La tularemia, zoonosis causada por Francisella tularensis, está reemergiendo en el hemisferio norte. En 2024-2025, se documentaron incrementos de incidencia, particularmente en Europa Central (Austria: 117 casos; Eslovenia: 38 casos; Francia: 150 casos), en España (Castilla y León: 206 casos) y EE. UU. notificó 220 casos en 2024. Estos datos, junto con mejoras diagnósticas moleculares y de tratamiento, sugieren la necesidad de actualización. Esta bacteria, clasificada como agente de categoría A para bioterrorismo por los CDC por su baja dosis infectiva (10 organismos), produce manifestaciones clínicas que varían desde formas localizadas (ulceroganglionar, ganglionar) hasta sistémicas, con mortalidad del 30% sin tratamiento. Los avances diagnósticos incluyen PCR y secuenciación genómica completa libre de cultivo. Las nuevas guías CDC 2025 establecen las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino) y la doxiciclina como opciones terapéuticas de primera línea. A pesar de más de 70 años de investigación, no existe vacuna humanizada licenciada y su control depende de medidas preventivas. En esta revisión se analizan aspectos microbiológicos, epidemiológicos, clínicos y terapéuticos actualizados, con énfasis en el diagnóstico precoz ante el potencial epidémico de esta enfermedad reemergente.
Tularemia, caused by Francisella tularensis, presents cycles of re-emergence in the Northern Hemisphere. In 2024-2025, increased incidence has been documented in Central Europe (Austria: 117 cases; Slovenia: 38 cases; France: 150 cases) and Spain (Castile and León: 206 cases) while the United States reported 220 cases in 2024. These data, combined with advances in molecular diagnostics and therapeutics, underscore the need for updated clinical knowledge. Tularemia is classified as a Category A bioterrorism agent by the CDC due to its extraordinary virulence; as few as 10 bacterial cells can establish infection, and untreated cases carry 30% mortality. Clinical manifestations range from localized forms (ulceroglandular, glandular) to systemic presentations with risk of progression without treatment. Diagnostic advances include PCR and culture-independent whole genome sequencing. The 2025 CDC guidelines establish fluoroquinolones and doxycycline as first-line therapeutic options. Despite over seven decades of research, no licensed human vaccine exists, and disease control depends on preventive measure. This review provides an updated synthesis of the microbiological, epidemiological, clinical, and therapeutic aspects of tularemia, with emphasis on early diagnosis given the organism's epidemic potential.
Francisella tularensis, agente etiológico de la tularemia, fue considerada como enfermedad norteamericana hasta su emergencia en Europa a finales del siglo XX, y ha resurgido como amenaza de salud pública en algunas regiones tras décadas de relativa contención. A partir de 2024, se han documentado brotes simultáneos en Europa Central y España, y un marcado aumento del número de casos en EE. UU., sugiriendo factores subyacentes comunes como el cambio climático, la dinámica de poblaciones de roedores reservorio y la modificación de ecosistemas y, por tanto, esta enfermedad se presta a ser abordada desde la perspectiva de «Una Salud» (One Health)1. El presente trabajo constituye una revisión narrativa de la tularemia, elaborada con el objetivo de sintetizar y actualizar el conocimiento disponible sobre los aspectos microbiológicos, epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de esta zoonosis reemergente. La búsqueda bibliográfica se realizó en PubMed/MEDLINE, y repositorios de vigilancia institucional (CDC y Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica Española -RENAVE). Se emplearon como términos de búsqueda: tularemia, Francisella tularensis, re-emerging zoonosis, molecular diagnosis, fluoroquinolones y bioterrorism, solos o en combinación. La literatura considerada abarca el período 2018-2025, y algunas referencias fundacionales de carácter histórico o conceptual.
Características del microorganismoLa enfermedad fue descrita en 1910, por George McCoy, en el condado de Tulare (California), como un proceso similar a la peste que afectaba a roedores silvestres, lo que llevó a proponer el término tularemia para designar a la enfermedad2. Posteriormente, Edward Francis, en 1919, estableció la conexión entre la «fiebre de la mosca del ciervo» y el microorganismo identificado por McCoy, y en su reconocimiento la bacteria fue denominada Francisella tularensis3. Es un cocobacilo gramnegativo de pequeñas dimensiones (0,2-0,3μm por 0,7-2μm), aerobio estricto, inmóvil, catalasa y oxidasa negativo y productor de sulfuro de hidrógeno. La bacteria puede visualizarse mediante tinción de Giemsa y técnicas de inmunofluorescencia directa, y su morfología varía según las condiciones de cultivo: en aislamientos recientes y medios específicos presenta forma bacilar uniforme, mientras que en cultivos prolongados desarrolla pleomorfismo con predominio de formas cocoides. Su crecimiento en laboratorio resulta lento, requiriendo entre 2-12 días para desarrollar colonias visibles. El cultivo exige medios enriquecidos con aminoácidos azufrados, cisteína o cistina, lo que imposibilita su desarrollo en medios convencionales. Los medios específicos incluyen agar chocolate enriquecido con suplementos polivitamínicos, medio BCYE, Thayer-Martin modificado y caldos con extracto de levadura y carbón4.
