La anorexia urémica.

NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. 4. 1998 FORMACION CONTINUADA La anorexia urémica A. Aguilera, R. Selgas* y M. A. Bajo Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz y Hospital Universitario de la Princesa*. Madrid. La anorexia es el primer obstáculo que puede tener el paciente urémico para asegurar una ingesta dietética adecuada. Aunque el síntoma se asocia a la misma uremia, especialmente cuando ésta es extrema, puede ser muy frecuente y sobre todo persistente en algunos pacientes tratados con diálisis. El objetivo de esta revisión es actualizar lo conocido sobre la anorexia en general y trasladar este conocimiento a la situación de insuficiencia renal tratada. Los reconocidos efectos nocivos de la malnutrición justifica toda profundización en el tema. El ciclo hambre-saciedad es controlado por un sistema complejo y heterogéneo de autoregulación que incluye el tracto gastrointestinal (GI), el hígado, los nutrientes circulantes, los depósitos de grasa, el metabolismo celular y el sistema de transmisión del mensaje (sistema nervioso periférico o SNP) al sistema nervioso central (SNC) 1-4. En el SNC existe un centro llamado del hambre, que está localizado en el hipotálamo lateral y otro centro, el de la saciedad, situado en el hipotálamo ventromedial. Otras áreas del cerebro como el núcleo paraventricular, las áreas tegmentales ventrales, la amígdala, el globus pallidus y el área postrema están también implicadas en el control del apetito 3. FASES REGULADORAS DEL CICLO HAMBRE-SACIEDAD 1. La fase gástrica empieza cuando el alimento llega al estómago produciendo distensión de sus paredes: sensación de plenitud. Posteriormente, los nutrientes inducen liberación de péptidos GI con efecto saciante: colecistoquinina (CCK), gastrina, somatostatina y bombesina. La CCK es uno de los péptidos más importantes en la regulación del apetito, atribuyéndosele un doble efecto saciador, uno Correspondencia: Dr. Abelardo Aguilera Servicio de Nefrología Hospital La Paz P.º de la Castellana, 261 28046 Madrid central y otro periférico (control periférico del apetito) 5. En esta fase, el tipo de alimento ingerido tiene importancia, ya que por ejemplo, la ingesta de hidratos de carbono produce saciedad para los mismos, pero no para las proteínas 6. El mensaje es finalmente llevado al SNC por el nervio vago, concluyendo la fase gástrica. 2. La siguiente es la fase post-absortiva. Existen varias teorías que asocian el efecto de los nutrientes y sus formas de reserva corporal con la regulación del apetito (teorías lipostática, glucostática y aminostática) 7. El descubrimiento de la leptina confirma estas ideas. Esta hormona segregada por los adipocitos, cuyo nivel plasmático refleja las reservas grasas corporales, inhibe el apetito mediante lo que podría considerarse un feed-back negativo para el mantenimiento del peso corporal 8. Recientemente se ha postulado que el mensaje de la deplección nutritiva viene dado por la tasa utilización-producción celular de energía a partir de los alimentos 9. Smith GB y cols. 10 plantean que el control alimenticio podría venir de signos endógenos producidos en el intestino como consecuencia de la absorción alimenticia. En cualquier caso, la presencia de cualquier tipo de alimentos en sangre inhibe el apetito 11. 3. La fase hepática. Varios estudios implican receptores vagales hepáticos en el control del ciclo hambre-saciedad. La concentración de ATP hepática es un fuerte estímulo para regular la sensación de hambre 12, 13. 