Registro y transparencia de ensayos clínicos en Europa tras el Reglamento (UE) 536/2014: ecosistema de registros, comparativa en cinco países (2022-2026)

Introducción

Antes de incorporar los resultados de un ensayo clínico a la práctica asistencial, el clínico debería poder responder a una pregunta sencilla: ¿lo que se publica es realmente lo que se planificó medir? Esta cuestión remite al propio concepto de ensayo clínico y a la necesidad de que sus objetivos, intervenciones y resultados sean identificables desde el inicio del estudio. La falta de coherencia entre protocolo, registro y publicación no es infrecuente y puede comprometer la validez de la evidencia utilizada en la toma de decisiones clínicas.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define un ensayo clínico como «todo estudio que asigna prospectivamente participantes humanos o grupos de humanos a una o más intervenciones relacionadas con la salud para evaluar sus efectos sobre resultados en salud»¹. Esta definición recuerda que un ensayo clínico se planifica antes de obtener los resultados: se decide qué intervención se va a evaluar, en qué participantes y con qué variables de salud. Por ello, el registro prospectivo no debe entenderse como un trámite administrativo secundario, sino como una herramienta esencial para comprobar si el diseño inicial del estudio, sus posibles modificaciones y los resultados finalmente comunicados mantienen una coherencia trazable.

Esta perspectiva es especialmente importante para los profesionales que interpretan la evidencia clínica a partir de artículos originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de práctica clínica. Cuando un ensayo no está registrado, se registra de forma retrospectiva o presenta discrepancias relevantes entre el protocolo, el registro y la publicación final, la confianza en sus conclusiones puede verse comprometida. En Europa, la gobernanza de los ensayos ha cambiado con la implantación del Reglamento (UE) 536/2014 (CTR, del inglés Clinical Trials Regulation). La reforma establece el uso obligatorio de un portal y base de datos únicos de la UE que centralizan la solicitud, evaluación, autorización y divulgación pública de los ensayos clínicos realizados en Estados miembros de la Unión Europea/Espacio Económico Europeo (UE/EEE). Este portal es el Clinical Trials Information System (CTIS), obligatorio desde el 31 de enero de 2023^2,3.

Asimismo, la investigación clínica en Europa está condicionada por marcos normativos y éticos, como las normas de buena práctica clínica, actualmente International Council for Harmonisation (ICH) E6(R3), que fijan estándares para proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes y garantizar la fiabilidad de sus resultados⁴. Estos principios se alinean con la Declaración de Helsinki, actualizada en octubre de 2024, que refuerza la transparencia en sus artículos 35 y 36 al establecer que toda investigación médica con participantes humanos debe registrarse en una base de datos pública antes del reclutamiento y que los resultados deben publicarse íntegramente, sean positivos, negativos o no concluyentes⁵.

A pesar de estos avances, numerosos estudios muestran que una proporción relevante de ensayos nunca se publica, o se informa de manera incompleta, contribuyendo al sesgo de notificación, debilitando la reproducibilidad y distorsionando la síntesis de evidencia^5-8. Además, no es infrecuente que los registros permanezcan desactualizados o no coherentes con los resultados finalmente publicados, lo que reduce su utilidad para pacientes y profesionales^9-13.

Medidas para abordar la falta de transparencia y la difusión insuficiente de resultados

En 2004, el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) reforzó sus recomendaciones para garantizar el registro de los ensayos clínicos como requisito previo para su publicación. Esta política provocó un aumento significativo en el número de estudios registrados. Zarin et al. (2005) documentaron un incremento del 73% en ClinicalTrials.gov en solo cinco meses, pasando de 13.153 a 22.714 ensayos clínicos inscritos¹⁴.

Posteriormente, en 2006, la OMS creó el International Clinical Trials RegistryPlatform (ICTRP), una plataforma que centraliza los registros primarios de diferentes países, con acceso público y gratuito a la información esencial de los estudios^15,16. Se creó como respuesta a la creciente demanda de transparencia en la investigación clínica, impulsada tanto por principios éticos (como los establecidos en la Declaración de Helsinki, que desde el año 2000 exige el registro público de los ensayos clínicos antes del reclutamiento de participantes), como por una serie de escándalos que pusieron en evidencia las consecuencias de la falta de transparencia, entre ellos el caso de Paxil® (paroxetina) en 2004¹⁷. En este caso, la compañía GSK fue acusada de ocultar datos negativos sobre la eficacia y la seguridad del fármaco en menores, lo que generó una fuerte presión pública e institucional. Tras la Cumbre Ministerial sobre Investigación en Salud celebrada en México en 2004 y la Resolución WHA58.22 aprobada en 2005, la OMS impulsó la creación de la ICTRP con el objetivo de garantizar un punto único de acceso a los registros de ensayos clínicos y facilitar su identificación. Esta plataforma busca mejorar la transparencia y la calidad en la investigación clínica. En mayo de 2022, la 75^a Asamblea Mundial de la Salud reforzó su relevancia mediante la adopción de la Resolución WHA75.8, centrada en el fortalecimiento de los ensayos clínicos como fuente de evidencia científica de alta calidad.

