En España se estima que la prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) es del 7-30%. La ERC se asocia con un riesgo significativo de progresión de enfermedad renal, así como de presentar complicaciones cardiovasculares y muerte. En la actualidad la ERC se encuentra infradiagnosticada, lo que implica la necesidad de realizar un mayor cribado en la población de riesgo (hipertensión arterial, diabetes), mediante las determinaciones del filtrado glomerular estimado y la albuminuria. Por otra parte, las evidencias provenientes de los ensayos clínicos han demostrado los beneficios de 4 grupos farmacológicos en los pacientes con ERC diabética, incluyendo los inhibidores del sistema renina angiotensina, los inhibidores SGLT2, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos (actualmente finerenona) y los agonistas del receptor GLP1, en particular semaglutida subcutánea. En consecuencia, se debe promover el tratamiento integral mediante el uso combinado de estos grupos farmacológicos de manera precoz. En los pacientes con ERC no diabética, estarían indicados como tratamiento de base los inhibidores del sistema renina angiotensina y los inhibidores SGLT2. Atención primaria supone el nivel asistencial óptimo para el cribado, diagnóstico inicial y seguimiento de los pacientes con ERC, así como del inicio y la optimización del tratamiento médico de estos pacientes. Sin embargo, existe bastante margen de mejora entre lo que indican las guías y la práctica clínica. El objetivo de este documento de posicionamiento de SEMERGEN es facilitar y mejorar la atención al paciente con ERC en atención primaria.
In Spain, it is estimated that the prevalence of chronic kidney disease (CKD) is 7-30%. CKD is associated with a significant risk of kidney disease progression, as well as cardiovascular complications and death. CKD is currently underdiagnosed, which implies the need for greater screening in the population at risk (arterial hypertension, diabetes), through the determination of estimated glomerular filtration rate and albuminuria. On the other hand, evidence from clinical trials has demonstrated the benefits of four pharmacological groups in patients with diabetic CKD, including renin-angiotensin system inhibitors, SGLT2 inhibitors, nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists (currently finerenone) and GLP1 receptor agonists, in particular subcutaneous semaglutide. Consequently, comprehensive treatment should be promoted through the early use of the combination of these pharmacological groups. In patients with non-diabetic CKD, renin-angiotensin system inhibitors and SGLT2 inhibitors would be indicated as the treatment of choice. Primary care is the optimal setting for screening, initial diagnosis and follow-up of patients with CKD, as well as the initiation and optimization of medical treatment for these patients. However, there is considerable room for improvement between what the guidelines indicate and clinical practice. The objective of this SEMERGEN position paper is to facilitate and improve care for patients with CKD in primary care.
Se estima que la enfermedad renal crónica (ERC) afecta actualmente a más de 850 millones de personas en todo el mundo, cifra que irá en aumento en los próximos años. Por un lado, esto se debe al envejecimiento de la población y, por otro lado, por el incremento de la prevalencia de factores de riesgo como la obesidad, la diabetes y la hipertensión arterial, siendo las 2 últimas las principales causas de la ERC. Esto supone que en la actualidad hay aproximadamente el doble de pacientes con ERC que con diabetes (422 millones) y 20 veces más que la prevalencia de cáncer en todo el mundo (42 millones)1,2. En EE. UU., el estudio VA-REINS mostró una prevalencia de ERC en torno al 28%3. En España se han realizado diferentes estudios que han analizado la prevalencia de ERC, mostrando un amplio rango, del 7 al 30%. Estas diferencias se deben principalmente tanto al tipo de población incluida y diseño de los estudios (poblacional vs. asistencial), como a la edad media de los sujetos incluidos (existe una relación directa entre edad y prevalencia de ERC) (tabla 1)4–7. Sin embargo, estas cifras podrían ser mayores, ya que frecuentemente la ERC se encuentra infradiagnosticada8.
Prevalencia de la enfermedad renal crónica
| Estudio | EPIRCE | ENRICA | IBERICAN | Santamaría |
|---|---|---|---|---|
| Año de publicación | 2010 | 2018 | 2021 | 2025 |
| Ámbito | Muestra seleccionada aleatoriamente de población general ≥20 años, de todas las regiones españolas (n=2.746) | Encuesta de base poblacional a nivel nacional en la que se evaluaron individuos representativos de la población adulta española (n=11.505) | Estudio transversal y multicéntrico que incluyeron a sujetos atendidos en las consultas de atención primaria en España (n=7.895) | Estudio observacional, retrospectivo, basado en datos del mundo real utilizando la base de datos BIG-PAC, que contiene información de personas atendidas en atención primaria y hospitales de referencia de 7 comunidades autónomas (n=70.973) |
| Edad media | 49,5 años | 47,0 años | 57,9 años | 64,2 años |
| Prevalencia | 6,8% | 15,1% | 14,4% | 30,0% |
La ERC se asocia a un mayor riesgo de progresión de la enfermedad renal hacia fases más avanzadas, como a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, incluyendo la insuficiencia cardiaca, la enfermedad vascular aterosclerótica y la fibrilación auricular, además de presentar un riesgo incrementado de muerte renal, cardiovascular y por cualquier causa9–12. Igualmente, el riesgo de morbimortalidad asociada a la ERC va a aumentar en los próximos años13. Esto resulta especialmente llamativo en los pacientes con ERC y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). De hecho, hasta el 50% de los sujetos con DM2 podrían desarrollar ERC durante la evolución, y la mayoría de las muertes y de las complicaciones en estos sujetos tendrían un origen cardiovascular, y en menor proporción por enfermedad renal terminal14,15. No solo aumenta el riesgo de presentar complicaciones, sino que la ERC también se asocia con enormes costes sanitarios16–18.
