Estatus epiléptico no convulsivo secundario a cefepima a dosis ajustadas en enfermos con insuficiencia renal crónica

El síndrome febril es uno de los principales motivos de ingreso hospitalario en pacientes con insuficiencia renal crónica. En algunos casos se presentan sin focalidad clínica evidente y la falta de respuesta al tratamiento empírico inicial obli­ga al cambio por otros antibióticos de más amplio espectro. La disponibilidad de cefalosporinas de cuarta generación (cefepima) y la frecuencia creciente de re­sistencias microbianas a antibióticos más antiguos hace que el uso de estas sea cada día más frecuente en el medio hospitalario.

Presentamos dos casos clínicos de estatus epiléptico no convulsivo en pacientes con insuficiencia renal que recibieron cefepima a dosis corregidas para el grado de función renal según posología recomendada por el laboratorio. El cuadro neu­rológico debutó en forma de bradipsiquia, desorientación, déficit de atención y posterior aparición de movimientos mioclónicos. En los dos casos el electroence­falograma (EEG) presentaba un patrón compatible con estatus epiléptico no con­vulsivo. El cuadro clínico remitió y se normalizó el EEG en ambos casos tras la retirada del antibiótico. Una revisión de la literatura sobre la farmacocinética de cefepima indica que las dosis aconsejadas en la ficha técnica del fármaco son po­siblemente demasiado elevadas en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

Concluimos que el tratamiento con cefepima en pacientes con insuficiencia renal avanzada puede desencadenar un estatus epiléptico no convulsivo. Es urgente que los estudios farmacocinéticos aclaren definitivamente la posología de este fármaco en este grupo de pacientes.

INTRODUCCIÓN

Cefepima es una nueva cefalosporina parenteral de cuarta generación con una actividad antimicrobiana de mayor espectro que otras cefalosporinas y otros agentes betalactámicos. Dado que su eliminación es principalmente por vía renal, el conocimiento de la farmacocinética del cefepima es necesario para su correcta administración y dosificación en pacientes con diferentes grados de disfunción renal. Este fár­maco tiene una t_1/2, de 2 horas y su eliminación es en un 85% a través de excreción renal, motivo por el cual se requiere un ajuste de dosis en pacientes urémicos. Los efectos adversos que más frecuente­mente se han descrito con este fármaco son: cefale­as (2,4 %), náuseas (1,8%), rash (1,8%) y diarrea (1,7%), sin diferencias estadísticamente significativas respecto a otras cefalosporinas, como la ceftazidima. Excepcionalmente, se ha descrito la aparición de re­acciones anafilácticas y convulsiones¹.

Presentamos 2 casos de toxicidad neurológica por este fármaco cuya clínica se manifestó en forma de bradipsiquia, desorientación, agitación y, en un caso, aparición posterior de movimientos mioclónicos ge­neralizados. El diagnóstico se realizó mediante es­tudio electroencefalográfico. Los dos casos tenían en común la presencia de insuficiencia renal de base y la ausencia de otros factores concomitantes que pu­dieran favorecer la sintomatología neurológica (hipercalcemia, diselectrolitemia, etc.). A pesar de ajus­tar la dosis según el grado de insuficiencia renal de acuerdo con la ficha técnica del producto se produjo la neurotoxicidad en forma de estatus epilépti­co no convulsivo. En los dos casos la clínica desa­pareció tras la administración de medicación anticonvulsionante (fenitoína, valproato, clonace­pam), la retirada del fármaco y su eliminación, en un caso, mediante hemodiálisis.

CASOS CLÍNICOS

Caso 1

Paciente varón de 78 años de edad con antecedentes patológicos de cardiopatía isquémica, neumopatía cró­nica, dislipemia y diabetes mellitus tipo II con insu­ficiencia renal secundaria, en programa de hemodiáli­sis desde dos años antes. Ingresa en nuestro servicio con un cuadro clínico, analítico y radiológico compa­tible con neumonía extrahospitalaria, iniciándose em­píricamente tratamiento antibiótico ceftriaxona (1 g/24 h ev) y azitromicina (500 mg/24 h vo durante 3 días). A las 72 h del ingreso, dada la persistencia del sín­drome febril, se decide sustituir el tratamiento inicial por cefepima (1 g/24 h ev) desapareciendo la fiebre a las 24 horas y mejorando el cuadro clínico. Al cabo de 5 días del cambio de tratamiento y con la neumo­nía en fase de resolución, el paciente presenta un cua­dro clínico de bradipsiquia, desorientación témporo-es­pacial, presentando una exploración neurológica inicial sin déficits motores ni sensitivos. Analíticamente no pre­sentaba alteraciones metabólicas, salvo las propias de insuficiencia renal, que justificaran el cuadro, por lo que se decidió realizar una tomografía axial compute­rizada craneal que mostró atrofia córticosubcortical, sin alteraciones en el parénquima cerebral, cerebelo, ni tronco de encéfalo que pudieran justificar el cuadro. Dado el empeoramiento del cuadro neurológico y la aparición ulterior de movimientos mioclónicos generalizados espontáneos y reflejos, se decidió realizar un estudio electroencefalográfico. El EEG objetivo una ac­tividad trifásica punta onda a 2-5 hertzios de voltaje bilateral de predominio frontal, de lateralidad alter­nante, que aparecía de forma continua, sin cambios clínicos asociados, y que fue compatible con estatus epiléptico no convulsivo. Tras la administración de una dosis única de clonacepam 0,5 mg ev desapareció la actividad eléctrica anormal y mejoró la clínica neuro­lógica (figura 1). Se atribuyó el cuadro al tratamiento con cefepima, procediéndose a la retirada del mismo, ad­ministración de valproato durante 3 días y a realizar sesiones consecutivas de hemodiálisis, tras lo cual el paciente presentó una recuperación total de su cua­dro neurológico.