Aun así, persisten importantes deficiencias. Aunque las políticas de transparencia fueron introducidas entre 2004 y 2006, algunos estudios muestran que su aplicación práctica fue limitada en muchos contextos, y que los avances normativos no siempre se tradujeron en un cambio efectivo en las prácticas investigadoras. En su análisis, evidenciaron que solo entre el 24% y el 44% de los ensayos clínicos aleatorizados publicados en revistas de alto impacto estaban adecuadamente registrados⁹. Las discrepancias también se extendían al reporte de los objetivos del estudio: en un análisis de ensayos publicados entre 2015 y 2016 en cinco revistas médicas de referencia, apenas un 13% de los artículos coincidía plenamente con los objetivos primarios y secundarios previamente registrados^10,11.

Otras investigaciones han identificado inconsistencias en el estado del reclutamiento publicado en ClinicalTrials.gov frente al estado real del estudio, lo que dificulta la correcta interpretación de la información. Asimismo, otros investigadores detectaron diferencias en la difusión de resultados según el tipo de entidad financiadora y el área terapéutica¹². Entre las causas que explican estas carencias se incluyen la falta de tiempo y recursos, el escaso conocimiento sobre la obligatoriedad de registrar ensayos y el limitado uso de los servicios de apoyo ofrecidos por las unidades de ensayos clínicos (CTU, del inglés Clinical Trials Unit) y las organizaciones de investigación por contrato (CRO, del inglés Contract Research Organization)^13,18.

Para superar estas barreras, se han desarrollado herramientas como Trials Tracker (https://trialstracker.org/welcome), una plataforma que monitoriza el impacto de las decisiones de financiación de los National Institutes of Health (NIH) sobre los ensayos clínicos registrados.

En 2007, la OMS publicó el Trial Registration Data Set (TRDS), un conjunto de 20 ítems obligatorios para el registro de un ensayo clínico. Esta herramienta de estandarización fue actualizada en 2017, incluyendo 4 ítems adicionales. En 2018, este documento sirvió como base para la elaboración de los International Standards for Clinical Trial Registries¹, en los que se desarrollaron con mayor detalle dichos elementos, tal y como se presenta en la tabla 1 de los apéndices. En él se recoge el conjunto de datos esenciales que, desde su implementación inicial, han sido y continúan siendo requisitos obligatorios para el registro de ensayos clínicos en plataformas oficiales.

Aunque el registro de ensayos clínicos ha mejorado, persisten desigualdades regionales y problemas, como registros incompletos o retrospectivos. Asimismo, la evidencia muestra que, sin una supervisión activa y sanciones efectivas, las obligaciones de registro y publicación continuarán incumpliéndose.

Marco regulatorio europeo para ensayos clínicos

El Reglamento (UE) n.° 536/2014 introdujo cambios significativos respecto a la Directiva 2001/20/CE, entre ellos: presentación y gestión centralizada mediante un portal único (CTIS), plazos armonizados y un marco de transparencia reforzado para el acceso público a información del ensayo². CTIS permite tramitar ensayos multinacionales mediante un único expediente presentado para todos los Estados miembros concernidos, pero la evaluación se estructura en dos partes: una parte I, común y coordinada (científica y técnica), liderada por un Estado miembro ponente (RMS, del inglés Reporting Member State), que consolida la revisión y la «conclusión» compartida, y una parte II, evaluada por cada Estado miembro para su territorio, centrada en aspectos éticos y locales (p.ej., consentimiento y materiales para el participante, idoneidad de centros/investigadores, o requisitos nacionales como protección de datos o idioma). Con ambas partes, cada Estado emite finalmente su decisión nacional (autorización, condiciones y/o denegación) aplicable en su país^2,3.

Autoridades competentes y marcos éticos en los cinco países con más registros

En términos de actividad acumulada en CTIS (desde el 31/01/2022), los Estados miembros con mayor volumen de participación como Estados miembros afectados (MSC, del inglés Member States Concerned), son Francia, Italia, España, Alemania y Países Bajos.

Aunque el marco del CTR/CTIS es común, el circuito de evaluación de la parte II (ética y aspectos nacionales) varía según el modelo nacional, principalmente en cómo se asigna el comité ético: asignación centralizada y aleatoria, asignación por competencia territorial, o selección del comité por el promotor dentro de un listado de comités habilitados.

A continuación se describen las particularidades por país (autoridad competente y circuito de asignación y evaluación):

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  Francia

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    Autoridad competente: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

  • ∘

    Quién evalúa la parte II: Comités de Protection des Personnes (CPP).

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    Asignación: los CPP se asignan mediante un procedimiento nacional aleatorio; el promotor no elige el comité.

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  Italia

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    Autoridad competente: Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

  • ∘

    Quién evalúa la parte II: Comitati Etici Territoriali (CET).

  • ∘

    Asignación: el CET se determina por competencia territorial. Centro di Coordinamento Nazionale dei Comitati Etici territoriali (CCNCE, en AIFA) apoya la homogeneización metodológica.

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  España

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    Autoridad competente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

  • ∘

    Quién evalúa la parte II: un Comité de Ética de Investigación con medicamentos (CEIm).

  • ∘

    Asignación: en CTIS, el promotor selecciona el CEIm (de común acuerdo con el comité) entre los CEIm adheridos al marco de trabajo en CTIS.