Virulencia y potencial patógenoLa virulencia de F. tularensis constituye una de sus características más relevantes. La bacteria posee capacidad infectiva con apenas 10 microorganismos por vía subcutánea e inhalatoria, característica que la convierte en uno de los patógenos bacterianos más infecciosos5 y que ha motivado su inclusión como agente de bioterrorismo Categoría A6. La Unión Soviética desarrolló cepas de F. tularensis resistentes a antibióticos y vacunas como parte de programas ofensivos de armas biológicas7. Su virulencia se asocia a estrategias de evasión inmune: mantiene la integridad de su superficie bacteriana para resistir los mecanismos del hospedador, modifica sus patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) para prevenir la activación de vías inflamatorias, y modula activamente la respuesta del hospedador escapando del fagosoma y suprimiendo las vías inflamatorias. Dos factores desempeñan un papel fundamental en su virulencia: la cápsula polisacárida8 y la actividad citrulín-ureidasa presente en la subespecie tularensis (tipo A). F. tularensis posee una pared celular con un elevado contenido en ácidos grasos, carece de estructuras de resistencia (esporas) y demuestra notable resistencia a soluciones alcalinas y bajas temperaturas (la congelación no inactiva el agente). Persiste en agua durante más de tres meses a temperaturas de 13-15°C y aproximadamente cuatro meses en cadáveres animales. Contrariamente, presenta baja resistencia a desinfectantes comunes y a la destrucción térmica (30 minutos a 56°C)9.
Taxonomía y biovariedadesEl Manual Bergey's (2005) clasificaba el género en dos especies (tularensis y philomiragia) y actualmente se reconocen tres especies: tularensis, novicida, philomiragia; y a su vez F. tularensis se clasifica en tres subespecies: tularensis, holarctica,mediasiatica. En términos de relevancia clínica, las subespecies tularensis y holarctica son responsables de la gran mayoría de los casos de tularemia humana.
- 1.
F. tularensis subsp. tularensis (tipo A): la más virulenta, predominante en EE. UU. y Europa Central, con letalidad de hasta el 5-15% sin tratamiento.
- 2.
F. tularensis subsp. holarctica (tipo B): de menor virulencia, responsable de la práctica totalidad de los casos europeos incluidos los brotes españoles y alemanes recientes.
- 3.
F. tularensis subsp. mediasiatica: de baja virulencia y distribución restringida a Asia Central.
- 4.
F. novicida (tipo C): actualmente considerada especie independiente, afecta casi exclusivamente a inmunodeprimidos y produce una enfermedad clínicamente similar pero no considerada tularemia propiamente dicha (tularemia-like disease).
- 5.
F. philomiragia: aislada de ratones almizcleros y agua, causa infrecuente de enfermedad humana, principalmente en pacientes inmunodeprimidos.
El tamaño del genoma de F. tularensis oscila entre 1,89 y 1,90 millones de pares de bases. La subespecie tularensis (tipo A) presenta considerable diversidad genética entre aislados que facilita su estudio epidemiológico, mientras que holarctica (tipo B) exhibe una homogeneidad genética extrema que limita la aplicabilidad de esquemas MLST convencionales para su tipado. Aunque se desarrolló un sistema cgMLST para Francisella hace más de una década, este enfoque no ha sido ampliamente adoptado y, en su lugar, el análisis de SNP canónicos (canSNP) mediante la plataforma canSNPer2 se ha consolidado como estándar para genotipificación molecular y clasificación de clados genéticos. Todas las cepas de F. tularensis presentan homogeneidad antigénica, facilitando el diagnóstico de especie, pero dificultando la diferenciación de biovariedades mediante serología. Los principales antígenos implicados en la respuesta inmune incluyen el antígeno capsular polisacárido, responsable de la aparición de anticuerpos aglutinantes no protectores; el lipopolisacárido (LPS) termoestable, que induce respuesta humoral no protectora; la fracción polisacárida del LPS, responsable de la respuesta humoral protectora y las proteínas de membrana, capaces de estimular inmunidad celular. F. tularensis presenta reactividad cruzada con Brucella, Yersinia, Pseudomonas y Proteus OX:19, y se ha descrito que títulos de anticuerpos aglutinantes<1/80 se atribuyen a reacciones cruzadas con estas bacterias10.