Aunque durante décadas la única terapia disponible para tratar de disminuir la progresión de la ERC y reducir el riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares ha sido mediante la inhibición del sistema renina angiotensina (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de angiotensina II [ARA II]), en los últimos años diferentes ensayos clínicos han demostrado resultados positivos con distintos grupos farmacológicos (los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 [iSGLT2], los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos [ARMNS] y los agonistas del receptor péptido similar al glucagón tipo 1 [AR-GLP1]), que ofrecen nuevas oportunidades de tratamiento muy beneficiosas para los pacientes con ERC diabética (IECA o ARA II, iSGLT2, ARMNS y AR-GLP1) y no diabética (IECA o ARA II e iSGLT2)19,20.
En consecuencia, no solo es importante identificar precozmente la ERC, sino también el inicio temprano de los tratamientos que han demostrado modificar el curso de la enfermedad en los pacientes con ERC. Dado que atención primaria es el nivel asistencial óptimo para la atención del paciente con riesgo de desarrollar ERC (p. ej., pacientes con hipertensión arterial o DM2), como para el diagnóstico y seguimiento del paciente con ERC, desde SEMERGEN se ha desarrollado el presente documento para promover y facilitar la mejora de la atención del paciente con ERC.
Para la elaboración de este consenso se efectuó una selección de autores entre los miembros de los grupos de trabajo expertos en la materia que han trabajado de manera colaborativa. En primer lugar, se realizó una búsqueda bibliográfica exahustiva, y a partir de aquí un borrador sobre el que se ha debatido y consensuado en varias reuniones a lo largo de 2 meses, hasta llegar a la versión final de este documento.
La búsqueda sistemática se hizo en PubMed (MEDLINE), hasta marzo de 2025, empleando los siguientes términos MeSH: [Enfermedad Renal Crónica]+[Cardiovascular]+[Diagnóstico]+[Tratamiento]+[Inhibidores del sistema renina angiotensina]+[inhibidores SGLT2]+[Finerenona]+[Agonistas del receptor GLP1]. Se analizaron las guías de práctica clínica, los datos provenientes de los ensayos clínicos, así como revisiones específicas sobre el tema. Se escogieron los artículos en español y en inglés.
Enfermedad renal crónica. Concepto y clasificación. Diagnóstico en atención primariaLa ERC se define como la presencia de anomalías de la estructura y/o función renal, presentes durante un mínimo de 3 meses, con implicaciones para la salud. Tanto la definición como la estratificación de riesgo actuales de la ERC se basan en la determinación del filtrado glomerular estimado (FGe) y la albuminuria, principalmente mediante el cociente albúmina creatinina en orina. La ERC se clasifica según la causa, la categoría del FGe (G1-G5) y la categoría de la albuminuria (A1-A3). En consecuencia, estos 3 componentes del sistema de clasificación son críticos en la evaluación de personas con ERC y ayudan a determinar la gravedad, el riesgo, así como la actitud terapéutica. Es importante determinar la etiología de la ERC, ya que algunas tienen un tratamiento y enfoques específicos. Asimismo, el riesgo de presentar complicaciones (fallo renal, enfermedad cardiovascular, y/o muerte) aumenta de manera independiente a menor nivel de FGe y mayor de albuminuria (fig. 1)19,20.
Ahora bien, aunque la definición de la ERC se basa en el FGe y la albuminuria, independientemente de la edad, hay que tener en cuenta que la definición del FGe se basa en los niveles de creatinina sérica, y que estos son producto del metabolismo muscular. Por lo tanto, en los pacientes ancianos, en donde hasta un 30% pueden tener sarcopenia y, por lo tanto, tener cifras de creatinina más bajas, daría un mayor FGe y consecuentemente, esto llevaría a un infradiagnóstico de la ERC. En esta situación, considerando que las concentraciones séricas de cistatina C no dependen de la masa muscular y la generación de creatinina, en esta población podría ser preferible para el cálculo del FGe el empleo de la cistatina C21,22. Asimismo, la cistatina C es útil para evitar el sobrediagnóstico en deportistas con aumento de masa muscular, con un aumento de la creatinina, lo que puede alterar el FGe calculado mediante CKD-EPI19,20.
La albuminuria constituye otro de los elementos clave para el diagnóstico y estadificación de la ERC. Además, se asocia fuertemente con el riesgo cardiovascular, independiente del FGe. Sin embargo, a pesar de ser un método diagnóstico no invasivo barato y de alta rentabilidad, y que debería evaluarse de manera rutinaria tanto en los pacientes con alto riesgo de ERC (hipertensión arterial, DM2), como en el seguimiento de los pacientes con ERC, en la práctica clínica, la detección de la albuminuria sigue siendo insuficiente. Las guías de práctica clínica recomiendan el cribado anual para detectar ERC en el paciente con DM, comenzando a los 5 años del diagnóstico en el caso de los sujetos con DM tipo 1 (DM1), y en el caso de la DM2, en el momento del diagnóstico23–25.
En la figura 2 se muestra el algoritmo de cribado en los pacientes con alto riesgo de ERC, así como del seguimiento del paciente con ERC en adultos. En cuanto al cribado, en todo paciente con alto riesgo de desarrollar ERC, como aquellos con hipertensión arterial, DM2 o enfermedad cardiovascular asociada, se debería determinar, al menos anualmente, el FGe y el cociente albúmina creatinina. En el caso de que estuviesen alterados, esto es, FGe<60ml/min/1,73m2 o cociente albúmina creatinina ≥30mg/g u otros marcadores de daño renal, habría que confirmar mediante una nueva determinación, tras haber descartado posible daño renal agudo, idealmente a los 3 meses, para determinar la cronicidad, si bien se puede realizar antes según el riesgo y la situación del paciente. Si no se confirman estas alteraciones, habrá que realizar un nuevo control según el riesgo individual. En cambio, si se confirman, habría que estratificar en función del FGe y del cociente albúmina creatinina, intentar establecer la causa subyacente, estimar el riesgo de progresión e iniciar el tratamiento sin demora19,20,26.
Algoritmo de cribado en los pacientes con alto riesgo de ERC y seguimiento del paciente con ERC en adultos. ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; CAC: cociente albúmina creatinina; ERC: enfermedad renal crónica; FGe: filtrado glomerular estimado; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2.