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  Alemania

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    Autoridad competente: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte o Paul-Ehrlich-Institut (BfArM o PEI), según el producto.

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    Quién evalúa la parte II: comités éticos registrados para el CTR.

  • ∘

    Asignación: los comités se reparten mediante un plan anual (Geschäftsverteilungsplan); el promotor no elige el comité.

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  Países Bajos

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    Autoridad competente: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO).

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    Quién evalúa la parte II: un Medical Research Ethics Committee (MREC) acreditado o, en casos concretos, la CCMO.

  • ∘

    Asignación: el National Clinical Trial Office (NCTO), integrado en la CCMO, valida y asigna el expediente al evaluador. El evaluador emite una evaluación integrada de partes I y II (incluida la ética), que se refleja en la decisión nacional en CTIS.

Protección de datos, transparencia y farmacovigilancia

En la UE, los ensayos clínicos con medicamentos tratan casi siempre datos personales de salud, por lo que deben cumplir el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD), Reglamento (UE) 2016/679. En la práctica, el promotor debe justificar el tratamiento con un doble encaje jurídico: primero, una base de licitud del artículo 6 (la habilitación general para tratar datos personales, por ejemplo por obligación legal o por misión de interés público vinculada a la investigación y a requisitos regulatorios) y, además, al ser datos de salud (categoría especial), una condición adicional del artículo 9.2 (la habilitación específica que permite tratar datos de salud, por ejemplo por ser necesario para investigación científica con medidas de protección adecuadas o por consentimiento explícito cuando se utilice esa vía)¹⁹. En España esta regulación se recoge en la Ley Orgánica 3/2018, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales²⁰.

A partir de ahí deben aplicarse garantías, como minimización, limitación de finalidad, seudonimización, control de accesos y trazabilidad, y, cuando proceda, una evaluación de impacto (DPIA, del inglés Data Protection Impact Assessment) previa al inicio del tratamiento, para identificar y reducir riesgos para las personas (p.ej., accesos no autorizados o reidentificación) y definir medidas de mitigación. Por último, conviene aclarar que el consentimiento informado para participar en el ensayo (requisito ético/regulatorio) no es lo mismo que el consentimiento del RGPD como base legal para tratar datos, por lo que la base jurídica debe seleccionarse según la finalidad concreta del tratamiento.

Además, el marco europeo de ensayos incorpora un objetivo explícito de transparencia: la información y documentación presentada en el sistema europeo a través de CTIS se publica salvo que sea necesario restringirla para proteger datos personales, información comercial confidencial, comunicaciones regulatorias confidenciales o la supervisión del ensayo. Por ello, el promotor debe planificar desde el inicio versiones publicables y una estrategia consistente de redacciones (p.ej., retirar identificadores directos/indirectos del participante o del personal del centro, y justificar adecuadamente la protección de información comercial confidencial cuando aplique), alineada con la guía específica de protección de datos para CTIS.

En paralelo, la seguridad del ensayo (farmacovigilancia en investigación clínica) se rige principalmente por el Reglamento (UE) 536/2014. Durante el ensayo se recogen y evalúan los acontecimientos adversos (AE). Los acontecimientos adversos graves (AAG) deben comunicarse por el investigador al promotor en ≤ 24 horas desde que tenga conocimiento (salvo excepciones previstas en el protocolo). A partir de ahí, el promotor evalúa la causalidad y el carácter esperado de la reacción frente a la información de referencia de seguridad para determinar si se trata de una reacción adversa grave, inesperada y con sospecha de relación con el medicamento (SUSAR, del inglés Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). En ese caso, la SUSAR se notifica de forma acelerada a EudraVigilance, el sistema central de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la transmisión electrónica, en ≤ 7 días si es fatal o potencialmente mortal, o en ≤ 15 días para el resto.

Diferencias regulatorias y sistemas de registro: ensayos intervencionales frente a estudios observacionales

Los registros públicos cumplen funciones distintas según el tipo de estudio. Es crucial diferenciar los ensayos clínicos con medicamentos y los estudios observacionales, generalmente regidos por normativa nacional y que no se autorizan centralmente en CTIS.

Estudios observacionales

Los estudios observacionales son aquellos en los que el investigador no asigna intervenciones; se observan exposiciones y desenlaces en condiciones de práctica clínica habitual o en contextos naturales. En Europa, las obligaciones de registro de estudios observacionales son heterogéneas y dependen de la legislación nacional. CTIS no está concebido como un registro universal de toda investigación en humanos y no funciona como plataforma habitual para estudios observacionales.

En la práctica, muchos estudios observacionales se registran en plataformas internacionales como ClinicalTrials.gov, en registros primarios vinculados a la OMS y, en algunos países, en sistemas nacionales específicos para determinados estudios observacionales con medicamentos (p.ej., algunos estudios postautorización o con exigencias regulatorias particulares)^21,22. En términos generales, se recomienda el registro prospectivo (antes de iniciar la inclusión o la recogida de datos) para reducir el reporte selectivo, es decir, la tendencia a publicar solo resultados favorables, cambiar objetivos o variables principales tras ver los datos u omitir análisis y resultados no deseados; el registro previo deja constancia de objetivos, variables y análisis planificados y permite contrastarlos con lo finalmente reportado^23,24. No obstante, si el estudio ya ha comenzado, el registro retrospectivo sigue siendo preferible a no registrar: aporta trazabilidad y transparencia, aunque debe indicarse claramente como retrospectivo (incluyendo fechas de inicio y de registro) y, si procede, justificar el motivo del registro tardío.

