Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), que incluyen medicamentos como omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol, actúan inactivando irreversiblemente la H+/K+-ATPasa de las células parietales gástricas, el transportador que es principalmente responsable de la producción de ácido estomacal. Su utilización ha supuesto un cambio muy importante en las últimas décadas en el tratamiento de diversos problemas gastrointestinales, pero la evidencia emergente sugiere que su uso prolongado (en ocasiones incluso no indicado) puede estar asociado con efectos adversos significativos, incluyendo problemas renales, infecciones gastrointestinales o neumonía, déficits nutricionales y cognitivos e incluso cáncer gástrico, También se ha llegado a asociar la toma de IBP con la salud cardiovascular. Esta situación sobre la seguridad de los IBP a largo plazo ya se puso de manifiesto en un editorial en esta misma revista hace ya unos años1.
Diferentes estudios y metaanálisis llevados a cabo en los últimos años han sugerido una asociación entre el uso prolongado de los IBP y un mayor riesgo de enfermedad renal crónica. Así un metaanálisis realizado para estudiar esta eventual asociación evidenció que los pacientes que utilizaban IBP a largo plazo tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar enfermedad renal en comparación con aquellos que no los utilizaban2. Los autores concluyeron que los resultados obtenidos estaban basados en estudios observacionales con evidencia de baja calidad por lo que se precisaban posteriores investigaciones que pudieran responder sobre la relación observada. Un posterior metaanálisis sobre esta misma asociación3, llegó a las mismas conclusiones incidiendo en el hecho de que la relación observada entre la utilización de los IBP a largo plazo y la afectación renal no podía atribuirse a un efecto causal por tratarse de estudios de una calidad moderada e insistieron en la necesidad de llevar a cabo ensayos clínicos aleatorizados para poder establecer conclusiones definitivas3. Una revisión sistemática y metaanálisis más reciente4, ha llegado a las mismas conclusiones anteriores. En este sentido, respecto a la dificultad de establecer una relación causal entre el uso de los IBP a largo plazo y el daño renal, el problema de calidad de los estudios observacionales deriva también de la dificultad de controlar la presencia de diversos factores de confusión, como edad avanzada, obesidad, pacientes con mayor número de comorbilidades y en tratamiento con más medicaciones, algunas con potencial nefrotóxico.
Actualmente sigue el debate muy abierto en la comunidad científica internacional sobre los mecanismos de causalidad de esta asociación que puedan también ayudar a predecir factores asociados con el desarrollo de la enfermedad renal crónica.
Los IBP pueden alterar el microbioma intestinal y aumentar el riesgo de infecciones gastrointestinales, como la infección producida por Clostridiodesdifficile. Un metaanálisis realizado para estudiar dicha asociación incluyó en el análisis cuantitativo los 56 estudios de más calidad publicados hasta entonces y encontró una asociación entre la utilización prolongada de IBP y el riesgo de infección por C.difficile5. Los autores concluyeron que era necesario el diseño de ensayos clínicos prospectivos para dar respuesta al interrogante sobre si la asociación encontrada era o no causal. Con posterioridad se publicó una revisión que recogió toda la evidencia existente sobre este efecto adverso a través de un análisis de ocho metaanálisis y revisiones sistemáticas publicadas hasta ese momento6. La revisión concluyó explicando que los datos disponibles sugerían una asociación positiva entre la utilización crónica de los IBP y la infección por C. difficile. En la actualidad existe una importante línea de investigación para dilucidar el mecanismo de alteración de la homeostasis intestinal (en la llamada salud intestinal) por los cambios en la microbiota, debido al mecanismo de acción de los IBP a largo plazo. Aunque no es objetivo de esta revisión centrada en la seguridad de los IBP, sí que vale la pena señalar la gran variabilidad de las especies de microorganismos existentes en diferentes individuos y la importancia del equilibrio de la eubiosis del microbioma.
También se he relacionado la utilización crónica de los IBP con un mayor riesgo de presentar neumonía adquirida en la comunidad. Así en un estudio de casos y controles realizado en Inglaterra en población anciana7, pudo encontrarse una clara asociación entre la prescripción de los IBP a largo plazo y la presencia de neumonía a partir del segundo año de tratamiento (índice de riesgo de eventos previos ajustado=1,82, intervalo de confianza del 95%=1,27-2,54). Se ha sugerido que este efecto podría deberse a un epifenómeno y a la especial vulnerabilidad de la población estudiada en esta cohorte y en otros estudios que han sugerido dicha asociación, tratándose, en todo caso, de factores de confusión8.