Fuente: Figura realizada con datos de Levin et al.19 y Kidney Disease20.
La aproximación terapéutica en las personas con ERC debe seguir una estrategia de tratamiento integral para reducir los riesgos de progresión de la ERC y sus complicaciones asociadas, incluyendo la anemia, las alteraciones del metabolismo óseo, los trastornos del potasio, la acidosis, entre otras, así como la prevención y el tratamiento de posibles complicaciones cardiovasculares o de otro tipo (p. ej., infecciones, gota, hospitalizaciones, etc.), que pudieran surgir durante el seguimiento. En consecuencia, los objetivos de tratamiento deberían incluir no solo la prevención y el tratamiento de las manifestaciones clínicas de la ERC, sino también las de las complicaciones asociadas, además de maximizar la calidad de vida, la función física, la capacidad de trabajo y la capacidad de socialización relacionadas con la salud. En este contexto, es imprescindible tratar de modificar el curso natural de la ERC, mediante una aproximación global, que incluya tanto medidas no farmacológicas, como terapias nutricionales y de ejercicio, como tratamientos farmacológicos, incluidos los inhibidores del sistema renina-angiotensina, los iSGLT2, los ARMNS (actualmente, finerenona) y los AR-GLP1, especialmente la semaglutida. Sin embargo, el manejo de estos pacientes constituye un desafío continuo, ya que en muchas ocasiones presentan múltiples comorbilidades, muchos pacientes tienen una edad avanzada, y debido a la polifarmacia, existe un riesgo significativo de interacciones farmacológicas (tabla 2)1,19,20,27–33.
Recomendaciones y objetivos generales de los pacientes con ERC
| Cambios estilo de vida | • Dieta mediterránea (reducción ingesta de sodio, evitar reducción extrema de ingesta proteica)• Pérdida de peso (si sobrepeso / obesidad)• Fomento de actividad física (aeróbica y de resistencia) | |
| Control FRCV | Dejar de fumar | Abstención absoluta |
| Control glucémico (si diabetes) | • Individuos con pocas comorbilidades, sin deterioro cognitivo, buen estado funcional y poco tiempo de evolución: HbA1c<7,0%• Individuos con muchas comorbilidades, con deterioro cognitivo, fragilidad o largo tiempo de evolución: HbA1c<8,0%• Sujetos con estado de salud complejo o precario: centrarse en evitar hipoglucemias e hiperglucemias sintomáticas | |
| Control presión arterial | • General: presión arterial sistólica de 120 a 129mmHg, si se tolera• Edad ≥85 años, fragilidad, hipotensión ortostática sintomática y/o esperanza de vida limitada (<3 años): <140mmHg | |
| Control dislipemia | • Riesgo cardiovascular alto: <70mg/dl y reducción ≥50%• Riesgo cardiovascular muy alto: <55mg/dl y reducción ≥50% | |
| Fármacos nefro/cardioprotectores | ERC diabética | • iSRAA• iSGLT2• ARMNS• AR-GLP1 |
| ERC no diabética | • iSRAA• iSGLT2 | |
AR-GLP1: agonistas receptor péptido similar al glucagón tipo 1; ARMNS: antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos; ERC: enfermedad renal crónica; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2.
Fuente: tabla realizada con datos de Rossing et al.1, Levin et al.19, Kidney Disease20, Neuen et al27-29, Khan y Lea30, Zannad et al.31, Blazek y Bakris32, Agarwal y Fouque33, Ortiz34, McEvoy et al.35, Mach et al.36, Vivaset al.37 y American Diabetes Association Professional Practice Committee38.
En todo paciente con ERC se debe fomentar la adquisición de unos hábitos de vida saludables, que incluyen principalmente, la modificación del estilo de vida promoviendo la dieta adecuada, el aumento de la actividad física y el manejo del peso. Además, también se debe potenciar el control de factores de riesgo cardiovascular y metabólico19,20.
En cuanto a la actividad física, se debe promocionar entre las personas con ERC la realización de actividad física de acuerdo con la edad, la salud cardiovascular, la tolerancia, las comorbilidades y el nivel de fragilidad del paciente. No solo se debe evitar el hábito sedentario, sino que se debe recomendar a las personas con ERC que realicen actividad física de intensidad moderada durante un tiempo acumulado de al menos 150min semanales, o hasta un nivel compatible con su tolerancia cardiovascular y física, además de promover ejercicios de resistencia. Asimismo, se debe promover alcanzar un nivel de peso óptimo, mediante una aproximación multidisciplinar en caso necesario. Con respecto a la dieta, se debe aconsejar a las personas con ERC que adopten dietas saludables y variadas con un mayor consumo de alimentos de origen vegetal en comparación con los alimentos de origen animal y un menor consumo de alimentos ultraprocesados. Dependiendo de la severidad de la ERC, de las necesidades individuales y de otras comorbilidades, se realizarán recomendaciones específicas sobre la ingesta de sodio, fósforo, potasio y proteínas. En general, se debe evitar la ingesta alta de proteínas (>1,3g/kg de peso corporal/día) en adultos con ERC con riesgo de progresión y mantener una ingesta de proteínas de 0,8g/kg de peso corporal/día en adultos con ERC G3-G5. Asimismo, excepto en los casos de nefropatía con pérdida de sodio, se debería sugerir una ingesta de sodio<2g por día (o <5g de cloruro de sodio por día) en las personas con ERC (tabla 2)19,20. Por otra parte, en etapas avanzadas, ya sea por el deterioro renal o por el uso de determinados fármacos, los pacientes son más susceptibles a presentar hiperpotasemia crónica, donde es prioritario, si no existen factores de alarma, mantener los fármacos con beneficio renal y cardiovascular, y ofrecer al paciente recomendaciones en cuanto a la ingesta de potasio, además de fármacos para facilitar su eliminación34.