Ensayos clínicos con medicamentos

Los ensayos clínicos con medicamentos realizados en la UE/EEE se autorizan y gestionan en CTIS conforme al Reglamento (UE) 536/2014^2,3. Aunque a veces se utiliza la expresión «ensayos intervencionales», se ha señalado que el término puede ser redundante, ya que todo ensayo clínico implica la asignación prospectiva de una intervención²⁵. CTIS ha reemplazado tanto a EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials), donde anteriormente se registraban los ensayos clínicos tras su aprobación nacional, como a EU-CTR (European Union-Clinical Trials Register), la base de datos pública que mostraba la información accesible de esos estudios. Aun así, ClinicalTrials.gov sigue siendo ampliamente utilizado a nivel internacional; su alcance es más amplio (incluye estudios observacionales, dispositivos, intervenciones conductuales, etc.), lo que explica en parte que muestre recuentos mayores cuando se filtra por país, al incluir estudios multinacionales y estudios fuera del ámbito del Reglamento (UE) 536/2014. Además, varios países europeos disponen de portales nacionales informativos o administrativos sobre investigación clínica (tabla 1) que no sustituyen a CTIS para ensayos con medicamentos regulados por el Reglamento (UE) 536/2014, pero pueden complementar la información o determinados procesos nacionales.

Tabla 1.

Comparativa de plataformas de registro y consulta relevantes en Europa en el ámbito de investigación clínica

Plataforma (organismo responsable)	Ámbito / tipo de estudios	Características clave	Código oficial del estudio	Obligaciones / cuándo aplica
CTIS (AEMPS, EMA)	UE/EEE. Ensayos clínicos de intervención con medicamentos regulados por el Reglamento (UE) 536/2014	Presentación única y flujo coordinado parte I/parte II (RMS/MSC).Área de trabajo para promotor/autoridades, portal público con reglas de transparencia. Gestión de modificaciones sustanciales, hitos del ensayo y publicación de resultados	EUCT number (identificador principal en CTIS).IDs históricos (p.ej., EudraCT) pueden figurar como identificadores secundarios en ensayos antiguos	Obligatorio para nuevos ensayos con medicamentos en UE/EEE bajo el Reglamento (UE) 536/2014.Mantener el expediente actualizado y reportar resultados en los plazos aplicables; gestionar redacciones (datos personales/información comercial confidencial)
ClinicalTrials.gov (National Library of Medicine, NIH; EE.UU.)	Global. Registro y base de resultados para estudios de intervención y observacionales (medicamentos, dispositivos, procedimientos, conductuales, etc.)	Acceso público; registro estructurado y, cuando aplica, módulo de resultados.Asignación automática de identificador; historial de cambios en el registro.Amplia cobertura temática y geográfica (no limitada a medicamentos UE)	NCT number (identificador principal)	Obligatorio en ciertos supuestos ligados a EE.UU. (p.ej., estudios regulados/fondos públicos), según normativa aplicable.Muy utilizado por visibilidad internacional y requisitos editoriales; requiere actualizaciones de estado y, cuando aplica, resultados
OMS ICTRP Search Portal (Organización Mundial de la Salud, OMS)	Global. Buscador que compila registros primarios de la red OMS y ClinicalTrials.gov (no es un registro de envío)	Agrega y muestra registros procedentes de múltiples plataformas.Facilita búsquedas transversales y reduce la dispersión de información.No permite crear un estudio directamente: depende del registro fuente	No asigna ID propio: muestra los identificadores del registro fuente (p.ej., NCT, EUCT, DRKS)	Sin obligaciones directas para el promotor (es un portal de consulta).Para aparecer, el estudio debe registrarse en un registro fuente (primario OMS o ClinicalTrials.gov) y mantenerse actualizado allí
Francia - recursos nacionales (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM])	Francia. Guías nacionales y soporte procedimental; la solicitud y el expediente legal se gestionan en CTIS	Guías para la tramitación en CTIS y la evaluación parte I/parte II.Canales de contacto y documentación nacional complementaria.Puede referenciar el ensayo por su identificador CTIS (EUCT)	EUCT number (CTIS) como referencia operativa principal.Identificadores nacionales/otros pueden existir como secundarios según el caso	No sustituye CTIS para ensayos con medicamentos bajo el Reglamento (UE) 536/2014. Se usa como apoyo informativo a nivel nacional
Italia - OsSC (Agenzia Italiana del Farmaco [AIFA])	Italia. Sistema nacional histórico (Observatorio de ensayos con medicamentos); CTIS es el sistema legal para nuevas solicitudes bajo el Reglamento (UE) 536/2014	Repositorio de ensayos y soporte nacional durante la transición al Reglamento (UE) 536/2014.Puede conservar información de ensayos previos y determinados trámites/consultas nacionales.AIFA publica guías nacionales y documentación de apoyo para CTIS	Identificadores históricos (p.ej., EudraCT/ID OsSC) en ensayos antiguos.EUCT number para ensayos gestionados en CTIS	Para nuevos ensayos con medicamentos, la presentación y gestión se realiza en CTIS.OsSC puede mantenerse para consulta y archivo o requisitos nacionales residuales en ensayos antiguos
España - REec (Registro Español de Estudios Clínicos; Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [AEMPS])	España. Registro público: muestra ensayos con medicamentos en España y permite el registro directo de estudios observacionales con medicamentos	Acceso público; ficha del estudio y campos estandarizados en español.Incluye ensayos con medicamentos del ámbito CTIS y los vuelca a esta Plataforma cuando procede.Canal específico para estudios observacionales con medicamentos (p.ej., postautorización)	ID REec (identificador del registro).EUCT number como identificador principal para ensayos con medicamentos gestionados en CTIS	Obligatorio para estudios observacionales con medicamentos de seguimiento prospectivo (publicación en REec).Para ensayos intervencionales con medicamentos, CTIS es el sistema obligatorio; REec actúa como repositorio informativo nacional
Alemania - DRKS (Deutsches Register Klinischer Studien; German Clinical Trials Register, BfArM)	Alemania. Registro primario reconocido por la OMS para estudios de salud en humanos realizados en Alemania	Registro público con control de calidad; exporta registros al ICTRP de la OMS.Cobertura amplia (no limitada a medicamentos); útil para estudios fuera del ámbito de CTIS.Facilita el cumplimiento de requisitos editoriales de registro prospectivo	DRKS-ID (p.ej., DRKS000XXXXX)	El registro en DRKS es voluntario en general; no sustituye CTIS para ensayos con medicamentos bajo el Reglamento (UE) 536/2014.Recomendable para transparencia en estudios no cubiertos por CTIS o cuando se exige registro prospectivo (p.ej., ICMJE)
Países Bajos - Research Portal / OMON (Central Committee on Research Involving Human Subjects [CCMO])	Países Bajos. Research Portal: presentación/gestión para evaluación ética/regulatoria nacional; OMON: registro público nacional agregado	Research Portal. Plataforma para registrar y gestionar estudios bajo el marco nacional.OMON. Registro público de investigación médica en Países Bajos. Es la página pública donde cualquier persona puede buscar y consultar los estudios registrados.Permite actualizar los datos del estudio desde el Research Portal con reflejo en el registro público	Identificador OMON (y/o identificadores heredados como NTR).EUCT number para ensayos con medicamentos gestionados en CTIS	Complementa a CTIS: para ensayos con medicamentos bajo el Reglamento (UE) 536/2014, CTIS sigue siendo obligatorio.Útil para cumplir registro prospectivo y visibilidad nacional/internacional de estudios no cubiertos por CTIS

AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco; ANSM: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé; BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte; CCMO: Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek / Central Committee on Research Involving Human Subjects; CTIS: Clinical Trials Information System; DRKS: Deutsches Register Klinischer Studien / German Clinical Trials Register; EE.UU.: Estados Unidos; EMA: European Medicines Agency / Agencia Europea de Medicamentos; EudraCT: European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database; EUCT: EU Clinical Trial number; ICMJE: International Committee of Medical Journal Editors; ICTRP: International Clinical Trials Registry Platform; ID/IDs: identificador/identificadores; MSC: Member States Concerned; NCT: identificador asignado por ClinicalTrials.gov; NIH: National Institutes of Health; NTR: Netherlands Trial Register; OMON: Overview of Medical Research in the Netherlands; OMS: Organización Mundial de la Salud; OsSC: Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali; REec: Registro Español de Estudios Clínicos; RMS: Reporting Member State; UE/EEE: Unión Europea/Espacio Económico Europeo.

Situación europea de los registros de ensayos clínicos

Para analizar cómo la implantación del Reglamento (UE) 536/2014 y de CTIS se refleja en la actividad de registro en Europa, se compararon los estudios registrados desde 2022 en ClinicalTrials.gov y en CTIS para países europeos, con especial atención a Francia, Italia, España, Alemania y Países Bajos. La estrategia de búsqueda se plasma en la tabla 2 de los apéndices. En la figura 1 se muestra, para cada país, dos recuentos: estudios con participación en ese país en ClinicalTrials.gov (barra negra) y ensayos tramitados en CTIS (barra gris). En los cinco países con mayor volumen (recuadro de la fig. 1), ClinicalTrials.gov presenta sistemáticamente más registros que CTIS (Francia: 9.490 frente a 4.010; Italia: 6.515 frente a 3.265; España: 6.281 frente a 4.284; Alemania: 4.588 frente a 3.460; Países Bajos: 3.216 frente a 2.288), lo que no debe interpretarse como «más ensayos reales», sino como una diferencia de alcance: ClinicalTrials.gov incluye estudios no cubiertos por el Reglamento (UE) 536/2014 (p.ej., observacionales, dispositivos, intervenciones conductuales o ensayos fuera de la UE/EEE), mientras que CTIS se centra en ensayos intervencionales con medicamentos bajo el marco europeo. En países de volumen intermedio, los recuentos tienden a acercarse (p.ej., Polonia: 2.435 frente a 2.367; Chequia: 1.310 frente a 1.311), e incluso hay casos en los que CTIS iguala o supera a ClinicalTrials.gov (p.ej., Hungría: 933 frente a 1.111; Rumanía: 702 frente a 731; Bulgaria: 624 frente a 747), lo que sugiere una adopción más marcada de CTIS como registro principal y un uso menos sistemático de ClinicalTrials.gov para estudios europeos.