4. La fase central de regulación del apetito incluye neuropéptidos (neuropéptido Y o NPY y CCK) y neurotransmisores (serotoniana), capaces de inhibir o estimular el apetito a través de mensajes captados del SNP 7. La concentración intracerebral o sanguínea de algunos aminoácidos (AA) precursores de la síntesis de neurotransmisores, juegan un papel importante en el control del apetito 14, 15. Hablar de los trastornos en el apetito en la uremia resulta difícil e hipotético por la ausencia de estudios específicamente dedicados y la dificultad intrínseca para medir un síntoma tan subjetivo 16. Sin embargo, el área es de enorme interés por la elevada morbi-mortalidad asociada a malnutrición 17, 18. 263 A. AGUILERA y cols. Un factor importante en la génesis de la anorexia del paciente en diálisis es la dosis de diálisis 19, 20. Existe la idea de que la acumulación de una o varias sustancias tóxicas sean las responsables de la anorexia urémica (hipótesis de las medianas moléculas) 21. Bergström y cols. aislaron una mediana molécula del ultrafiltrado de pacientes en HD capaz de suprimir el apetito 22. Sin embargo, estas sustancias no han sido plenamente identificadas, estudiadas y reconocidas por otros grupos. Además frecuentemente existen pacientes con buenos índices de diálisis y anorexia y malnutrición. La hipótesis de los «picos» de toxicidad sugiere que los pacientes en HD están expuestos a picos de urea y medianas moléculas durante los períodos interdiálisis que les suprimen el apetito 23. Sin embargo, no explica la anorexia de los pacientes en diálisis peritoneal (DP), en los que dichos picos no se producen. La ausencia de función renal residual es frecuente en los pacientes con anorexia en diálisis 24-26, apoyando la idea de que la acumulación de productos tóxicos no aclarados adecuadamente por las distintas formas de diálisis, podrían ser la causa de la ausencia de apetito. CAUSAS DE LA ANOREXIA UREMICA Y ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS PARA CADA FASE DE LA REGULACION DEL APETITO Antes de la ingestión de los alimentos, las alteraciones del gusto causadas por el sabor metálico y la xeroftomia pueden ser factores que alteren el apetito 27. En la fase gástrica se describen trastornos en la percepción y envío del mensaje al SNC por degeneración axonal del vago 28 y los trastornos en la motilidad GI 29, 30. Algunos péptidos GI y citoquinas (TNF-a) que, además de participar en la regulación, central del apetito 26, 31 e interfieren en la motilidad GI se describen en la tabla I 32, 33. Por otra parte, en DP son bien conocidos los efectos mecánicos derivados de la presencia del líquido en la cavidad abdominal sobre el vaciamiento gástrico 34, 35. Balaskas y cols. 36, estudiando los efectos de varios volúmenes y concentraciones de glucosa y AA en líquido peritoneal sobre el apetito, concluyendo que altos volúmenes intraperitoneales y en general la hiperosmolaridad de las soluciones, suprimen la sensación de hambre 36, 37. En pacientes anoréxicos en DP, nuestro grupo ha descrito niveles plasmáticos elevados de dos potentes anorexígenos (TNF-a y CCK), Tabla I. Causas de anorexia en pacientes en diálisis. 1. Toxinas urémicas (infradiálisis). 2. Dietas inadecuadas. 3. Trastornos gastrointestinales (disminución en la motilidad GI por diabetes y la uremia) 28-35. 4. Infecciones. 5. Medicamentos (benzodiacepinas, hipolipemiantes, antidepresivos, etc.). 6. Factores socio-económicos (depresión, abuso de alcohol). 7. Elevada generación y/o pobre aclaramiento de sustancias anorexígenas: A. B. C. D. E. Péptidos relacionados con el ciclo hambre-saciedad a nivel central (CCK) 26. Péptidos que interfieren en la motilidad GI (gastrina, GIP, VIP, motilina, neurotensina) 32. Citoquinas que producen saciedad central o que interfieren en la motilidad GI (TNF-a, IL-1) 32, 33. Leptina 71. Factor liberador del cortisol (CRF), glucagón e insulina. 8. Alteraciones en la neuromodulación del ciclo hambre-saciedad y de la motilidad GI por deficiencia de NO 41, 54, 55. 