En cuanto al manejo de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con ERC, se debe aconsejar evitar el consumo de tabaco y productos derivados. En los pacientes con hipertensión arterial y ERC, se recomienda una presión arterial sistólica objetivo de 120-129mmHg, siempre que se tolere, y <140mmHg en sujetos con fragilidad, hipotensión ortostática sintomática y/o esperanza de vida limitada (<3 años). Como tratamiento de base para la hipertensión arterial, habría que considerar los inhibidores del sistema renina angiotensina (IECA o ARA II), sobre todo en el caso de los pacientes con hipertensión arterial y albuminuria, generalmente en combinación con un calcioantagonista o un diurético tiazídico, e ir escalando en función de los objetivos de presión arterial, y el tipo de fármacos en función del FGe. Asimismo, se debería fomentar el empleo de las medidas domiciliarias de la presión arterial para mejorar el empoderamiento del paciente y la adherencia al tratamiento19,20,35.
A nivel de los lípidos, la ERC se asocia con un perfil lipídico alterado, que incluye niveles elevados de triglicéridos, colesterol HDL bajo, partículas pequeñas y densas de LDL y niveles elevados de Lp(a). Los pacientes con ERC presentan un riesgo cardiovascular alto o muy alto. En los pacientes con ERC y riesgo cardiovascular alto, el objetivo principal debería ser alcanzar un colesterol LDL<70mg/dl y reducción ≥50% y en el caso de un riesgo cardiovascular muy alto, el objetivo de colesterol LDL debería ser <55mg/dl y reducción ≥50%. El tratamiento hipolipemiante de base deberían ser las estatinas, solas o en combinación para lograr los objetivos de control. Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el manejo del paciente con dislipemia recomiendan que los pacientes con ERC en fase 3-5 sean considerados como de riesgo alto o muy alto de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica y que en estos pacientes está indicado el uso de estatinas o la combinación de estatina y ezetimiba para los pacientes con ERC en fase 3-5. Sin embargo, si el paciente está en diálisis sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica, no se debería iniciar tratamiento con estatinas, si bien se pueden mantener en el caso de que el paciente ya estuviese en tratamiento. En cambio, las guías KDIGO de 2024 señalan que en adultos ≥50 años con FGe<60ml/min/1,73m2 pero no tratados con diálisis crónica o trasplante renal (categorías G3a-G5), se recomienda el tratamiento con una estatina o una combinación de estatinas/ezetimiba. Asimismo, se recomienda en adultos de ≥50 años con ERC y FGe≥60ml/min/1,73m2 (categorías G1-G2), el tratamiento con estatinas. Además, se sugiere que, en los adultos de 18 a 49 años con ERC no tratados con diálisis crónica o trasplante renal, el tratamiento con estatinas en aquellos con uno o más de las siguientes condiciones: enfermedad coronaria conocida (infarto de miocardio o revascularización coronaria), DM, ictus isquémico previo o incidencia estimada a 10 años de muerte coronaria o infarto de miocardio no mortal >10% (tabla 2)19,20,36,37.
Finalmente, en los sujetos con ERC y DM2 es fundamental lograr los objetivos de HbA1c para disminuir el riesgo de presentar complicaciones a medio y largo plazo, que se deben ajustar en función de las comorbilidades, estado funcional, y tiempo de evolución, entre otros. Dentro de los fármacos antidiabéticos, los iSGLT2 y los AR-GLP1 con beneficio renal, constituyen los tratamientos que se deberían considerar de primera línea en estos pacientes (tabla 2)19,20,25,38.
Tratamiento farmacológicoEnfermedad renal cónica diabéticaPara comprender por qué es importante el tratamiento holístico en esta población es importante conocer que en la etiopatogenia de la enfermedad renal diabética intervienen numerosos factores, sobre los que es preciso actuar. Entre estos se encuentran los factores hemodinámicos, principalmente mediados por un aumento de la presión arterial y de la presión intraglomerular, los factores metabólicos por el mal control glucémico, así como la inflamación y fibrosis a nivel renal, cardiaco y de los vasos sanguíneos. En la actualidad disponemos de fármacos que son capaces de actuar sobre uno o más de estos factores. Así, los inhibidores del sistema renina angiotensina actúan sobre los factores hemodinámicos al disminuir la presión arterial, el tono de la arteriola eferente, la hiperfiltración a nivel renal, además de mejorar la función endotelial y promover el remodelado cardiaco inverso. Los iSGLT2 actúan sobre los factores hemodinámicos y el control metabólico al aumentar el tono de la arteriola aferente y promover los efectos antifibróticos y antiinflamatorios, además de reducir la hiperfiltración, la proteinuria y el estrés oxidativo, así como mejorar el feedback tubuloglomerular. Los ARNMns (en la actualidad finerenona) poseen un potente efecto antifibrótico y antiinflamatorio y también actuarían sobre los factores hemodinámicos. Finalmente, los AR-GLP1, especialmente la semaglutida, actuarían principalmente sobre el control metabólico, promoviendo la reducción de peso, mejorando el perfil metabólico y la función endotelial y disminuyendo el estrés oxidativo (fig. 3)30,39.
Etiopatogenia de la enfermedad renal diabética y pilares del tratamiento.
AR-GLP1: agonistas receptor péptido similar al glucagón tipo 1; ARMNS: antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2; iSRAA: inhibidores del sistema renina angiotensina; PA: presión arterial.
Fuente: Figura realizada con datos de Khan y Lea30 y Naaman y Bakris39.