La utilización prolongada de los IBP también se ha asociado con deficiencias en nutrientes esenciales, como la vitamina B12, el magnesio y el hierro. Un estudio de 2018 pudo demostrar que los pacientes que tomaban IBP durante más de 2 años tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar deficiencia de vitamina B129. También se llevó a cabo un análisis de esta asociación en una cohorte poblacional en Inglaterra10. Entre los 1.225 participantes en dicho estudio encontraron que existía un riesgo de déficit de vitamina B12 0,5 veces más probable en los que tomaban IBP de forma crónica (entre uno y 2 años y medio). Se encontró que este incremento del riesgo de déficit de vitamina B12 incidía especialmente entre los varones de 18 a 40 años, sin encontrar una explicación plausible a este hallazgo.
Esta deficiencia nutricional de la vitamina B12 y otros elementos como el hierro o el magnesio se ha relacionado con un eventual riesgo de incrementar trastornos cognitivos en la población anciana que toma IBP de forma crónica y, por ello, con un incremento del riesgo de demencia. Estos efectos se han atribuido a neurotoxicidad por mecanismos de estrés oxidativo11.
La inhibición de la producción de ácido gástrico puede afectar la absorción de calcio, lo que podría aumentar el riesgo de fracturas óseas. Un metaanálisis de 201612 indicó que el uso de IBP se asocia con un aumento del 33% en el riesgo de fracturas de cualquier localización. A pesar de que diversos estudios han puesto de manifiesto la relación entre la ingesta crónica de IBP y la disminución de la masa ósea, un metaanálisis posterior concluyó que, si bien es cierto que existe diminución de la masa ósea en los pacientes que toman IBP de forma crónica, la heterogeneidad de los estudios analizados dificulta mucho la interpretación causal, concluyendo que la prudencia es la que ha de guiar al clínico en la consideración de tratamientos prolongados con los IBP13.
La muerte súbita de causa cardiovascular y la salud cardiovascular, en general también ha suscitado debate como potencial riesgo asociado. Un completo metaanálisis, puso de manifiesto la falta de concordancia estadísticamente significativa entre la toma crónica de IBP y los resultados de salud cardiovascular14. Los autores, en cualquier caso, alertaron sobre el potencial efecto de la asociación de los IBP a largo plazo con el clopidogrel, ya que dicha asociación parece mostrar un incremento en las complicaciones cardiovasculares.
En relación con la fisiopatología de las complicaciones vasculares, se ha visto que los IBP pueden afectar negativamente la fisiología vascular y cardíaca a través de la inhibición de actividad de la enzima óxido nítrico sintasa (ONS) endotelial produciendo disfunción vascular con inflamación y trombosis15, y envejecimiento endotelial por proliferación celular y angiogénesis alterada16.
Otro de los aspectos fisiopatológicos de los IBP que actualmente suscita debate e investigación es el relativo a su relación sobre el control glucémico y el desarrollo de la diabetes mellitus (DM). En este caso los efectos se deben al aumento de gastrina propiciado por los IBP que puede inducir a la formación de nuevas células beta pancreáticas. Así, un estudio de cohorte a 5 años demostró una disminución del riesgo de DM en los pacientes que tomaban IBP17, mientras que una revisión de 7 estudios demostró una reducción significativa en la HBA1c, aunque no en la incidencia de DM18.
Finalmente, un apunte en relación con la posibilidad, también señalada en varios trabajos sobre la relación establecida entre la utilización crónica de IBP y el riesgo de cáncer. Sobre todo, se ha señalado con cáncer gástrico19, pero también con otras localizaciones como el páncreas.
Al igual que en las asociaciones de efectos adversos señaladas anteriormente, en el caso del cáncer no ha podido establecerse una relación causal entre la utilización crónica (ni la cantidad de tiempo prolongado en esta exposición crónica) y la presencia de cáncer.
A pesar de los riesgos asociados, es importante considerar que los IBP son medicamentos efectivos y, en muchos casos, necesarios para el tratamiento de diferentes problemas gastrointestinales. La clave está en la utilización adecuada, y la evaluación continuada de la necesidad del tratamiento. Los médicos deben ser prudentes al prescribir los IBP a largo plazo, y considerar alternativas cuando sea posible20,21.
Los pacientes que requieren tratamiento a largo plazo con IBP deben ser evaluados regularmente para determinar la eventual necesidad de mantener el IBP durante un tiempo prolongado. En muchos casos se trata de situaciones de inercia terapéutica no considerada adecuadamente. En ocasiones también, el sistema de salud, en un afán por ayudar a la renovación automática de fármacos en régimen de tratamiento crónico y evitar, por ejemplo, la saturación de la demanda asistencial en atención primaria, puede tender a facilitar inconscientemente el que un IBP no necesario en su renovación forme parte de los medicamentos renovados automáticamente de forma crónica, si no se tiene un especial cuidado en la valoración individual de cada necesidad terapéutica en cada paciente.