EpidemiologíaF. tularensis presenta una distribución mundial, con excepciones notables en el hemisferio sur, dado que no se encuentra en regiones tropicales ni en el hemisferio austral, incluyendo Australia y la Antártida11. La enfermedad predomina en zonas del hemisferio norte, especialmente entre los paralelos 30° y 71°, lo que incluye Europa, Asia, África septentrional y América del Norte y Central12. Esta infección ha experimentado una expansión geográfica notable y una reemergencia global en 2024-2025. En Norteamérica, EE. UU. notificó 220 casos en 2024, con 15 casos adicionales confirmados hasta el 10 de mayo de 2025, y una incidencia que se mantiene estable con aproximadamente 200-300 casos anuales13, así como Alaska14. En Asia, se documentó la presencia de tularemia en Irán por primera vez en 1973 en muestras animales, siendo el primer caso humano notificado en 198015; en Japón, desde 192416 y desde hace décadas en todas las antiguas repúblicas soviéticas, con endemicidad particular en Siberia y Asia Central17. En Europa, en 2023, se comunicaron 1.184 casos humanos con una tasa de notificación de 0,27 por 100.000 habitantes, siendo la mayoría en Suecia y Finlandia18 (fig. 1). Los casos ocurren principalmente durante julio-noviembre, aunque se observan durante todo el año. Alemania comunicó un incremento anual significativo en Baden-Wuerttemberg, alcanzando 34 casos en 2021 (incidencia de 3,1 por millón)19,20. Las picaduras de artrópodos constituyeron la fuente de infección en el 45% de los casos. En Eslovenia se produjo un brote pulmonar en verano de 2024 con 38 casos en un área geográfica limitada (Kranjsko-Sorško polje), región noroccidental, afectando a pacientes con una edad media de 60,5 años, de los cuales dos tercios estuvieron en contacto con ganado doméstico21. Francia comunicó 150 casos en 2024, incluyendo 33 en el noreste (Alsacia), con mayor proporción de transmisión asociada a garrapatas, comparado con otras regiones22. En Austria, se registraron 117 casos en 2024 y una muerte23.
Mapa en el que se representan los casos confirmados de tularemia humana durante 2023 en la UE/EEA (sin Reino Unido) por tamaño de los puntos de color rojo proporcional al número de casos detectados. El gráfico inferior representa el número de casos por edad en 2023. En el gráfico central se representan el número de casos desde 2008 hasta el 2023. Figura adaptada de https://atlas.ecdc.europa.eu/public/index.aspx.
EEA: Área Económica Europea (European Economic Area); UE: Unión Europea.
En España, de marzo de 2024 a septiembre de 2025, se confirmaron 206 casos en Castilla y León24, casi los mismos que en el periodo 2018-2022, en el que se notificaron 227 casos, con una marcada concentración en 2019, año en el que ocurrió un brote en Castilla y León25. Según los datos del Boletín Epidemiológico Semanal publicados por RENAVE, en los primeros cuatro meses de 2026 se han declarado cinco casos de tularemia y en 2025 se registraron un total de 20 casos, y 119 casos en 2024. En 2022 y 2023, se confirmaron seis y tres casos, respectivamente. La mayoría de los afectados fueron hombres entre 40 y 60 años, reflejando exposiciones laborales o ambientales relacionadas con actividades cinegéticas, agrícolas o rurales. Hasta hace 30 años (cuando se declaró el primer brote español en 1997), nuestro país y Portugal habían sido calificados como «extrañamente libres de tularemia»26; sin embargo, estudios retrospectivos confirmaron posteriormente la presencia de F. tularensis en liebres durante 1994-1998, sugiriendo circulación previa no reconocida del patógeno27. El brote de 1997-1998 en Castilla y León, con epicentro en la confluencia de Valladolid, Palencia, León y Zamora (comarca de Tierra de Campos), registró 585 casos asociados a manipulación de liebres (Lepus spp.)28. La biovariedad identificada fue F. tularensis subsp. holarctica. La fiebre (90,8%) fue el signo más frecuente con persistencia media de 13 días. Este brote presentó características epidemiológicas únicas, documentaron una edad media de los afectados de 52±14 años con predominio femenino (64%), y el 50% fueron amas de casa en relación con el desollado, eviscerado y preparación culinaria de las piezas de caza. Posteriormente, en 1998, se documentó un segundo brote en Cuenca asociado a manipulación de cangrejos de río (Procambarus clarkii), afectando a 19 pacientes, con presentación ulceroganglionar, y también se comunicaron casos puntuales (orofaríngeas) adquiridos en Comunidades Autónomas cercanas29. Un segundo brote de 2007-2008 en Castilla y León afectó a 507 personas, pero presentó un contexto epidemiológico diferente30. Coincidió temporalmente con un pico poblacional del topillo campesino (Microtus arvalis) (fig. 2A), y las formas clínicas predominantes fueron la tifoídica y neumónica (65% de los casos), consistentes con infección adquirida por inhalación de F. tularensis. Los análisis moleculares revelaron identidad genotípica entre los 61 aislados del segundo brote y los 37 del primero. Todos los aislados pertenecían al subclado genético B.Br:FTNF002-00 (clon ibérico o grupo genético de Europa central y occidental), con la característica deleción de 1,59 kbp en el locus RD23 y el alelo único de 464 pb en Ft-M2431. Estos hallazgos demuestran que la reemergencia de la tularemia en España no se debe a la reintroducción de cepas exóticas, sino a la persistencia de reservorios locales de infección, sugiriendo que los focos endémicos de tularemia se han establecido en el noroeste de España y podrían ocurrir con una periodicidad decadal, por lo que podríamos estar ante un nuevo brote previsiblemente para 2027.