Los ensayos clínicos han confirmado estos beneficios en los pacientes con ERC diabética. Así, en los pacientes con DM2 y ERC con albuminuria, los estudios RENAAL e IDNT demostraron cómo losartán o irbesartán eran capaces de retrasar la progresión de la enfermedad renal (tiempo hasta la primera duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal terminal o muerte por cualquier causa) en un 16 y 19%, respectivamente, además de mostrar una reducción en la necesidad de hospitalización por insuficiencia cardíaca40,41. A partir de estos resultados, los inhibidores del sistema renina angiotensina se convirtieron en el estándar de tratamiento de los pacientes con DM2 y ERC con albuminuria. Sin embargo, en la práctica clínica estos fármacos se encuentran infrautilizados42–44. Desde un punto de vista práctico, las guías KDIGO de 2024 señalan que los cambios en la PA, la creatinina y el potasio séricos deben controlarse dentro de las 2-4 semanas posteriores al inicio o el aumento de la dosis de un inhibidor del sistema renina angiotensina, dependiendo de los valores de FGe y potasio sérico. La hiperpotasemia asociada con el uso de IECA o ARA II a menudo se puede tratar mediante medidas para reducir los niveles de potasio sérico en lugar de disminuir la dosis o suspenderlos. Pero si estas medidas no resultan eficaces, habría que considerar reducir la dosis o suspender el tratamiento. Asimismo, se recomienda continuar el tratamiento con IECA o ARA II, incluso en los pacientes con FGe<30ml/min/1,73m2, a menos que la creatinina sérica aumente en más del 30% dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento o un aumento en la dosis19,20.
Los ensayos clínicos CREDENCE, DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY han mostrado cómo los iSGLT2 son capaces de reducir el riesgo de complicaciones cardiorrenales en los pacientes con ERC y DM2 (tabla 3)45–47. Las guías KDIGO de 2024 recomiendan el tratamiento con iSGLT2 a los pacientes con DM2 y FGe≥20ml/min/1,73m2, siendo razonable continuar con el tratamiento si el FGe cae por debajo de 20ml/min/1,73m2, a menos que no se tolere o se inicie tratamiento sustitutivo renal. Es esperable un cierto deterioro inicial del FGe por sus efectos hemodinámicos, sin consecuencias clínicas19,20. Ahora bien, para seleccionar más correctamente el iSGLT2, hay que considerar los criterios de inclusión específicos de cada ensayo clínico (tabla 3).
Resultados de los principales ensayos clínicos fase 3 en los pacientes con enfermedad renal crónica y DM2 con iSGLt2, ARMNS, y AR-GLP1
| Estudio | Población | Brazos de tratamiento (todos los pacientes estaban tratados con IECA/ARA II) | Mediana de seguimiento | Resultados principales | Mensajes clave |
|---|---|---|---|---|---|
| Isglt2 | |||||
| CREDENCE | Pacientes con DM2 y ERC, definida como Fge de 30 a <90ml/min/1,73m2 y albuminuria (CAC>300 a 5.000mg/g) | Canagliflozina (n=2.202) vs. placebo (n=2.199) | 2,6 años | • Canagliflozina redujo el riesgo de la variable primaria, una combinación de enfermedad renal en etapa terminal, una duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte por causas renales o CV, en un 30% (HR: 0,70; IC 95%: 0,59-0,82)• Canagliflozina redujo el riesgo de la variable renal compuesta específica en un 34%, al igual que el de la enfermedad renal terminal en un 32%, la muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus en un 20% y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 39% | • Canagliflozina reduce el riesgo de progresión de enfermedad renal, MACE, y hospitalización por insuficiencia cardiaca en los pacientes con DM2 y ERC tratados con IECA/ARA II |
| DAPA-CKD | Pacientes con ERC definida como Fge de 25 a 75ml/min/1,73m2 y CAC de 200 a 5.000mg/g, con/sin DM2 | Dapagliflozina (n=2.152) vs. placebo (n=2.152) | 2,4 años | • Dapagliflozina redujo el riesgo de la variable primaria, un compuesto de disminución sostenida de la TFGe ≥50%, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales o CV, en un 39% (HR: 0,61; IC 95%: 0,51-0,72)• Dapagliflozina redujo el riesgo de variable compuesta renal en un 44%, el de la muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 29% y la muerte en un 31% | • Dapagliflozina reduce el riesgo de progresión de enfermedad renal, muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte en los pacientes con ERC con/sin DM2 tratados con IECA/ARA II |
| EMPA-KIDNEY | Pacientes con ERC definida como FGe ≥20 a <45ml/min/1,73m2, o FGe≥45 a <90ml/min/1,73m2 con CAC ≥200mg/g, con/sin DM2 | Empagliflozina (n=3.304) vs. placebo (n=3.305) | 2,0 años | • Empagliflozina redujo el riesgo de la variable primaria compuesta de progresión de la enfermedad renal o muerte CV en un 28% (HR: 0,72; IC 95%: 0,64-0,82)• Empagliflozina redujo el riesgo de progresión de la enfermedad renal en un 29%, el de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte CV en un 16%, y el de hospitalizaciones por cualquier causa en un 14% | • Empagliflozina reduce el riesgo de progresión de enfermedad renal, muerte CV u hospitalización por insuficiencia cardiaca y hospitalización por cualquier causa en los pacientes con ERC con/sin DM2 tratados con IECA/ARA II |
| ARMNS | |||||
| FIDELIO- DKD | Pacientes con DM2 y ERC, definida como CAC 30 - <300mg/g, FGe de 25- <60ml/min/1,73m2, y retinopatía diabética, o CAC de 300 a 5.000mg/g y FGe de 25 a <75ml/min/1,73m2 | Finerenona (n=2.833)Vs. placebo (n=2.841) | 2,6 años | • Finerenona redujo el riesgo de la variable primaria compuesta de insuficiencia renal, disminución sostenida de la TFGe≥40% ≥4 semanas, o muerte por causas renales en un 18% (HR: 0,82; IC 95%: 0,73-0,93)• Finerenona el riesgo de la variable CV compuesta de muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 14% (HR: 0,86; IC 95%: 0,75-0,99) | • Finerenona redujo el riesgo de progresión de enfermedad renal y MACE en sujetos con DM2 y ERC tratada con IECA/ARA II |