9. Bajos niveles plasmáticos de orexígenos 26, o trastorno en los receptores de (NPY) (no estudiados en la uremia) 38. 10. Alteraciones en inmunomoduladores del apetito (IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a, varias quimoquinas, interferón, interferón-a, interferón-g, factor de crecimiento b, el péptido tuftsin, factor activador y factor 4 plaquetario), pobremente estudiados en urémicos 63. 11. Deficiencias de zinc 64. 12. Alteraciones centrales en la generación de neurotransmisores relacionados con el hambre y asociados a trastornos en los niveles de AA 49, 50. 13. Trastornos en el sueño. 14. En diálisis peritoneal: A. Aumento de la presión abdominal. B. Absorción peritoneal de glucosa y AA. Modificada de Bergström J y cols. 70. 264 ANOREXIA UREMICA además de niveles bajos de NPY (el más poderoso orexígeno conocido) 26. Pero no sólo los niveles plasmáticos peptídicos son importantes. Trastornos adquiridos de los receptores centrales de NPY han sido descritos en pacientes con cáncer 38. En la uremia también se han descrito trastornos en los receptores de diferentes hormonas. Esto plantea la posibilidad de investigar anormalidades en el receptor del NPY. Asimismo, otro de nuestros estudios (pendiente de publicar) muestra niveles elevados de otros anorexígenos como el factor liberador del cortisol (CRF), péptido inhibidor gástrico (GIP), gastrina, glucagón e insulina. La tabla II muestra una relación de péptidos relacionados con el apetito, no estudiados en el estado urémico. Fase post-absortiva. Es conocido que la infusión de glucosa en la vena porta suprime el apetito. Los aminoácidos y las grasas son también capaces de producir saciedad 3. Este puede ser el caso de los pacientes en DP, donde la utilización de glucosa y AA pueden causar anorexia 37. Los nuevos agentes osmóticos, polímeros de la glucosa o icodextrina, producen la formación de hexosas 39, que también son Tabla II. Resumen de péptidos y otras sustancias con poder orexígeno y anorexígeno. Agentes anorexígenos 1. 3. Bombesina 62 pancreático 62 Glucagón 62 Agentes orexígenos NPY 62 Galactina 62 GHRH 62 Opiáceos (b-endorfinas) 62 2. Polipéptido 4. Insulina 3 5. Serotonina 62 6. VIP 62 7. TRH 62 opiáceos 62 8. Algunos 10. CCK 2 11. Neurotensina 62 12. Leptina 71 13. CRF 3 14. Zinc 64 15. b-hidroxibutirato 2 16. Día 3 17. Lesiones neurológicas del hipotálamo lateral 2 18. Fefluramina 3 VIP: péptido intestinal vasoactivo. GHRH: hormona estimulante de la hormona del crecimiento. NPY: neuropéptido Y. a2-adrenérgicos 62 Oxitocina 2 Noche 3 9. b-adrenérgicos 62 CCK: colecistoquinina. TRH: hormona estimulante del tiroides. CRF: factor liberador del cortisol. potenciales inhibidoras del apetito. No disponemos de estudios al respecto. Las dietas inadecuadas por mala educación nutricional y las dietas estrictas de restricción proteica y de potasio utilizadas en el período predialítico han sido identificadas como factor de riesgo en otros desórdenes alimenticios 40. Desconocemos el efecto de estas dietas sobre la conducta alimenticia cuando el enfermo es incorporado a diálisis. La existencia de niveles elevados de hormonas o péptidos reguladores del apetito (CCK, CRF, insulina, glucagón, GIP o leptina) sugiere la hipótesis de la sobre-regulación del ciclo hambre-saciedad, que podrían sufrir los pacientes urémicos después de la ingesta de alimentos. Es decir, la ingesta de una pequeña cantidad de comida induciría una mayor elevación de los niveles de estas hormonas y bloquearían tempranamente la sensación de hambre. Esta hipótesis parece confirmada para la CCK con nuestros datos. En esta misma línea, el grupo del instituto Karoliska ha desarrollado un estudio (pendiente de publicación), en el que analiza la