A) Topillo campesino Microtus arvalis y forma clínica orofaríngea confirmada por serología y PCR, con adenopatía de evolución crónica susceptible de punción médica.
B) Transmisión de Francisella tularensis por aerosoles, intradérmica e ingestión de alimentos y agua, y formas clínicas de presentación.
Reservorios y transmisión animal. La tularemia constituye una zoonosis clásica con hospedadores, principalmente lagomorfos (conejos y liebres), aunque se ha aislado en más de 200 especies de mamíferos, sobre todo roedores, y también en artrópodos, crustáceos, peces, anfibios y aves. La transmisión entre animales ocurre por contacto directo, exposición a orina, heces y secreciones, artrópodos vectores (pulgas, garrapatas) e insectos hematófagos (fig. 2B). F. tularensis se transmite entre garrapatas por vía transovárica, permitiendo su persistencia en la naturaleza sin reservorio animal, favoreciendo la endemicidad. Los datos de vigilancia animal en Europa demuestran un incremento global y preocupante de casos32. En 2024, cuatro Estados Miembros de la UE (Austria, Finlandia, Alemania y Suecia) y Suiza notificaron datos de vigilancia para F. tularensis en 41 especies animales, incluyendo félidos, roedores, solípedos y animales de zoológico. La vigilancia se concentró predominantemente en liebres silvestres (61,3%; n=1.365) y en 21 animales adicionales silvestres, 381 animales de granja, 293 animales no especificados, 104 mascotas y 50 animales de zoológico, lo cual reveló una positividad global del 15,3% (n=337). Alemania contribuyó con el 92,4% del total de muestras (n=2.058), documentando 14,7% de positividad (303 liebres, un conejo y un jabalí). Austria registró la mayor tasa de positividad (30,8%; 16/52 muestras), seguida de Suecia (22%; 9/41) y Finlandia (17%; 9/53). Suiza comunicó 21,7% de positividad en fauna silvestre, mascotas y animales de zoológico (5/23 muestras). Un estudio realizado en Alemania entre 2021 y 2024 detectó un amplio rango de prevalencia de Francisella en garrapatas según la especie analizada (18-97%)33.
Transmisión al ser humano. Ocurre por múltiples vías que incluyen el contacto directo con animales muertos o enfermos, ingestión de agua contaminada, inhalación de partículas (aerosoles), ingestión de carne cruda o insuficientemente cocida, picadura de artrópodos vectores, contacto con productos contaminados (agrícolas) con penetración cutánea o conjuntival y comercialización de animales exóticos. Cabe reseñar que no se han documentado casos de transmisión interhumana, aspecto relevante para las medidas de control nosocomial.
Población susceptible y grupos de riesgo. Puede afectar a cualquier individuo, sin distinción por edad o sexo. Sin embargo, la prevalencia varía según la exposición ocupacional y las actividades recreativas. En EE. UU. predominan los varones (75% casos), mientras en Suecia, donde picaduras de mosquitos constituyen la principal causa, prevalece en las mujeres (63%)34. La mayor incidencia se observa a partir de los 30 años. Las actividades de riesgo incluyen la caza, la pesca, la agricultura, la ganadería o la veterinaria, ser guardabosques, trabajar en laboratorios clínicos, ser curtidores, carniceros y manipuladores de alimentos. La tularemia se considera una enfermedad preferentemente rural, aunque existen casos de infección urbana y suburbana documentados, y es enfermedad profesional en nuestro país (Real Decreto 1299/2006, de 10 de noviembre).
Patogenia y clínicaMecanismos patogénicosDiseminación local y sistémica. Tras penetrar en el organismo, F. tularensis se multiplica localmente en la puerta de entrada: piel, placas de Peyer (vía digestiva) o amígdalas, provocando ulceraciones y necrosis que aparecen entre cinco y nueve días post-infección. Desde la vía de entrada, la bacteria se propaga a ganglios regionales, produciendo generalmente una adenopatía satélite, para posteriormente diseminarse por vía linfática a diversos tejidos y órganos. La bacteriemia coincide con la fase aguda de enfermedad, momento óptimo para su aislamiento microbiológico.
Factores determinantes y lesiones orgánicas. La difusión y desarrollo en órganos depende de la virulencia del agente, la dosis infectiva, la vía de entrada, la especie transmisora, el estado fisiológico del hospedador y otros factores relacionados con el microorganismo y el hospedador. Como infección septicémica, F. tularensis se distribuye produciendo lesiones granulomatosas en órganos parenquimatosos (hígado, bazo, pulmones), ocasionalmente con caseificación. La bacteria puede colonizar serosas (peritoneo, pleura, pericardio), originando inflamación con exudados fibrinopurulentos. Raramente se describen lesiones en médula ósea y músculo esquelético.