Figura 1.

Número total de registros de ensayos clínicos en la Unión Europea desde 2022 según las bases de datos ClinicalTrials.gov y Clinical Trials Information System (CTIS).

En la figura 2 se resumen, para Francia, Italia, España, Alemania y Países Bajos, diferencias sistemáticas entre ClinicalTrials.gov y CTIS en el periodo analizado. En cuanto al estado del estudio (panel A), CTIS concentra una mayor proporción de ensayos en reclutamiento activo y una menor proporción de finalizados en los cinco países: en Francia (62,3% reclutando en CTIS frente al 52,5% en ClinicalTrials.gov; 17,1% finalizados frente al 23,7%), Italia (60,3% frente al 54,4%; 16,5% frente al 22,8%), España (56,2% frente al 44,6%; 21,9% frente al 31,2%), Alemania (53,8% frente al 49,7%; 24,4% frente al 27,9%) y Países Bajos (59,5% frente al 53,7%; 22,5% frente al 26,2%). En ClinicalTrials.gov (panel B), una fracción relevante de registros corresponde a estudios observacionales, especialmente en Italia (38,4%) y Francia (36,4%), mientras que España muestra la menor proporción observacional (18,9%) y, por tanto, el mayor peso de intervención (81,8%); Alemania y Países Bajos presentan valores intermedios (observacionales 24,8% y 24,3%, respectivamente). La distribución por fase clínica (panel C) muestra en general un predominio de fases II-III en ambas plataformas, con un mayor peso relativo de fase III en CTIS en Francia (47,9% frente al 40,6%), Italia (51,9% frente al 44,6%), España (43,9% frente al 38,9%) y Alemania (46,4% frente al 42,2%), mientras que en Países Bajos CTIS refleja un perfil distinto, con más fase I (22%) y fase IV (10%) que ClinicalTrials.gov (18,9% y 7,7%). Por último, la fuente de financiación (panel D) difiere de forma marcada: ClinicalTrials.gov muestra un mayor peso de financiación pública en Francia (71,2%), Italia (65,8%), España (53,9%) y Países Bajos (58,9%), mientras que en CTIS predomina la industria en todos los países (Francia 73,2%, Italia 84,8%, España 85,8%, Alemania 85,7% y Países Bajos 72,2%), lo que sugiere que CTIS concentra principalmente ensayos regulados con mayor participación industrial, mientras que ClinicalTrials.gov recoge además una proporción relevante de investigación observacional y de financiación pública.

Figura 2.

Distribución de los ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov y Clinical Trials Information System (CTIS) por país según su estado (A), tipo de diseño (B), fase (C) y fuente de financiación (D). Los valores mostrados en las figuras representan el porcentaje del número total de ensayos registrados en cada país.

Por tanto, las diferencias de recuento entre plataformas deben interpretarse como efecto de su distinto alcance y de sus patrones de registro, y no como una medida directa de actividad real por país.

Presentación de solicitudes a CTIS: guía práctica para investigadores y promotores

Tras revisar el marco normativo europeo y nacional que regula los ensayos clínicos, resulta esencial profundizar en el funcionamiento práctico de CTIS³. Su uso implica un procedimiento estructurado que se inicia con el registro del promotor en los sistemas de la EMA: OMS (Organisation Management Service), para la gestión de organizaciones; EudraVigilance, base de datos de notificación y análisis de acontecimientos adversos, y XEVMPD (del inglés eXtended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary), base de datos de información sobre medicamentos.

Posteriormente, se procede a la asignación de roles en la plataforma (High Level Sponsor Administrator; Clinical Trial Administrator; Submitter) y a la preparación del dossier dividido en cuatro secciones: FORM (presentación del ensayo); MSCs(Member States Concerned), que incluyen países participantes, número de sujetos y propuesta de RMS; Parte I (información científica y del producto) y Parte II (información administrativa, centros, investigadores y protección del paciente). La información detallada a aportar en cada sección se especifica en la tabla 3 de los apéndices.

El proceso de autorización si no se emiten requerimientos de información o RFI (Request for Information) es de 60 días y consta de varias fases (fig. 3):

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  Fase validación: se inicia una vez presentada la solicitud. El RMS y los MSC comprueban que la documentación esté completa y que el ensayo se encuadre dentro del ámbito regulatorio aplicable. El plazo máximo es de 10 días. Si se detecta información incompleta o no conforme, se emiten una o varias RFI, lo que amplía el plazo en hasta 15 días adicionales.

• •

  Fase evaluación: la parte I es coordinada por el RMS y la parte II es gestionada por cada MSC de forma independiente. El plazo máximo es de 45 días. Si la documentación no es suficiente o presenta deficiencias, se emiten una o varias RFI, prolongando el proceso hasta 31 días más.

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  Fase decisión: tiene un plazo de hasta 5 días tras la finalización de las evaluaciones de la parte I y la parte II. La autorización será válida únicamente en los países que emitan una decisión favorable.