CCK-8, el óxido nítrico (NO) y la leptina. Concluyen que CCK-8 y el NO se elevan más rápidamente en los urémicos que en los controles después de la ingesta alimenticia 41. En la fase hepática, también existen alteraciones en la uremia, especialmente las relacionadas con el metabolismo de la glucosa 42. Las citoquinas intervienen en la regulación del metabolismo hepático 43. Un ejemplo de este fenómeno es el ejercicio por el TNF-a sobre la expresión del gen de la albúmina 44. Nosotros y otros grupos hemos encontrado un acúmulo de TNF-a en el estado urémico, por aumento de la síntesis y/o disminución de la excreción renal 26, de tal forma que las citoquinas podrían jugar un papel en la regulación de la producción hepática de ATP, que afectaría el apetito. Esta idea estaría de acuerdo con la hipótesis de Bellinger y cols. 12 y Friedman y cols. 45. En la regulación central del apetito intervienen péptidos, citoquinas y neurotransmisores. A este nivel también hemos encontrado alteraciones propias del estado urémico. Niveles plasmáticos elevados de CCK en la uremia 26, 40 y niveles bajos de NPY 26, un poderoso orexígeno 46, pueden ejercer un efecto aditivo. Las citoquinas, TNF-a e IL-1, elevados en la uremia, tienen un potente poder anorexígeno central 31, 47. Los aminoácidos (AA) plasmáticos regulan la actividad de los centros del hambre a través de la síntesis de neurotransmisores catecolinérgicos o serotoninérgicos. En la síntesis de catecolaminas participa en gran parte la tirosina como precursor y en la de 265 A. AGUILERA y cols. la serotonina (5-HT), el triptófano. A más triptófano se sintetiza más serotonina 48. Un aumento en la concentración intracerebral de triptófano y subsecuentemente de 5-HT ha sido descrita en muchos desórdenes del apetito, en especial en la anorexia por cáncer 48. En enfermedades crónicas renales y hepáticas, se ha demostrado un cambio en el perfil de AA, caracterizado por un aumento en los aromáticos, el triptófano, y una reducción en neutros ramificados, que llevan a aumentar la proporción entre triptófano libre y AA largos neutros. Estos dos factores son los encargados de mantener el turnoover central normal de triptófano-serotonina. En el estado urémico se ha encontrado un disbalance entre el triptófano libre y AA neutros 49, 50. Una situación similar ocurre en los pacientes cirróticos con anorexia 51. De tal forma que se puede proponer que en la anorexia urémica exista un trastorno en la neuroregulación del apetito, derivado de un disbalance del equilibrio normal triptófano-serotonina. Estas ideas podrían llevar a los siguientes planteamientos terapéuticos: 1. Reducir la concentración de triptófano libre. El mecanismo es desconocido y por ello poco entendido. 2. Bloquear los receptores centrales serotoninérgicos. Este fenómeno tendría dos inconvenientes potenciales: A. La falta de seguridad que implicaría bloqueo de una actividad fisiológica. En enfermedades metabólicas como la hepática y la uremia es posible que al existir una inapropiada actividad cerebral, no nos permitiera actuar con seguridad y efectividad. B. El efecto sedativo de las drogas que interfieren con el metabolismo de la serotonina. 3. Reducir la concentración intracerebral de triptófano. Esto podría lograrse con la administración oral o parenteral de AA de cadena larga y neutra, que competirían con el transporte del triptófano a través de la barrera hemato-encefálica. Un reciente e interesante estudio muestro la capacidad de la colchicina para bloquear la actividad de la 5-HT en el hipotálamo y ventrículo medial, lo que incremento la ingesta alimenticia 52. Además de las citoquinas y los péptidos (NPY, CCK), el NO también puede modular la actividad serotoninérgica hipotalámica 48, 53. El ester metil NGnitro-L-arginina (L-NAME) es un potente inhibidor de la NO sintetasa capaz de aumentar la concentración intracerebral de 5-HT 54. Además este ester es capaz de producir retención gástrica 55, 56. El NO tiene un efecto modulador de los receptores serotoninérgicos involucrados en la regulación de la alimentación 57. Alteraciones en la síntesis de NO han sido descritas en la uremia 58, 59. Por todo ello, po266 dríamos hipotetizar la existencia de un trastorno en el ciclo NO-5-HT en la regulación del ciclo hambresaciedad en los urémicos. El grupo del instituto Karoliska está desarrollando un estudio que explora esta hipótesis 41. Finalmente, queremos referirnos a la interrelación entre todos estos factores reguladores del apetito (citoquinas-neurotransmisores-péptidos-NO) 60. Las citoquinas TNF-a, IL-1 tienen un doble papel anorexígeno, uno periférico disminuyendo la motilidad GI 32, 33 y otro central produciendo un incremento de la relación 5-HT/dopamina en el hipotálamo ventromedial y disminución de la relación dopamina/5-HT en el hipotálamo lateral. Este podría ser el mecanismo de la falta temprana de apetito en la anorexia por cáncer. Creemos que el modelo es aplicable a los pacientes urémicos, ya que tienen altos niveles plasmáticos de TNF-a y otras citoquinas 26. Por otro lado, la IL-1 aumenta la concentración de triptófano y serotonina 53 y potencia el efecto anorexígeno de la CCK 47. En relación a los péptidos, en la uremia se han descrito niveles elevados de insulina, glucagón, CRF, gastrina, somatostatina y de oxitocina (tabla II) 61, 62. Asimismo, de varios inmunomoduladores que también suprimen el apetito: IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a, varias quimoquinas, interferón, interferón-a, interferón-g, factor de crecimiento b, el péptido tuftsin, factor activador y factor 4 plaquetario 63. Finalmente, deficiencias de zinc han sido asociadas a disminución del apetito 64. Como medidas generales para poder contrarrestar los efectos anorexígenos múltiples de la uremia podemos sugerir elevar la dosis de diálisis, en la conciencia de que tanto como se acumule debe ser eliminado. La preservación de función renal residual es también un objetivo fundamental. Nunca se había sido tan consciente de que una pequeña función renal puede ser tan preciosa. Deben incrementarse las investigaciones en este sentido. Como medidas específicas para incrementar el apetito podemos sugerir dos fármacos, los esteroides anabolizantes y el acetato de megestrol. En un estudio comparativo entre el decanoato de nandrolona y la r-HuEPO como tratamiento de la anemia, se encontró un aumento de los perfiles nutricionales posiblemente por una mejora del apetito. La dosis utilizada fue de 200 mg/semanales en una sola dosis, intramuscular durante seis meses 65. El megestrol es un derivado progesterónico, estudiado y reconocido orexígeno en pacientes oncológicos, y con alguna experiencia en pacientes en diálisis 66. Usado a una dosis media de 160 mg/orales al día produce un aumento significativo del apetito, aunque no en todos los pacientes. Su mecanismo de acción es desconocido pero hay ANOREXIA UREMICA evidencias de un doble efecto orexígeno, reduciendo la toxicidad de las citoquinas (TNF-a) y su efecto esteroideo. Algunos efectos secundarios como impotencia, sangrado vaginal, tromboembolismo y edemas han sido descritos 67. Alternativas no experimentadas en pacientes urémicos son: corticosteroides, cannabis, ciproheptadina (antihistamínico con acción un antiserotoninérgica), sulfato de hidracina (con efecto anti TNF-a), éste mejora del metabolismo proteico y de la glucosa 67. Otros anabolizantes como hormona de crecimiento, IGF-I, aminoácidos ramificados, glutamina, arginina y nucleótidos, son potenciales orexígenos. En un estudio con GH-r-H realizado por nuestro grupo (no publicado) en pacientes malnutridos en diálisis encontramos efectos positivos, aunque la mejora del apetito no fue general. Finalmente, podrían ser útiles los fármacos anti-citoquinas, como los anticuerpos monoclonales específicos, pentoxifilina, ciclosporina-A y ácido eicosapentaenoico 33, 68, 69. BIBLIOGRAFIA 1. Bray GA: Genetic and hypothalamic mechanisms for obesity finding the needle in the haystack. Am J Clin Nutr 50: 891902, 1989. 