Mecanismos moleculares de evasión inmune. Es un patógeno intracelular facultativo altamente infeccioso capaz de evadir el sistema inmune mediante mecanismos moleculares y genéticos35. La bacteria manipula la maquinaria genética de las células del hospedador aumentando la expresión de miR-155, un microARN que actúa como regulador negativo de la respuesta inflamatoria en macrófagos, linfocitos B y T, mediante la inhibición de proteínas de señalización como MyD88. Para entrar en los macrófagos sin ser detectada, utiliza el receptor de complemento 3 (CR3), que elude la activación de los mecanismos de señalización proinflamatoria celular y previene la activación del inflamasoma, evitando que la célula muera y permitiendo que la bacteria se replique en su interior. La bacteria emplea además un mecanismo de diseminación intracelular indirecta36, mediante el cual los neutrófilos infectados actúan como vehículos de transporte; al ser ingerida por los macrófagos —proceso que requiere la proteína del suero C1q—, la bacteria utiliza el sistema de secreción T6SS para escapar al citosol del macrófago y replicarse masivamente, reprogramando estas células hacia un estado de tolerancia inmunológica. A diferencia de muchos otros patógenos, F. tularensis es capaz de invadir eritrocitos mediante proteínas GcvT y PdpC que interactúan con proteínas estructurales del glóbulo rojo como la Banda 3 y la Espectrina, facilitando la persistencia del patógeno y su transmisión a través de garrapatas37.
Respuesta inmune del hospedador. La infección por F. tularensis desencadena una respuesta inmune celular y humoral. Los determinantes antigénicos que activan la respuesta celular son proteínas de membrana externa, mientras que los responsables de producción de anticuerpos son polisacáridos38. La respuesta humoral se desarrolla durante la segunda-tercera semana post-infección, con aparición casi simultánea de IgM, IgA e IgG aglutinantes. Mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA) con bacterias sonicadas, las inmunoglobulinas específicas se detectan precozmente (entre los días 2 y 12 post-infección). Sin embargo, estos anticuerpos no confieren protección genuina. La respuesta celular resulta más importante para la resistencia y exhibe una mayor duración, apareciendo precozmente, simultáneamente o incluso antes que la respuesta humoral. Se demuestra mediante intrademorreacción (positiva desde el quinto día tras la aparición de los síntomas) y test de estimulación linfocitaria in vitro (positivo entre primera-segunda semana de enfermedad, y constituye un método diagnóstico sensible y específico). La recuperación de la tularemia no confiere inmunidad protectora de por vida, habiéndose documentado casos de reinfección. Los títulos de anticuerpos permanecen detectables prolongadamente. La bacteria utiliza variación de fase para alterar su antigenicidad y modifica la producción de óxido nítrico por macrófagos, favoreciendo el crecimiento intracelular y la hiperestimulación del sistema inmunitario39.
Manifestaciones clínicas.El período de incubación de la tularemia oscila típicamente entre 3-5 días, pudiendo extenderse hasta 21 días40. La fase prodrómica se caracteriza por manifestaciones inespecíficas que incluyen cefalea, fiebre elevada (rango 38-41,5°C), mialgias, astenia y malestar generalizado. En ausencia de intervención terapéutica apropiada, la enfermedad evoluciona hacia un curso persistente con potencial progresión a manifestaciones neurológicas graves (delirio, estupor), coma y exitus. La tularemia exhibe seis formas principales de presentación clínica que se describen en la tabla 1, cuya expresión fenotípica está determinada fundamentalmente por la puerta de entrada del patógeno. Las variantes ulceroganglionar y ganglionar constituyen colectivamente el 75-85% del espectro clínico observado41.