| FIGARO- DKD | Pacientes con DM2 y ERC, definida como CAC de 30 a <300mg/g y FGe de 25 a 90ml/min/1,73m2, o CAC de 300 a 5.000mg/g y FGe≥60ml/min/1,73m2 | Finerenona (n=3.686)Vs. placebo (n=3.666) | 3,4 años | • Finerenona redujo el riesgo de la variable primaria compuesta de muerte CV, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 13% (HR: 0,87; IC 95%: 0,76-0,98; p=0,03)• Finerenona redujo el riesgo de la variable renal compuesta de insuficiencia renal, disminución sostenida de la TFGe≥40% ≥4 semanas, o muerte por causas renales en un 13% (HR: 0,87; IC 95%: 0,76-1,01) | • Finerenona redujo el riesgo de MACE y progresión de enfermedad renal en sujetos con DM2 y ERC tratada con IECA/ARA II |
| FIDELITY | Análisis combinado de FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD. | Finerenona (n=6.519)Vs. placebo (n=6.507) | 3,0 años | • Finerenona redujo el riesgo de la variable CV compuesta por muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 14% (HR: 0,86; IC 95%: 0,78-0,95)• Finerenona redujo el riesgo de variable renal compuesta insuficiencia renal, disminución sostenida del ≥57% en la TFGe desde el inicio durante ≥4 semanas, o muerte renal, en un 23% (HR: 0,77; IC 95%: 0,67-0,88) | • Finerenona redujo el riesgo de progresión de enfermedad renal y MACE en sujetos con DM2 y ERC tratada con IECA/ARA II |
| AR-GLP1 | |||||
| FLOW | Pacientes con DM2 y ERC, definida FGe de 50 a 75ml/min/1,73m2 y CAC>300 y <5.000 mg/g o FGe de 25 a <50 ml/min/1,73m2 y CAC>100 a <5.000mg/g | Semaglutida sc semanal (n=1.767) vs. placebo (n=1.766) | 3,4 años | • Semaglutida redujo el riesgo de la variable primaria compuesta de incidencia de insuficiencia renal, reducción del ≥50% en la TFGe desde el inicio o muerte por causas renales o CV, en un 24% (HR: 0,76; IC 95%: 0,66-0,88)• Semaglutida redujo la variable compuesta renal específica en un 21%, la mortalidad CV en un 29%, el MACE en un 18% y la muerte por cualquier causa en un 20% | • Semaglutida redujo el riesgo de progresión de enfermedad renal, MACE, y mortalidad CV y por cualquier causa en sujetos con DM2 y ERC tratada con IECA/ARA II |
ARA II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; AR-GLP1: agonistas receptor péptido similar al glucagón tipo 1; ARMNS: antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos; ACA: cociente albúmina creatinina urinario; CV: cardiovascular; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ERC: enfermedad renal crónica; FGe: filtrado glomerular estimado; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; sc: subcutáneo; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2; MACE: eventos cardiovasculares mayores; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado.
Fuente: tabla realizada con datos de Perkovic et al.45, Heerspink et al.46, Herrington et al.47, Bakris et al.49, Pitt et al.50, Agarwal et al.51 y Perkovic et al.64.
La inflamación y la fibrosis, causadas principalmente por la hiperactivación del receptor mineralocorticoide, juegan un papel relevante en el desarrollo y la progresión de la ERC y en este sentido, bloquear dichos receptores sería parte del tratamiento de estos pacientes. Sin embargo, solo se ha demostrado beneficio a nivel renal con los ARMNS (finerenona), pero no con los ARM esteroideos (espironolactona y eplerenona)48. De hecho, la finerenona es actualmente el único ARM con beneficios renales y cardiovasculares demostrados en ensayos clínicos (FIDELIO DKD, FIGARO-DKD y el análisis combinado FIDELITY) en los pacientes con DM2 y ERC con albuminuria (tabla 3)49–51. Las guías KDIGO de 2024 sugieren el empleo de un ARMNS (finerenona) en los pacientes con DM2, un FGe>25ml/min/1,73m2, concentración de potasio sérico normal y albuminuria (>30mg/g) a pesar de la dosis máxima tolerada de un IECA o un ARA II19,20.
El último de los grupos farmacológicos en entrar a formar parte del tratamiento estándar en los pacientes con DM2 y ERC han sido los AR-GLP1. Análisis adicionales de ensayos clínicos fase 3 con los AR-GLP1, así como metaanálisis de dichos estudios han sugerido un efecto beneficioso a nivel renal en sujetos con DM2 con alto riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecida (muchos de ellos con ERC, pero no todos). En el último metaanálisis publicado recientemente de ensayos clínicos (n=71.351), los AR-GLP1 redujeron significativamente la incidencia de la variable combinada renal en un 17%, así como la de MACE y de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca52–62. De la misma forma, recientemente se han publicado los resultados del estudio SOUL, en el que se han incluido 9.650 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, ERC o ambos. En este estudio, en comparación con el placebo, el tratamiento con semaglutida oral se asoció con una reducción relativa significativa de MACE del 14%, así como con una reducción no significativa de los eventos renales mayores del 9%63. Sin embargo, no ha sido hasta el estudio FLOW, que incluyó específicamente a sujetos con ERC y DM2, donde han quedado patentes los beneficios a nivel renal y cardiovascular, en este caso con semaglutida subcutánea, en esta población (tabla 3)64. Al igual que con los iSGLT2, este beneficio parece independiente de sus efectos glucémicos. Las guías KDIGO 2024 recomiendan el empleo de AR-GLP1, preferiblemente aquellos con beneficios cardiovasculares documentados, en adultos con DM2 y ERC que no han alcanzado los objetivos glucémicos individualizados a pesar del uso de metformina y tratamiento con iSGLT2, o que no pueden usar esos medicamentos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los resultados del estudio FLOW no habían sido publicados en el momento de la publicación de dichas guías19,20.