2. Uvnäs-Moberg K: Endocrinologic control of food intake. Nutr Rew 48: 57-63, 1990. 3. York DA: Metabolic regulation of food intake. Nutr Rew 48: 64-70, 1990. 4. Stricker EM: Biological bases of hunger and satiety: therapeutic implications. Nutr Rew 42: 333-340, 1984. 5. Peikin SR: Role of cholecystokinin in the control of food intake. Gastroenterol Clin of Noth Am 18: 757-775, 1989. 6. Mamoun AH, Bergström J, Södersten P: Cholecystokinin octapeptide inhibits carbohydrate but not protein intake. Am J Physiol 272: R972-R980, 1997. 7. Van Dyker R: Mechanisms of digestin and absorption of food. En: Slesinger F (4 eds.). Gastrointestinal disease, pathophysiology, diagnosis, management. Saunders Co, Philadelphia, vol. 1: 1062-1088, 1989. 8. Zang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold I, Friedman JM: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372: 425-432, 1994. 9. Nicolaidis S: The ischymetric control of feeding. Int H Obes 14: 35-52, 1990. 10. Smith GB: The peripherical control of appetite. Lancet 2: 8890, 1983. 11. Walls EK, Koopmans HS: Differential effect of intravenous glucose, amino acids, and lipid on diary food in take in rats. Am J Physiol 262: R225-R234, 1992. 12. Bellinger LL, Williams FE: Meal pattern and plasma liver enzymes and metabolites after total liver denervation. Physiol Beh 58: 625-628, 1995. 13. Friedman MI: Control of energy intake by energy metabolism. Am J Clin Nutr 62 (S5): S1096-S1100, 1995. 14. Anderson GH, Luo S, Ng LT, Li ETS: Non-essential amino acids and short-term food intaje of rats. Life Sci 14: 11791189, 1994. 15. Bednar I, Qian M, Qureshi GA, Källström Johnson AE, Carre H, Södersten P: Glutamate inhibits ingestive behaviour. J Neuroendocrinol 6: 403-408, 1994. 16. Hylander B, Barkeling B, Rössner S: Eating behavior in continuous ambulatory dialysis peritoneal and hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 20: 592-597, 1992. 17. Marckmann P: Nutritional status of patients on hemodialysis peritoneal dialysis. Clin Nephrol 29: 75-78, 1988. 18. Acchiardo S, Moore L, La Tour P: Malnutrition is the main factor in morbility and mortality of hemodialysis patients. Kidney Int 24 (S16): S199-S203, 1983. 19. Lysaght MJ, Pollock CA, Hallet MD, Ibels LS, Farrell PC: The relevence of urea kinetic modeling to CAPD. Trans Am Soc Artif Intern Organs 35: 784-790, 1989. 20. Selgas R, Bajo MA, Fernández-Reyes MJ, Bosque E, LópezRevuelta K, Jiménez J, Borrego F, De Alvaro F: An analysis of adequacy in a selected population on CAPD for over 3 years: the influence of urea and creatinine kinetics. Nephrol Dial Transplant 8: 1244-1253, 1993. 21. Lindsay RM, Spanner E: A hypothesis: the protein catabolic rate is dependent upon the type and amount of treatment in dialyzed uremic patients. Am J Kidney Dis 13: 382-389, 1989. 22. Anderstam B, Mamoun AH, Södersten P, Bergström J: Middle-sized molecules fraction from uremic ultrafiltrate (UF) and normal urine inhibit ingestive behavior in the rat. J Am Soc Nephrol 7: 2453-2460, 1996. 23. Keshaviah PR, Nolph KD, Van Stone JC: The peak concentration hypothesis: a urea kinetic approach to comparing the adequacy of continuou ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) and hemodialysis. Perit Dial Int 9: 257-260, 1989. 