La cerebrotendinous xanthomatosis (CTX, «xantomatosis cerebrotendinosa», OMIM 213700) es una enfermedad autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen CYP27A1, que codifica la enzima esterol-27-hidroxilasa. Su déficit provoca la acumulación de colestanol y alcoholes biliares anómalos, y origina un cuadro caracterizado por xantomas tendinosos, cataratas, diarrea crónica y daño neurológico progresivo. La elevación del colestanol plasmático se ha considerado clásicamente un marcador diagnóstico cardinal; sin embargo, se han descrito formas atípicas o incompletas1–3.
Presentamos el caso de un varón de 38 años, sin antecedentes de interés, que desde los 27 años refería lesiones de crecimiento lento en extremidades, localizadas predominantemente sobre tendones y regiones periarticulares. La exploración física reveló múltiples xantomas en manos, codos y talones (fig. 1). No presentaba xantelasmas ni alteraciones neurológicas.
El estudio analítico reveló colesterol total de 231mg/dl, colesterol LDL 164mg/dl, colesterol HDL 40mg/dl y triglicéridos 133mg/dl, con función hepática, renal y tiroidea normales.
El análisis mediante secuenciación masiva (exoma clínico, Reference Laboratory, Barcelona) identificó 2 variantes patogénicas en heterocigosis en el gen CYP27A1 (NM_000784.4): c.410G>A (p.Arg137Gln) y c.1183C>T (p.Arg395Cys), y una variante patogénica adicional en APOE (NM_000041.4): c.500_502delTCC (p.Leu167del). Ambas variantes en CYP27A1 han sido previamente descritas en la bibliografía médica (PMID: 20301583; 29269672; 21645175), siendo la variante p.R395C la más prevalente en España. El estudio de segregación familiar confirmó una herencia autosómica recesiva, con una mutación heredada de cada progenitor.
La resonancia craneal fue normal.
El análisis de esteroles en suero mostró β-colestanol de 11,7μmol/l (normal 2,2-12,5) y 8(9)-colestenol de 5,9μmol/l (normal 0-8), junto a valores también normales de campesterol y sitosterol. Los familiares heterocigotos portadores de una variante no mostraban manifestaciones clínicas. Sus valores de colestanol estaban entre 5,2 y 10,6μmol/l y los de colestenol entre 0 y 3,2μmol/l.
En conjunto, los hallazgos permitieron establecer el diagnóstico de xantomatosis cerebrotendinosa sin afectación neurológica y con valores normales de colestanol. Se inició tratamiento con ácido quenodesoxicólico (250mg/8h). Tras 3 años de seguimiento, el paciente continúa sin presentar manifestaciones neurológicas, los xantomas se mantienen estables y los valores de esteroles se han reducido ligeramente (colestanol 9,8μmol/l, colestenol 2,2μmol/l).
Aunque tenía una elevación discreta de la colesterolemia, se excluyeron otras causas de xantomas, como la hipercolesterolemia familiar y la sitosterolemia. Para ello se analizaron mediante secuenciación dirigida de los genes asociados a estas entidades (ABCG5, ABCG8, APOB, APOE, LDLR, LDLRAP1, PCSK9), sin identificar variantes patogénicas adicionales. Se trata, por tanto, de una forma poco habitual de CTX, limitada a la afectación tendinosa y con un perfil bioquímico atípico. Sin embargo, algunos pacientes, como en nuestro caso, pueden presentar xantomas sin manifestaciones neurológicas1–3. La variabilidad fenotípica es llamativa y aún no se comprende del todo. Podría explicarse por la actividad residual en función de la mutación y por factores metabólicos o genéticos, como APOE.
Otra característica relevante es la presencia de valores normales de colestanol, considerado clásicamente como biomarcador diagnóstico de la enfermedad, demostrando en este caso cierta actividad enzimática residual. Se han publicado algunos raros casos con un patrón similar3,4. Curiosamente, Guenzel et al. describieron 2 hermanas de ascendencia francogermánica con las mismas mutaciones de nuestro paciente. Ambas tenían xantomas y valores normales de colestanol, pero solo una de ellas presentaba manifestaciones neurológicas5.
Desde el punto de vista terapéutico, el ácido quenodesoxicólico sigue siendo el tratamiento de elección, aunque recientemente se ha postulado también el uso del ácido cólico. Incluso en fenotipos leves, su inicio precoz es clave para prevenir la aparición de síntomas neurológicos. En nuestro caso, la evidencia previa de afectación neurológica en presencia de las mismas variantes y valores normales de colestanol reforzó la decisión de iniciar tratamiento.
En conclusión, la CTX puede mostrar una expresividad clínica muy variable, incluso en pacientes con la misma mutación, y los valores de colestanol pueden ser normales en fases iniciales o formas atípicas. Estos hallazgos subrayan la necesidad de considerar el diagnóstico de CTX ante xantomas tendinosos, incluso en ausencia de alteraciones bioquímicas, dado que el tratamiento precoz puede prevenir el desarrollo de alteraciones neurológicas.
ConsentimientoSe han seguido los protocolos de nuestro centro para la publicación de datos de pacientes, preservando su confidencialidad, y se obtuvo el consentimiento informado para la publicación del caso.
FinanciaciónEste trabajo no ha recibido financiación específica.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen conflictos de interés.