Formas clínicas de la tularemia. El período de incubación en todas las formas oscila entre 3-5 días (máximo 21 días) y comparten una fase prodrómica inespecífica con fiebre, cefalea, mialgias y astenia. La forma neumónica puede ser primaria (por inhalación) o secundaria por diseminación hematógena. De los pacientes con forma tifoídica, el 83% desarrolla neumonía secundaria por diseminación hematógena y de los pacientes con forma ulceroganglionar, el 31% desarrolla neumonía secundaria por diseminación hematógena
| Forma clínica | Frecuencia | Vía de entrada | Manifestaciones principales | Diagnóstico diferencial |
|---|---|---|---|---|
| Ulceroganglionar | 55-60% | Picadura de artrópodo / contacto con animal infectado49 | Úlcera en el punto de inoculación+adenopatía regional satélite | Bartonella henselae, mononucleosis infecciosa, linfangitis bacteriana, DEBONEL/TIBOLA50 |
| Ganglionar | 15% | Contacto / inoculación sin úlcera visible | Adenopatía regional persistente (meses), lesión ulcerativa | Micobacterias tuberculosas y no tuberculosas |
| Oculoganglionar | 1-2% | Aerosol conjuntival / autoinoculación con material infectado | Típicamente unilateral, conjuntivitis, epífora, fotofobia, edema palpebral, adenopatía preauricular | Síndrome de Parinaud (B. henselae) |
| Orofaríngea / tonsilar(fig. 2B) | 5-12% | Ingestión de agua51/alimentos contaminados / inhalación de aerosoles16,52 | Faringitis pseudomembranosa, vesículas purulentas, adenopatía cervical, fiebre | Faringoamigdalitis estreptocócica, mononucleosis infecciosa, tuberculosis ganglionar, linfoma |
| Tifoídica | 7-18% | Cualquier vía / diseminación sistémica53 | Fiebre elevada, escalofríos, mialgias, postración marcada; sin adenopatías ni lesión cutánea | Brucelosis, fiebre Q (Coxiella burnetii), salmonelosis, rickettsiosis, malaria |
| Neumónica | 4-20% | Inhalación de aerosoles / diseminación hematógena desde otras formas | Neumonía atípica refractaria a tratamiento convencional, derrame pleural, insuficiencia respiratoria | TB pulmonar, neumonías atípicas (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae), fiebre Q, psitacosis, micosis pulmonares |
Los hallazgos de laboratorios rutinarios son fundamentalmente inespecíficos. La velocidad de sedimentación y el recuento leucocitario se muestran frecuentemente normales o ligeramente elevados. Otros hallazgos pueden incluir trombocitopenia, hiponatremia, elevación de creatina quinasa, mioglobinuria, piuria estéril y transaminasas frecuentemente elevadas. Destaca el aumento de proteína C reactiva durante los primeros seis días, con elevación más significativa en formas graves42.
Diagnóstico microbiológico (métodos directos) (fig. 3A)Se establece mediante cuatro aproximaciones:
Diagnóstico de Francisella tularensis. A) Métodos directos de detección del patógeno (1) cultivo, (2) PCR, (3) Secuenciación genómica (WGS), (4) MALDI-TOF. B) Métodos indirectos a partir de suero del paciente (1) aglutinación en tubo y (2) ELISA.
ELISA: ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay); MALDI-TOF: desorción/ionización láser asistida por matriz con analizador de tiempo de vuelo (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight); PCR: reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase Chain Reaction); WGS: secuenciación genómica completa (Whole Genome Sequencing).
(1) Cultivo: rendimiento bajo pero definitivo. La inoculación de aspirado ganglionar en viales de hemocultivo ha mejorado su sensibilidad. Entre las muestras cultivables se incluyen exudados, aspirados, biopsias ganglionares, material de lesiones/úlceras, líquido pleural, orina y sangre. Se emplean medios específicos tales como agar con cisteína/cistina, medio BCYE y Thayer-Martin modificado. Su crecimiento lento requiere incubación mínima 10 días a 37°C.
(2) MALDI-TOF: permite identificar F. tularensis en menos de 15 minutos43.
(3) Técnicas de amplificación genómica (PCR). Modalidades disponibles (REP-PCR, ERIC-PCR, PCR multiplex, nested-PCR). Sus ventajas frente al cultivo: mayor rendimiento, diagnóstico precoz, menor riesgo biológico, utilidad incluso tras inicio de tratamiento antibiótico44.
(4) Secuenciación genómica completa (WGS), permite caracterizar cepas sin cultivo previo. Estudios recientes implementaron WGS libre de cultivo mediante captura dirigida con sondas de ARN o ADN oligonucleotídicas desde muestras biológicas complejas (homogenizado de hígado y bazo de topillos)45. Este enfoque permitió identificar infecciones mixtas con dos genotipos distintos (clados B.49 y B.51) en liebres, y posibilita el análisis epidemiológico detallado, estableciendo relaciones clonales sin necesidad de cultivo. Estudios alemanes del periodo 2012-2022 que utilizaron WGS combinada con datos de vigilancia demostraron que los aislados de humanos frecuentemente se agrupan con cepas de liebres.
Diagnóstico serológico (métodos indirectos) (fig. 3B)Aglutinación en tubo y microaglutinación: el diagnóstico definitivo requiere seroconversión (aumento cuádruple del título). Los criterios de los CDC consideran caso probable cuando se constata un título>1/160 sin vacunación; y a un caso como confirmado si se documenta una seroconversión con clínica compatible. Los anticuerpos aparecen a las dos semanas, alcanzando su pico alrededor de las seis semanas, pudiendo permanecer elevados durante años. Estudios de Bevanger et al.46 demostraron que a los ocho años post-fase aguda permanecían elevadas las IgG en 95,4%, IgA en 55%, IgM en 27% de los casos, respectivamente. El cociente IgG/IgM discrimina anticuerpos de fase aguda versus persistentes.