24. Lunn RL, Fishbane S, Ginsberg NS: The effect of KT/V urea on nitrogen appearance and appetite in peritoneal dialysis. Perit Dial Int 5: S50-S52, 1995. 25. Kopple JD, Chumlea WC, Gassman JJ: Relationship between GFR and nutritional status. Results from the MDRD study. J Am Soc Nephrol 5: 325-330, 1994. 26. Aguilera A, Codoceo R, Selgas R, García P, Picornell M, Díaz C, Sánchez C, Bajo MA: Anorexigen (TNF-a, cholecystokinin) and orexigen (neuropeptide Y) plasma levels in peritoneal dialysis (PD) patients: their relationship with nutritional parameters. In press in Nephrol Dial Transpl, 1998. 27. Lazarus JM, Hakim RM: Medical aspects of hemodialysis. En: Brenner & Rector's (4 eds.). The Kidney. Saunders Co, Phyladelphia, vol. 2: 2223-2298, 1996. 28. Heidbreded E, Schafferhans K, Heidland A: Disturbances of peripheral and autonimic nervous system in chronic renal failure: effects of hemodialysis and transplant. Clin Nephrol 23: 222-228, 1985. 29. Ravelli AM, Ledermann SE, Bisset WM, Trompeter RS, Barratt TM, Milla PJ: Foregut motor function in chronic renal failure. Arch Dis Child 67: 1343-1347, 1992. 30. Aguilera A, Codoceo R, Selgas R, Jiménez C, Bajo MA, Possante C, De Alvaro F: Intestinal absorptive function in peritoneal dialysis (PD) patients. Their relationship with malnutrition. Perit Dial Int 17: S11, 1997. 31. Fantino M, Wieteska L: Evidence for a direct central anorectic effect of tumor necrosis alpha in the rat. Physiology Behavior 33: 477-483, 1993. 32. Bueno L, Fioramonti J: Neurohormonal control of intestinal transit. Reprod Nutr Dev 34: 513-525, 1994. 33. Cerami A: Tumor necrosis factor as a mediator of shock, cachexia and inflamation. Blood Purif 11: 108-117, 1993. 34. Brown-Cartwright D, Smith HJ, Feldman M: Gastric emptying of an indigestible solid in patients with end-state renal disease on continous ambulatory peritoneal dialysis. Gastroenterology 95: 49-51, 1988. 35. Freeman JG, Cobden I, Heaton A, Keir M: Gastric emptying in chronic renal failure. BMJ 291: 1048, 1985. 267 ANOREXIA UREMICA 36. Balaskas EV, Rodela H, Oreopoulos DG: Effects of intraperitoneal infusion of dextrose and amino acids on the appetite of rabbits. Perit Dial Int 13: S490-S498, 1993. 37. Mamoun AH, Anderstam B, Södersten P, Lindholm B, Bergström J: Influence of peritoneal dialysis solutions with glucose and amino acids on ingestive behavior in rat. Kidney International 49: 1276-1282, 1996. 38. Chance WT, Balasubramaniam A: Neuropeptide Y and development of cancer anorexia. Ann Surg 221: 579-589, 1995. 39. Schreiber M: Can malnutrition be prevented? Perit Dial Int 15: S39-S49, 1995. 40. Hsu LKG: Can dieting cause an eating disorder? Psychological Medicine 27: 509-513, 1997. 41. Mamoun A-H, Södersten P, Filho JCD, Suliman ME, Elinder CG, Faxén G, Bergström J: Nitric oxide, cholecystokinin octapeptide and leptin in hemodialysis patients: effects of feeding and dialysis. Estudio tesis. Stockholm 1997. 42. Arem R: Hypoglycemia associated with renal failure. Endocrinol Metabolism Clin North Am 18: 103-121, 1989. 43. Modawer LL, Anderson C, Gelin J, Lundholm KG: Regulation of food intake and hepatic protein synthesis by recombinant derivated cytokinas. Am J Physiol 254: G4450-G456, 1988. 44. Brenner D, Buck M, Feitelberg S, Chojkier M: Tumor necrosis factor alpha inhibits albumin gene expression in a murine model of cachexia. J Clin Invest 85: 248-255, 1990. 45. Friedman MI: Control of energy intaje by energy metabolism. Am J Clin Nutr 62 (S5): S1096-S1100, 1995. 46. Duke MG, Xu B, Crowley WR, Kalra PS, Kalra SP: Evidence that neuropeptide Y is a physiological signal of normal food intake. Brain Res 646: 341-344, 1994. 47. Daun JM, McCarty DO: The role of cholecystokinin in interleukin-1-induced anorexia. Physiol Behav 54: 237-241, 1993. 