Los iSGLT2, ARMNS y AR-GLP1 añadidos a los inhibidores del sistema renina angiotensina han demostrado beneficios clínicos a nivel renal en los ensayos clínicos. Pero este beneficio es todavía mayor cuando se emplean de manera conjunta, no solo a nivel renal, sino también a nivel cardiovascular y sobre la mortalidad (tabla 4)27,28. No solo aumenta la eficacia, sino que también disminuye el riesgo de efectos secundarios, ya que se ponen en marcha mecanismos compensatorios. Por ejemplo, la combinación de inhibidores del sistema renina angiotensina con iSGLT2 disminuye el riesgo de daño renal agudo y de hiperpotasemia de los primeros, al igual que cuando se combinan los ARMNS con los iSGLT2. Por lo tanto, el tratamiento de la ERC diabética debe ser holístico, fomentando el empleo de los 4 grupos farmacológicos. Ahora bien, la siguiente cuestión es si es mejor plantear una estrategia paso a paso, esto es, introducción progresiva y secuencial de estos fármacos, o bien tratar de realizar una implementación precoz de todos ellos (<3 meses). Los consensos y grupos de expertos abogarían por una introducción más precoz que la tradicional, sobre todo en los pacientes que tienen un mayor riesgo de presentar complicaciones, ya que tiene múltiples ventajas y sobre todo no retrasaría la implementación integral de todos los pilares del tratamiento que han demostrado disminuir el riesgo de presentar complicaciones en los pacientes con ERC y DM2 (tabla 5)1,27–33.
Reducción de eventos con la terapia combinada en los pacientes con enfermedad renal crónica diabética
| Fármacos | HR (IC 95%) | Reducción relativa de riesgo |
|---|---|---|
| MACE | ||
| iSGLT2AR-GLP1ARMNSAR-GLP1+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1iSGLT2+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1+ARMNS | 0,83 (0,75-0,93)0,86 (0,80-0,93)0,90 (0,81-1,00)0,77 (0,68-0,88)0,72 (0,63-0,82)0,75 (0,65-0,87)0,65 (0,55-0,76) | |
| Hospitalización IC | ||
| iSGLT2AR-GLP1ARMNSAR-GLP1+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1iSGLT2+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1+ARMNS | 0,64 (0,53-0,77)0,89 (0,82-0,98)0,78 (0,66-0,92)0,69 (0,57-0,84)0,57 (0,47-0,70)0,50 (0,39-0,64)0,45 (0,34-0,58) | |
| Muerte CV | ||
| iSGLT2AR-GLP1ARMNSAR-GLP1+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1iSGLT2+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1+ARMNS | 0,84 (0,72-0,97)0,87 (0,80-0,94)0,88 (0,76-1,02)0,77 (0,65-0,91)0,73 (0,61-0,86)0,74 (0,60-0,91)0,64 (0,51-0,80) | |
| Progresión ERC | ||
| iSGLT2AR-GLP1ARMNSAR-GLP1+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1iSGLT2+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1+ARMNS | 0,63 (0,53-0,77)0,86 (0,72-1,02)0,77 (0,67-0,88)0,66 (0,53-0,83)0,54 (0,42-0,70)0,49 (0,38-0,61)0,42 (0,31-0,56) | |
| Muerte por cualquier causa | ||
| iSGLT2AR-GLP1ARMNSAR-GLP1+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1iSGLT2+ARMNSiSGLT2+AR-GLP1+ARMNS | 0,85 (0,75-0,96)0,88 (0,82-0,94)0,89 (0,79-1,00)0,78 (0,68-0,90)0,75 (0,65-0,86)0,76 (0,64-0,90)0,67 (0,55-0,80) | |
AR-GLP1: agonistas receptor péptido similar al glucagón tipo 1; ARMNS: antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos; CV: cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2.
Fuente: tabla realizada con datos de: Neuen et al.27,28.
Ventajas y desventajas de la administración combinada precoz de los pilares del tratamiento frente a la aproximación paso a paso en los pacientes con ERC y DM2
AR-GLP1: agonistas receptor péptido similar al glucagón tipo 1; ARMNS: antagonistas de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos; CV: cardiovascular; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ERC: enfermedad renal crónica; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2.
Fuente: tabla realizada con datos de: Rossing et al.1, Neuen et al.27-29, Khan y Lea30, Zannad et al.31, Blazek et al.32 y Agarwal y Fouque33.
El sistema renina angiotensina es fundamental para la regulación de la presión arterial y mantener el equilibrio hidroelectrolítico. La inhibición del sistema renina angiotensina mediante los IECA o ARA II disminuye la actividad de la angiotensina, suprimiendo la vasoconstricción y reduciendo la presión arterial. Esto es fundamental para ralentizar la progresión de la ERC, incluyendo la albuminuria al reducir la hipertensión glomerular mediante la vasodilatación arteriolar eferente, así como la atenuación de cualquier cambio estructural en el glomérulo, además de las ventajas que tienen a nivel cardiovascular64–67.
Otro de los grupos farmacológicos que han demostrado ser beneficiosos en los pacientes con ERC no diabética han sido los iSGLT2. Y es que tanto en el estudio DAPA-DKD como el EMPA-KIDNEY, los beneficios obtenidos de disminución de progresión de la ERC fueron independientes de la presencia de DM244,45. En este contexto, las guías KDIGO 2024 recomiendan el empleo de iSGLT2 en sujetos con ERC y un FGe≥20ml/min/1,73m2 con un cociente albúmina creatinina en orina ≥200mg/g, en sujetos con insuficiencia cardíaca, independientemente del nivel de albuminuria y se sugiere su uso en adultos con FGe de 20 a 45ml/min/1,73m2 con un cociente albúmina creatinina en orina <200mg/g, como se objetivó en el estudio EMPA-KIDNEY19,20.
Seguimiento y monitorización de la ERC en atención primariaLa atención primaria es el enclave óptimo no solo para el cribado y diagnóstico precoz de la ERC, sino también para el seguimiento de la ERC no complicada, así como para la detección precoz de posibles complicaciones (hiperpotasemia, anemia, acidosis, enfermedad ósea, desnutrición, etc.) y en su caso, remisión a las consultas de nefrología. En cuanto al seguimiento, de los pacientes con ERC, la periodicidad de las medidas del FGe y del cociente albúmina creatinina dependerán de la severidad de la ERC, esto es, anualmente en el caso de G1-2, cada 6 meses en los pacientes con ERC G3, cada 3 meses en los sujetos con ERC G4 y cada 6 semanas en aquellos con ERC G5. Por otra parte, en aquellos sujetos con ERC, que presenten un cambio del FGe>20% o >30% tras inicio fármacos hemodinámicamente activos (IECA, ARA II, iSGLT2) o bien se objetive una duplicación del cociente albúmina creatinina, estos cambios excederían la variabilidad esperada y requerirían de evaluación adicional. Asimismo, se recomienda realizar una analítica de control de función renal y potasio a las 2-4 semanas del inicio de los inhibidores del sistema renina angiotensina (fig. 2)19,20.