El enzimoinmunoanálisis (ELISA) posee mayor sensibilidad que la aglutinación, ofreciendo positividades del 95% para IgG y 55% para IgA en sueros de fase tardía. Se produce reactividad cruzada con Brucella, Yersinia, Pseudomonas y Proteus OX:19, que se negativiza tras tratar el suero con ditiotreitol.
La elección de la técnica diagnóstica debe adaptarse a la disponibilidad y al estadio clínico: la PCR es la técnica de elección en la práctica habitual por su sensibilidad y rapidez, mientras que el cultivo queda reservado a centros con bioseguridad nivel 3, y la WGS a laboratorios de referencia. La serología, pese a ser la herramienta más accesible, solo permite confirmación retrospectiva. El algoritmo óptimo combina PCR en fase aguda con serología en la convalecencia (fig. 4).
Tratamiento
En octubre de 2025, los CDC publicaron guías terapéuticas actualizadas sustentadas en tres fuentes de evidencia: una revisión sistemática de la literatura publicada entre 1993-2023, el análisis de 1.153 casos reportados al National Notifiable Diseases Surveillance System entre 2006 y 2021, y datos de eficacia antimicrobiana obtenidos en modelos de primates no humanos47. Estas directrices reemplazan las recomendaciones del «Working Group on Civilian Biodefense» de 2001, incorporando un marco que distingue tratamiento de profilaxis (pre y postexposición). Establecen las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino) y la doxiciclina como tratamientos de primera línea. La gentamicina como aminoglucósido de elección reemplaza a la estreptomicina, aunque esta demostró 97% de curación en series históricas, por su limitada disponibilidad en EE. UU., mayor riesgo de ototoxicidad irreversible y nefrotoxicidad, y escasa familiaridad del personal sanitario con su preparación y administración han motivado su relegación a opción terciaria. El cloranfenicol ha sido eliminado de las recomendaciones de 2025 por toxicidad potencial (aplasia medular, síndrome gris neonatal) y tasas de recidiva superiores a otros agentes. Cuando se sospecha liberación deliberada de F. tularensis, se recomienda tratamiento inicial con dos clases de antimicrobianos distintos (p. ej: gentamicina+ciprofloxacino) hasta conocer patrones de susceptibilidad (tabla 2).
Regímenes terapéuticos y características de los antimicrobianos recomendados en el tratamiento de primera línea de la tularemia
| Antibiótico | Dosis adultos | Dosis niños | Duración | Ventajas / observaciones |
|---|---|---|---|---|
| Ciprofloxacino | 500-750mg VO cada 12 h o 400mg IV cada 8 h | 15 mg/kg VO cada 8-12 h (máx. 500 mg/dosis) o 10 mg/kg IV cada 8-12 h (máx. 400 mg/dosis) | 10 días | Excelente penetración intracelular; vía oral disponible; bajo índice de recidivas; eficacia>95% |
| Levofloxacino | 500mg VO/IV cada 24 h | 8 mg/kg VO/IV cada 12 h (máx. 250 mg/dosis) | 10 días | Dosificación una vez diaria mejora la adherencia |
| Doxiciclina | 100mg VO/IV cada 12 h | ≥8 años: 2,2 mg/kg VO/IV cada 12 h (máx. 100 mg/dosis)Se duplica la dosis al inicio | 14-21 días | Mayor tasa de recidivas (15-20%); requiere duración prolongada; contraindicada en embarazo y <8 años |
Nota: Tratamiento alternativo: gentamicina (reemplaza a estreptomicina en las Guías de los CDC de 2025) en adultos: 5mg/kg/día IV dividida cada 8 horas, o 7mg/kg/día dosis única diaria durante 10-14 días, niños: 2,5mg/kg IV cada 8 horas durante 10-14 días. Ventajas: mayor disponibilidad que estreptomicina, perfil de seguridad conocido. Desventajas: requiere administración parenteral, monitorización de función renal y audición, no penetra la barrera hematoencefálica. https://www.guidelinecentral.com/guideline/4937501/#section-4937513.
En el embarazo, la gentamicina es el aminoglucósido más seguro, las fluoroquinolonas no han demostrado asociación con malformaciones congénitas y las tetraciclinas aparecen contraindicadas dado que algunos estudios sugieren un posible incremento de riesgo para pérdida gestacional y malformaciones cardiovasculares. En neonatos, la primera línea incluye ciprofloxacino (15mg/kg IV cada 8-12 horas) o gentamicina (5-7,5mg/kg IV/IM cada 24 horas).
En la tularemia meníngea o formas neuroinvasivas se recomienda la combinación de gentamicina con fluoroquinolona (ciprofloxacino o levofloxacino) durante mínimo 10 días con aminoglucósido, seguido de terapia oral completando 21 días totales.
En las formas graves/complicadas en pacientes con inestabilidad hemodinámica, disfunción orgánica terminal o signos de sepsis, se prefiere tratamiento inicial con aminoglucósido (gentamicina).