• •

  Publicación y transparencia: la información del ensayo se publica en la base de datos pública de CTIS conforme a las normas de confidencialidad, y el promotor debe mantenerla actualizada durante todo el ciclo de vida del estudio.

Figura 3.

Temporalidad en el proceso de solicitud de autorización de un ensayo clínico en Clinical Trials Information System (CTIS).

Discusión

El Reglamento (UE) 536/2014 y la implantación de CTIS han supuesto un avance relevante en la armonización, la trazabilidad y el acceso público a la información de los ensayos clínicos con medicamentos en Europa. Sin embargo, los datos analizados desde 2022 muestran que disponer de un portal único no garantiza, por sí solo, un ecosistema de información completo, actualizado y útil. La transparencia exige no solo registrar el ensayo, sino hacerlo de forma prospectiva y mantener la información alineada con la evolución real del estudio.

Un primer hallazgo relevante es la diferencia de magnitud entre plataformas. En los cinco países con mayor volumen de registros, ClinicalTrials.gov recoge más registros que CTIS, con diferencias especialmente marcadas en Francia e Italia. Esta diferencia no debe interpretarse como mayor actividad real en ClinicalTrials.gov, sino como reflejo de su mayor alcance. Mientras CTIS se limita a los ensayos clínicos con medicamentos regulados por el marco europeo, ClinicalTrials.gov incluye también estudios observacionales, dispositivos médicos, procedimientos, intervenciones conductuales y otros estudios no cubiertos por el Reglamento europeo. Por tanto, aunque CTIS mejora la visibilidad de los ensayos con medicamentos, no resuelve por completo la fragmentación del registro de la investigación clínica europea.

También se observan diferencias en el estado de los estudios y en la fuente de financiación. CTIS concentra una mayor proporción de ensayos en reclutamiento activo y una menor proporción de estudios completados, probablemente por su implantación más reciente. Además, en CTIS predomina la financiación industrial en todos los países, con porcentajes cercanos al 85% en España, Italia y Alemania, mientras que ClinicalTrials.gov muestra un mayor peso relativo de financiación pública. Este contraste sugiere que CTIS refleja principalmente investigación regulada con medicamentos, frecuentemente industrial, mientras que ClinicalTrials.gov capta una investigación clínica más heterogénea.

A partir de estos resultados, se identifican tres retos prácticos para que el registro funcione realmente como herramienta de transparencia:

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  Registro prospectivo y completo: el estudio debe registrarse antes de iniciar el reclutamiento, incluyendo objetivos, diseño, población, intervenciones y variables principales. Esto permite conocer la planificación original y reduce el riesgo de registro retrospectivo o selectivo.

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  Actualización continua del expediente público: el registro debe mantenerse vivo durante todo el desarrollo del ensayo, incorporando cambios de estado, reclutamiento, enmiendas, fechas clave y resultados.

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  Trazabilidad entre protocolo, registro y publicación: la información registrada debe permitir comprobar si los objetivos, desenlaces y análisis publicados coinciden con lo aprobado inicialmente, o si las modificaciones introducidas han sido justificadas de forma clara.

Estas líneas de mejora se concretan en la tabla 2, que recoge recomendaciones operativas para reforzar la calidad del registro, la comunicación de resultados y la coordinación entre los agentes implicados.

Tabla 2.

Recomendaciones prácticas para reforzar el registro de ensayos clínicos y estudios observacionales y la transparencia en Europa

Punto clave	Recomendación práctica
Registro prospectivo obligatorio	Todos los estudios de intervención y observacionales deben registrarse antes del inicio, conforme a la Declaración de Helsinki y el Reglamento (UE) 536/2014
Actualización del ciclo de vida del registro en CTIS y plataformas nacionales	Tratar el registro como obligación continua: actualizar estado, reclutamiento, enmiendas y resultados en CTIS y en cualquier registro adicional utilizado
Coherencia registro-publicación	Comités de ética y revisores deberían comprobar que objetivos y desenlaces registrados coinciden con los publicados, y exigir justificación transparente de cambios
Baja tasa de notificación de resultados	Los promotores, especialmente los no comerciales, deben fortalecer los procedimientos internos que aseguren la publicación de resultados en CTIS, ClinicalTrials.gov y plataformas nacionales
Comunicación para pacientes	Se debe ofrecer un resumen claro, breve y accesible de los resultados, utilizando lenguaje no técnico e infografías, en línea con las recomendaciones de la EMA y la declaración de Helsinki
Rol de expertos como el médico farmacólogo clínico	El farmacólogo clínico, dentro de su participación en el CEIm, puede contribuir a que el análisis ético del estudio incorpore no solo la valoración metodológica y de seguridad, sino también la comprobación del registro público del ensayo y de su actualización periódica. En la práctica, esto debería traducirse en una recomendación explícita por parte de los CEIm a los investigadores principales, recordándoles la necesidad (y, cuando proceda, la obligatoriedad) de registrar el estudio en las plataformas correspondientes y de mantener la información actualizada durante todo su desarrollo
Rendición de cuentas	Considerar, cuando proceda, el historial de transparencia (p.ej., reporte de resultados de ensayos previos) en la evaluación de nuevas solicitudes, con apoyo y periodos de transición razonables
Coordinación con fundaciones de investigación	Establecer protocolos compartidos con las fundaciones para reforzar el cumplimiento normativo desde las fases iniciales del ensayo
Difusión institucional de las medidas adoptadas	Se recomienda que los comités de ética comuniquen las medidas tomadas a la Consejería de Salud y al resto de comités de la comunidad autónoma, para promover una estrategia regional coordinada
Aprendizaje entre países	Favorecer intercambio de buenas prácticas entre Estados miembros para reducir variabilidad en parte II y mejorar la transparencia global