Aunque se debe individualizar y ajustar a los protocolos locales, se debería remitir a nefrología cuando el paciente requiera19,20:
- •
Evaluación adicional y tratamiento especializado basado en el diagnóstico:
- ∘
Causa de ERC incierta.
- ∘
Enfermedad renal hereditaria.
- ∘
Nefrolitiasis extensa recurrente.
- ∘
- •
El paciente precisa de planificación y preparación para la terapia renal sustitutiva:
- ∘
Riesgo >3-5% a 5 años de requerir terapia renal sustitutiva medido mediante una ecuación de riesgo validada.
- ∘
FGe<30ml/min/1,73m2.
- ∘
Caída sostenida del FGe>20% o >30% en aquellas personas que inician terapias hemodinámicamente activas.
- ∘
- •
Evaluación y gestión posteriores:
- ∘
Hallazgo consistente de albuminuria significativa (cociente albúmina creatinina ≥300mg/g) en combinación con hematuria.
- ∘
Aumento de ≥2 veces en la albuminuria en personas con albuminuria significativa sometidas a seguimiento.
- ∘
Un hallazgo consistente de cociente albúmina creatinina >700mg/g.
- ∘
Cilindros de glóbulos rojos urinarios, glóbulos rojos >20 por campo de alta potencia sostenido, sin causa clara.
- ∘
- •
Manejo de las complicaciones de la ERC:
- ∘
ERC e hipertensión refractaria al tratamiento con ≥4 fármacos antihipertensivos.
- ∘
Anomalías persistentes del potasio sérico.
- ∘
Acidosis.
- ∘
Anemia.
- ∘
Enfermedad ósea.
- ∘
Desnutrición.
- ∘
A pesar de todas las evidencias actualmente disponibles, un grupo importante de pacientes no son diagnosticados de ERC o lo hacen de manera tardía (p. ej., no determinación de la albuminuria), el seguimiento en ocasiones no se hace con la periodicidad adecuada, y muchos pacientes no reciben el tratamiento completo10,68. En este contexto, se debe fomentar la educación y la comunicación entre los diferentes niveles asistenciales, con protocolos a nivel local que permitan disminuir esta diferencia que hay entre lo que indican las guías y la práctica clínica y permitan la instauración precoz de los tratamientos que han demostrado beneficio clínico19,20,24,27–33. Asimismo, las nuevas tecnologías podrían ser de gran ayuda. Así, el empleo de la aplicación para móviles Nefroconsultor, un sistema de apoyo a la decisión clínica ha demostrado mejorar la derivación adecuada e incrementar las determinaciones de albuminuria en el momento de derivación20,69.
ConclusionesLa ERC es frecuente y se asocia a un riesgo incrementado de presentar complicaciones y muerte. Sin embargo, en la práctica clínica, frecuentemente se encuentra infradiagnosticada. Por otra parte, en los últimos años las evidencias provenientes de los ensayos clínicos en pacientes con ERC y DM2 han demostrado importantes beneficios clínicos con los inhibidores del sistema renina angiotensina, los iSGLT2, los ARMNS (finerenona) y los AR-GLP1, en particular la semaglutida subcutánea. El tratamiento combinado integral de estos grupos farmacológicos de manera precoz puede cambiar la historia natural de la enfermedad, disminuyendo la progresión de la enfermedad renal, así como las complicaciones cardiovasculares. En consecuencia, es necesaria una llamada a la acción, promoviendo una mayor concienciación sobre la importancia de la ERC y el inicio precoz del tratamiento combinado con beneficio clínico, a través de actividades formativas, la realización de protocolos locales y mejorando la relación entre los diferentes niveles asistenciales.
FinanciaciónEl presente trabajo se ha realizado a iniciativa de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN).
Los servicios de redacción médica han sido financiados por SEMERGEN a través de una ayuda no condicionada de Boehringer Ingelheim Spain. Boehringer Ingelheim no ha participado en el diseño, análisis o interpretación de los resultados de este proyecto. Boehringer Ingelheim tuvo la oportunidad de revisar el manuscrito para verificar su precisión médica y científica en lo que se refiere a fármacos de Boehringer Ingelheim, así como consideraciones de propiedad intelectual.
Consideraciones éticasEl presente manuscrito / posicionamiento SEMERGEN cumple las consideraciones éticas de una publicación científica de estas características.
Conflicto de interesesN. Pérez Léon declara haber participado en actividades patrocinadas por Boehringer-Ingelheim, Lilly, AstraZeneca, NovoNordisck, Bayer, Astellas, GSK, Pierre Fabre, Ontex, Lacer, Almirall, Pfizer, Viatris y Vifor.
J. Polo-García declara haber participado como asesor de Astra-Zeneca y Bristol-Mayer-Squibb; haber participado como ponente en reuniones patrocinadas por GSK, Bayer, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, L’Oreal, Bristol-Mayer-Squibb, Kern y Pfizer, y haber recibido financiación para estudios de investigación de Boehringer-Ingelheim y NovoNordisk.
M.P. Alonso-Álvarez haber participado en actividades patrocinadas por Boehringer-Ingelheim, Lilly, AstraZeneca, NovoNordisk, Astellas, GSK, Pierre Fabre, Indas y Mylan.
L. Martínez_Berganza-Asensio declara haber participado como ponente en reuniones patrocinadas por AstraZeneca, GSK, Boehringer-Ingelheim, Almirall y Astellas.