Caso 2

Paciente mujer de 64 años de edad con antece­dentes patológicos de hipertensión arterial, amiloi­dosis primaria, insuficiencia renal crónica secunda­ria a depósito de amiloide y trasplante renal seis años antes en tratamiento con ciclosporina y corticoides en situación de rechazo crónico y recidiva de la amiloidosis, con cifras de creatinina de 4 mg/dl en el momento del ingreso. Ingresó en el hospital por cua­dro de fiebre alta, tos, dolor torácico de características pleuríticas, expectoración purulenta e imagen radiológica compatible con neumonía. Dado que se trataba de una paciente bajo tratamiento inmunosu­presor se inició cobertura antibiótica de amplio es­pectro con cefepima (1 g/12 h ev). A los 6 días del inicio de tratamiento y con mejoría clínica de la neu­monía, la paciente presentó un cuadro neurológico con desorientación alo y autopsíquica, con bradipsí­quia y lentitud, coincidiendo con ligero empeoramiento de la función renal (creatinina 5,7 mg/dl), aunque sin trastornos fónicos. No se acompañaba de déficits motores ni sensitivos y no presentaba movi­mientos anormales. Se realizó un estudio electroen­cefalográfico que fue informado como compatible con estatus epiléptico no convulsivo. Se inició trata­miento con fenitoína y clonacepam durante 4 días, y se retiró la cefepima, con resolución del cuadro a las 48 h. El electroencefalograma de control a los 4 días no presentaba signos de irritación cortical, mos­trando únicamente enlentecimiento difuso.

DISCUSIÓN

Cefepima (cefalosporina aminotiazolmetoxamina) es una cefalosporina parenteral de cuarta generación, con actividad in vitro frente a un amplio espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas. El espectro de los grampositivos es similar al de la cefotaxima, y el de los gramnegativos al de la ceftazidima, aun­que muchos de los gérmenes resistentes a los dos an­tibióticos, lo son menos a cefepima². Esta amplia ac­tividad, tanto frente a organismos grampositivos como gramnegativos (pseudomonas aeruginosas, miembros de la familia de las enterobacterias y el es­tafilococo aureus resistente a cefalosporinas) propor­ciona la posibilidad de un tratamiento empírico de infecciones severas. Desde su aparición, el uso de este fármaco es cada día más frecuente en pacientes con infecciones graves e insuficiencia renal³.

Cefepima es un fármaco altamente hidrosoluble y sólo en un 16-19% se une a proteínas plasmáticas. Su t_1/2 es de alrededor de dos horas y se elimina, sin haberse metabolizado, mediante excreción renal en un 85%, motivo por el cual se recomienda ajustar las dosis en casos de función renal alterada⁴. Dada su escasa afinidad por las proteínas plasmáticas, así como por su alta hidrosolubilidad, su volumen de distribución (20L) y su peso molecular (480,6) es una molécula fácilmente dializable (68% en 3 horas). La hemodiálisis reduce significativamente la vida media del fármaco desde 13,5 h a 2,3 h, por lo que se re­quiere una dosis suplementaria post-diálisis para mantener niveles terapéuticos¹. En casos de insu­ficiencia renal, el grado de aclaramiento renal del fármaco es proporcional al aclaramiento de creati­nina, de manera que a menor filtrado glomerular menor eliminación del fármaco y por lo tanto mayor semivida del mismo.