Por otra parte, resulta fundamental educar a los pacientes sobre la necesidad o no de la prescripción crónica de los IBP, y sobre los posibles efectos adversos asociados con su utilización prolongada. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de complicaciones, como problemas renales, infecciones gastrointestinales y deficiencias nutricionales.
En relación con la indicación terapéutica, el médico debe de ayudar al paciente a entender la necesidad o no de un tratamiento a largo plazo con los IBP. Además de la indicación por ERGE o por lesiones pépticas, una gran parte de la prescripción actual (y en muchos casos fuera de indicación) es secundaria al efecto gastro protector de los IBP, que debe quedar supeditado a las claras indicaciones aprobadas para ello. En este sentido existe un cierto pensamiento muy extendido sobre el eventual efecto gastro protector atribuible al IBP para evitar problemas asociados a la polimedicación o a medicamentos potencialmente gastro lesivos, pero prescritos en la población sin riesgos gástricos aparentes.
Los médicos deben considerar diferentes alternativas terapéuticas en los pacientes que utilizan IPB de forma prolongada. Muchos de ellos pueden manifestar síntomas de tipo reflujo, y se acostumbran a tomar el IBP sin intentar realizar otro enfoque terapéutico. Así, en una reciente revisión de un panel de clínicos con presencia de gastroenterólogos y médicos de familia22, se insistió en la importancia de buscar otras alternativas terapéuticas, incluyendo cambios en la dieta, medicamentos antiácidos o bloqueadores H2, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo elevado de efectos adversos. La terapia no farmacológica, como la modificación del estilo de vida, también puede ser beneficiosa.
Siempre que sea posible, y tras una adecuada información al paciente que incluya riesgos y beneficios en la toma de decisiones, se debe considerar un enfoque de desescalado, donde se reduzca gradualmente la dosis de IBP hasta interrumpir el tratamiento, especialmente en los pacientes que han estado en tratamiento prolongado con IBP, y que ya no presentan síntomas significativos ni indicaciones para el mantenimiento de dicha prescripción23. Esta conducta sobre la disminución progresiva en la dosificación puede ayudar a evitar un efecto secundario indeseado y descrito por varios autores como el peligro de rebote ácido.
Un aspecto a tener en cuenta, sobre todo en los pacientes con fragilidad añadida (pacientes ancianos y/o con comorbilidades significativas) y que necesitan tomar IBP a largo plazo, es la necesidad de valorar la realización de una determinación regular de los niveles de nutrientes, como la vitamina B12 y el magnesio, para detectar y tratar cualquier deficiencia de manera oportuna y poder realizar las medidas correctoras necesarias.
Los IBP son fármacos potentes en el tratamiento de trastornos relacionados con la acidez gástrica, pero su uso prolongado (cada vez más frecuente, por otro lado) no está exento de riesgos. Es esencial que los profesionales de la salud mantengan un adecuado enfoque terapéutico, sopesando los beneficios y los riesgos, y que proporcionen a los pacientes la información necesaria sobre la indicación correcta y la utilización segura de estos medicamentos. La evaluación continuada del tratamiento con IBP incluyendo la valoración de la necesidad terapéutica es fundamental para garantizar la seguridad del paciente.
Existe una verdadera necesidad de que los médicos nos involucremos en disminuir la injustificada elevada prescripción de los IBP, especialmente en los mayores de 65 años. Al respecto de dicho uso excesivo, el informe «Prestación Farmacéutica en el Sistema Nacional de Salud, 2023» dice: El subgrupo de mayor consumo en número de envases en 2022 y en 2021 es el de los antiulcerosos: IBP, que representa un 6,5 y un 6,8% del total, respectivamente, incrementándose su facturación del 1,5% en 2022 y del 2,9% en 2021.
En los últimos años se han publicado diversas revisiones en relación con la seguridad de los IBP a largo plazo y se sigue investigando en este campo.
Los objetivos futuros de la investigación también han de acercarnos a la utilización de biomarcadores predictivos y otras estrategias que ayuden a personalizar al máximo los tratamientos.
Hemos de seguir pendientes de las recomendaciones sugeridas por los expertos internacionales a fin de poder trasladar la mejor evidencia posible a nuestra práctica clínica diaria, que repercuta positivamente en la seguridad de nuestros pacientes.
Consideraciones éticasNo se ha requerido ninguna valoración ética para la elaboración de este artículo.
FinanciaciónEl autor no ha precisado ninguna financiación para la elaboración de este artículo.
Conflicto de interesesEl autor no presenta ningún conflicto de interés en relación con el tema de este artículo.