La implementación de estas medidas afecta tanto a ensayos promovidos por la industria como a estudios académicos o institucionales. No obstante, las barreras pueden ser mayores en los promotores no comerciales, que a menudo disponen de menos recursos administrativos, regulatorios y técnicos para gestionar el ciclo de vida completo de un ensayo clínico. Por ello, esta responsabilidad no debería recaer únicamente en el investigador principal, sino integrarse en procedimientos coordinados desde fases tempranas, con apoyo de unidades de investigación clínica, fundaciones, promotores y comités de ética.

En este marco, los CEIm pueden desempeñar una función preventiva. Además de valorar la pertinencia ética, metodológica y de seguridad del estudio, pueden reforzar la calidad del registro público, recordando a promotores e investigadores la necesidad (y, cuando proceda, la obligatoriedad) de registrar el estudio en la plataforma correspondiente y mantenerlo actualizado. Dentro de esta función, perfiles expertos como el médico farmacólogo clínico pueden contribuir a incorporar la revisión del registro como parte del análisis ético y científico del ensayo.

Este trabajo presenta algunas limitaciones. No permite evaluar de forma individual la totalidad, la actualización o la calidad de cada registro, aunque sí muestra diferencias relevantes entre plataformas, países, tipos de estudio y fuentes de financiación. Estas diferencias indican que el número de registros no equivale necesariamente a mayor transparencia. Además, la investigación observacional y otros estudios no cubiertos por CTIS seguirán necesitando registros complementarios para evitar zonas de baja visibilidad dentro del ecosistema europeo.

Por tanto, el éxito del Reglamento (UE) 536/2014 no debería medirse solo por el volumen de ensayos tramitados en CTIS, sino por la capacidad del sistema para ofrecer información completa, actualizada, comprensible y públicamente accesible durante todo el desarrollo del estudio. Solo así el registro podrá cumplir su finalidad ética y científica: mejorar la integridad de la evidencia, reducir el sesgo de publicación y fortalecer la confianza de pacientes, profesionales sanitarios y ciudadanía en la investigación clínica europea.

Conclusión

El registro prospectivo, completo y actualizado de los ensayos clínicos constituye una exigencia ética, normativa y metodológica para proteger a los participantes, reforzar la confianza pública y preservar la integridad de la evidencia clínica. Aunque el Reglamento (UE) 536/2014 y CTIS han supuesto un avance relevante en la armonización y trazabilidad de los ensayos clínicos con medicamentos en Europa, persisten retos relacionados con la actualización de los registros, la comunicación de resultados y la fragmentación de la información en distintas plataformas.

Los resultados de este trabajo muestran que el número de registros no equivale necesariamente a mayor transparencia, ya que la utilidad del sistema depende de la calidad, de la puntualidad y de la accesibilidad de la información registrada. Por ello, es necesario reforzar procedimientos que aseguren el registro prospectivo, la actualización durante todo el ciclo de vida del estudio y la coherencia entre protocolo, registro y publicación final. Esta responsabilidad debe ser compartida por promotores, investigadores, unidades de apoyo a la investigación clínica, fundaciones, comités de ética y autoridades competentes. En la fase de publicación, editores y revisores pueden contribuir verificando que los desenlaces y objetivos publicados sean coherentes con los previamente registrados, o que las modificaciones estén justificadas de forma transparente.

En definitiva, la transparencia no debe entenderse únicamente como una obligación regulatoria, sino como un elemento esencial para garantizar la validez, la integridad y la aplicabilidad clínica de la evidencia generada por la investigación biomédica.

Financiación

Este estudio ha sido financiado parcialmente por subvenciones del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), cofinanciadas por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), por la Unión Europea (números de subvención PID2022-140169OB-C21, PT23/00137, PPRO-CTS649 -G-2023), y por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. La Plataforma de Investigación Clínica está financiada por el ISCIII.

RM-G tiene un contrato posdoctoral de la red CERTERA, financiado por el Instituto de Salud Carlos III (CERT22/00034); VG-R tiene un contrato posdoctoral junior financiado por la Consejería de Salud y Consumo de la Junta de Andalucía (RHJ-0029-2025). MIL tiene un contrato de intensificación financiado por el Servicio Andaluz de Salud, de la Junta de Andalucía (A1-0046-2025). JS-C tiene un contrato de investigación Juan Rodés financiado por el Instituto de Salud Carlos III, ISCIII (JR21/00066) y un contrato de investigación clínica Acción B de la Junta de Andalucía (C1.2-0001-2025).

Consideraciones éticas

No se identificaron consideraciones éticas relevantes para este estudio.

Conflicto de intereses

Ninguno.