En la profilaxis post-exposición, para trabajadores de laboratorio o tras actos de bioterrorismo, se recomienda ciprofloxacino 500mg oral dos veces diarias durante siete días, levofloxacino 750mg oral cada 24 horas durante siete días, o doxiciclina 100mg oral cada 12 horas durante 10-14 días. No se recomienda profilaxis rutinaria tras picadura de garrapata o contacto con un animal infectado sin síntomas, resultando preferible la vigilancia clínica estrecha.
Medidas preventivasLas medidas preventivas frente a tularemia se basan en primer término en la protección personal mediante uso de repelentes para insectos y garrapatas en zonas endémicas (DEET, permetrina en ropa), el empleo de vestimentas protectoras (manga larga, pantalones largos introducidos en los calcetines), utilización de guantes impermeables al manipular animales, evitar la inmersión en aguas potencialmente contaminadas, así como una revisión corporal completa tras actividades al aire libre en las referidas áreas. Como medidas preventivas alimentarias se recomienda no beber aguas no tratadas en zonas de alta prevalencia, cocción completa de carne de conejos, liebres y otros animales silvestres (temperatura interna ≥71°C/160°F) y evitar el consumo de carne de animales con aspecto enfermo y cangrejos de río.
En cuanto a medidas ocupacionales, se recomienda adoptar un nivel de bioseguridad 3 (BSL-3) para laboratorios que manipulan F. tularensis, uso de mascarillas N95 o superiores al trabajar con cultivos, cabinas de bioseguridad y protocolos estrictos de profilaxis post-exposición para accidentes de laboratorio. Las medidas veterinarias y de salud pública se basan en la vigilancia activa en poblaciones animales reservorio, restricciones al movimiento de animales infectados, tratamiento antiparasitario con garrapaticidas en liebres de áreas endémicas, educación a cazadores, agricultores, pescadores y manipuladores de animales y sistemas de alerta temprana basados en mortalidad animal inusual.
En el control de pacientes y contactos se requiere notificación de casos, pues es una enfermedad de declaración obligatoria en la mayoría de los países. En España, está incluida en Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica desde 1998. No se requieren medidas especiales de aislamiento hospitalario. No se ha documentado la transmisión persona a persona. Se recomienda la desinfección concurrente de secreciones y materiales contaminados con desinfectantes comunes (hipoclorito de sodio al 10%, alcoholes al 70%, glutaraldehído) ya que F. tularensis es susceptible. Se requiere la investigación de la fuente de infección en cada caso, particularmente importante en aquellos casos urbanos o sin exposición evidente. Para los contactos no se recomienda cuarentena ni inmunización, sólo vigilancia clínica de estos contactos si se han estado sometidos a exposición a fuente ambiental.
Los sistemas de vigilancia integrados «One Health», que combinan datos humanos, animales y ambientales, han demostrado efectividad en la detección precoz de brotes. Alemania implementó vigilancia integrada durante el período 2012-2022, permitiendo identificar áreas de alto riesgo y describir sus patrones temporales19. El aparente incremento global de casos debe interpretarse con cautela, ya que no refleja necesariamente una mayor transmisión real. Factores como la ampliación de los sistemas de vigilancia, la incorporación de técnicas moleculares de mayor rendimiento diagnóstico y los ciclos ecológicos de las poblaciones reservorio contribuyen de forma independiente al aumento de casos notificados, si bien es cierto que el aumento de casos clínicos es irrevocable.
Conclusiones y perspectivas futurasLa tularemia representa una zoonosis reemergente cuya relevancia clínica y epidemiológica en Europa y España ha quedado evidenciada por los brotes documentados en 2024-2025. De los aspectos analizados, cabe destacar que el diagnóstico precoz mediante PCR en fase aguda con confirmación serológica en convalecencia constituye el algoritmo de elección en la práctica clínica habitual; que las fluoroquinolonas —respaldadas por la mayor serie europea disponible48 y por las guías CDC 2025— son el tratamiento de elección en formas leves y moderadas en el contexto europeo, donde predomina la subespecie holarctica de menor virulencia, y que la gentamicina debe reservarse para las formas graves o neuroinvasivas. Asimismo, se consolida que los brotes en España presentan una periodicidad aproximada de diez años asociados a ciclos ecológicos del topillo campesino. Entre las líneas emergentes, la WGS libre de cultivo ofrece un potencial extraordinario para la vigilancia genómica en tiempo real, pero su implementación en los laboratorios de microbiología hospitalarios sigue siendo limitada. Finalmente, el incremento global de casos notificados debe interpretarse con cautela, distinguiendo el aumento real de transmisión de los efectos de una mayor capacidad diagnóstica y de sistemas de vigilancia más sensibles. La integración de datos humanos, animales y ambientales en marcos One Health es una necesidad operativa ya demostrada en los sistemas de alerta temprana de países como Alemania, y cuya implementación sistemática en España constituye la medida preventiva de mayor impacto potencial a corto plazo.
FinanciaciónNo se recibió financiación específica para este trabajo.
Consideraciones éticasNo aplica la obtención de consentimiento informado.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.