Entre los efectos adversos descritos durante la admi­nistración de cefepima encontramos mas frecuente­mente los trastornos gastrointestinales, como diarrea, y en menor grado náuseas, vómitos o colitis pseudo­membranosa. Menos frecuentemente (< I%) se han des­crito efectos secundarios dermatológicos (rash cutáneo, urticaria, prurito, síndrome de Stevens-Johnson), hema­tológicos (eosinofilia, anemia hemolítica, neutropenia, test de Coombs positivo, trombocitopenia), hepáticos (ictericia colestásica, elevación de transaminasas), mús­culoesqueléticos (artralgias), renales (nefrotoxicidad con elevaciones transitorias del BUN y creatinina, ne­fritis intersticial), neurológicas (cefalea, nerviosismo y, más raramente, convulsiones), y otros como flebitis, en­fermedad del suero o candidiasis.

En los casos de sobredosificación los síntomas principales consisten en hipersensibilidad neuro­muscular y convulsiones, los cuales son más fre­cuentes en pacientes con una función renal dismi­nuida⁴. En estos casos la hemodiálisis es un buen mecanismo de eliminación del fármaco⁴.

La aparición de convulsiones se ha asociado a un gran número de agentes antimicrobianos. La activi­dad epileptogénica de las cefalosporinas está documentada en pacientes y en animales de experimen­tación y es similar a la observada con penicilinas. El efecto proconvulsivante de estos fármacos es con­secuencia de una hiperexcitabilidad neuronal, debi­da a su acción antagonista competitiva sobre el ácido gamma-aminobutírico (GABA), que es el prin­cipal neurotransmisor inhibidor central. Algunos fár­macos, como la penicilina, cefalosporinas, aztreo­nam, carbapenem, fluorquinolonas e isoniacida entre otros, antagonizan la actividad gabaminérgica a nivel del sistema nervioso central produciendo ex­citación y convulsiones. En concreto, el mecanismo por el cuál las cefalosporinas producen neurotoxi­cidad es evitando la fijación del GABA a su recep­tor, dando lugar a la aparición de despolarizaciones paroxísticas⁵.

En nuestros dos casos, el inicio de la sintomato­logía no fue en forma de clínica de excitación neu­romuscular, sino de aparente inhibición de las fun­ciones superiores, en forma de déficit de atención, bradipsíquia y desorientación, más propios de una encefalopatía metabólica, siendo la posterior apari­ción de mioclonias lo que orientó hacia un origen epileptógeno del cuadro. Ninguno de los dos pa­cientes recibían otros fármacos que potencialmente fueran neurotóxicos, o presentaban alteraciones me­tabólicas que pudieran favorecer el desarrollo del cuadro. Ambos pacientes eran de complexión pe­queña e importante pluripatología, lo que podría haber favorecido el desarrollo del cuadro. En nin­gún momento nuestros pacientes presentaron con­vulsiones. En los dos casos el diagnóstico lo confir­mó el EEG y la clínica desapareció con tratamiento anticonvulsivante durante los días que duró la clí­nica tras la retirada del fármaco. Asimismo, en uno de los pacientes, la realización de dos hemodiálisis de 4 horas en el plazo de 48 horas contribuyó a la resolución del cuadro. En toda la literatura revisada, únicamente hemos encontrado dos citas de neuro­toxicidad por cefepima en pacientes con insuficien­cia renal crónica. En ambos casos se administraron dosis elevadas del fármaco y la manifestación clíni­ca fue en forma de convulsiones^6,7.

En nuestros dos casos es de destacar que el cua­dro fue de estatus epiléptico sin crisis comiciales, a diferencia de lo descrito anteriormente en la literatura^6,7, y que los pacientes recibieron dosis apa­rentemente ajustadas por el grado de insuficiencia renal, siguiendo las recomendaciones de la ficha técnica del producto. Tras una profunda revisión de los estudios farmacocinéticos publicados en la literatura sobre cefepima, hemos podido apreciar una dispari­dad en la dosificación recomendada del fármaco en presencia de insuficiencia renal (entre 250 y 1.000 mg/24 h para aclaramientos de creatinina < 10 ml/min) (tabla 1), lo que podría explicar la presencia de complicaciones neurológicas a pesar de utilizar dosis aparentemente correctas en nuestros pacientes.

Consideramos necesario que los estudios farma­cocinéticos realizados clarifiquen cuál es la dosifi­cación de cefepima adecuada en pacientes con di­ferentes grados de insuficiencia renal avanzada. Asimismo, recomendamos que ante la presencia de una inhibición de funciones superiores en pacientes con insuficiencia renal crónica que reciban trata­miento con cefepima se considere la posibilidad de una neurotoxicidad por el fármaco y realizar un ECG, para poder diagnosticarla y tratarla precoz­mente, antes de la presencia de las caraterísticas mioclonias y/o convulsiones.

Figura 1.

Tabla 1. Dosificaciones recomendadas en la literatura de cefepima en insuficiencia renal