48. Cagiano C, Laviano A, Muscaritoli M, Meguid MM, Cascino A, Rossi FF: Cancer anorexia: new pathogenic and therapeutic insughts. Nutr 12: S48-51, 1996. 49. Sullivan PA, Murnaghan D, Callaghan N, Kantamanemi BD, Curzon GD: Cerebral transmitter precursors and metabolites in advanced renal disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 41: 581-588, 1978. 50. Cheng CH, Cheng FC, Shu KH, Wu MJ: Abnormal serotonin metabolism in long-term hemodialysis and CAPD patients. Am J Nephrol 17: 541-542, 1997. 51. Laviano A, Cangiano C, Preziosa I, Riggio O, Conversano L, Cascino A: Plasma tryptophan and anorexia in liver cirrhosis. Int J Eating Disord 21: 181-186, 1996. 52. Muscaritoli M, Meguid M, Beverly JL, Yang ZJ, Cangiano C, Rossi-Fanelli F: Mechanism of early tumor anorexia. J Surg Res 60: 389-897, 1996. 53. Laviano A, Meguid MM, Yang ZJ, Gleason JR, Canciano C, Fanelli RF: Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutr 12: 706-710, 1996. 54. Morley JE, Flood JF: Competitive agonism of nitric oxide synthetase cause weight loss in mice. Life Sci 51: 1285-1289, 1992. 55. Babbedge RC, Bland-Ward PA, Hart SL, Moore PK: Inhibition of rat cerebellar nitric oxide synthase by 7-nitroindazole and related substituted indazoles. Br J Pharmacol 110: 262-228, 1993. 56. Hui S-CG, Chan T-Y: Mechanisms mediating NG-nitro-L-arginine methyl ester-induced hypophagia in mice. Europ J Pharm 283: 141-150, 1995. 57. Stricker-Krongaard A, Beck B, Burlet C: Nitric oxide mediates hyperphagia of obese Zuker rats: relation to specific changes in the microstructure of feeding behavior. Life Sci 58: 915, 1996. 58. Villance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S: Accumulation of an endogenous inhibitor nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 339: 572-575, 1992. 59. Mamoun AH, Södersten P, Divino J, Suliman ME, Bergström J: Inhibition of nitric oxide (NO) attenuate ingestive behavior: evidence for preference of ortuline pathway in uremica. J Am Soc Nephrol 8: 809, 1997. 60. Muguid MM, Yang ZJ, Gleason JR: The gut-brain brain-gut axis in anorexia: toward an understanding of food intake regulation. Nutr 12: S57-S62, 1996. 61. Uvanäs-Moberg K: Endocrinologic control of food intake. Nutrition Reviews 48: 57-63, 1990. 62. Selvais PL, Maiter DM: Régulation neuroendocrine du comportement entaire. Acta Gastroenterol Belg 56: 332-337, 1993. 63. Plata-Salamán C: Cytokines and feeding suppression: an integrative view from neurologic to molecular levels. Nutr 11: S674-S677, 1995. 64. Hsu WA, Lee KC, Lin SL, Lee SH, Hsieh SJ, Kan YT, Yang CS, Wu DJ, Chen PY, Chen WY: Clinical manifestations of trace metal abnormality in hemodialysis patients: a multicenter collaborative study. Dial Transplant 26: 15-20, 1997. 65. Teruel JL, Marcen R, Navarro-A J, Aguilera A, Fernández-J G, Ortuño J: Androgen versus erythropoietin for the treatment of anemia in hemodialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol 7: 140-144, 1996. 66. Lien VH, Rufferach SJ: Low dose Megestrol increase serum albumin in malnourished dialysis patients. Int J Artif Organs 19: 147-150, 1996. 67. Watanabe S, Bruera E: Anorexia and cachexia, asthenia, and lethargy. Hematol Oncol Clin North Am 10: 189-206, 1996. 68. Freeman LM, Roubenoff R: The nutrition implications of cardiac cachexia. Nutr Rev 52: 340-347, 1994. 69. Laviano A, Meguid MM: Nutritional issues in cancer management. Nutr 12: 358-371, 1996. 70. Bergström J: Appetite in CAPD patients. Perit Dial 16 (S1): S181-S184, 1996. 71. Aguilera A, Bajo MA, Selgas R, Rebollo F, Roca A, Díez JJ, Sánchez C, Díaz C, Codoceo R: Plasma leptin levels in peritoneal dialysis (PD) patients: its relation with nutritional status, anorexia and obesity. J Am Soc Nephrol 8: 250A, 1997. 269