Prediabetes: necesidad de cambios en el abordaje e intervención

Introducción

Prediabetes es un término general que define una etapa intermedia de disfunción glucémica entre los niveles considerados como normales y el diagnóstico de diabetes. Este trastorno afecta a más de 720 millones de personas en el mundo y se estima que hasta 10% de personas con prediabetes podrían desarrollar diabetes tipo 2 (DM2) cada año¹. No obstante, la prediabetes no es solo un factor de riesgo de DM2, sino que también está asociada con un incremento del riesgo cardiometabólico y con la mortalidad².

Diversas sociedades, asociaciones médicas y organismos de estado recomiendan estrategias para el diagnóstico o pronóstico de sujetos con prediabetes³. Sin embargo, la discordancia en la identificación de estos individuos puede llevar a un diagnóstico errado, a una medicación innecesaria o a inercia clínica. Adicionalmente, los pacientes con prediabetes frecuentemente presentan factores de riesgo como obesidad y dislipemia, y carecen de marcadores predictivos eficaces para DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV), lo que puede limitar un seguimiento y tratamiento adecuados⁴. Prometedores biomarcadores, como el ácido úrico y la fructosamina, asociados a alteraciones glucémicas y resistencia a la insulina (RI), podrían también estar involucrados a objetivos terapéuticos^5,6. Sin embargo, la baja especificidad o la dificultad en la interpretación clínica limitan su uso.

Por otra parte, tecnologías emergentes, como la inteligencia artificial (IA) en combinación con la monitorización continua de glucosa (MCG), estarían definiendo una predicción más certera de DM2 en pacientes en riesgo, mientras que la estratificación de personas con prediabetes nos podría dar una oportunidad de evaluación y abordaje más efectivos^2,7. El objetivo de esta revisión es alertar sobre la heterogeneidad de los individuos con prediabetes y la necesidad de cambios para la identificación y la intervención temprana de estos sujetos.

Desarrollo del concepto y diferencias en el diagnóstico de prediabetes

Los valores de glucemia establecidos para el diagnóstico de personas con diabetes y prediabetes fueron considerados inicialmente arbitrarios. Sus valores de corte han evolucionado en función de la presencia de complicaciones micro y macrovasculares descritas en estudios epidemiológicos. La intolerancia a la glucosa (ITG), hacia el año 1979, fue el primer concepto de prediabetes, y se mantiene hasta hoy como un criterio diagnóstico de este trastorno. Su evaluación se realiza tras una carga de 75 g de glucosa anhidra (test de tolerancia a la glucosa [TTOG]), y se define con un valor de glucemia a las 2 h entre 140 y 200 mg/dl³. En el año 2003 las guías de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) actualizan el criterio diagnóstico de prediabetes de glucemia en ayunas alterada (GAA), estableciendo el valor entre 100 y 126 mg/dl. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud sugiere mantener el valor inicialmente propuesto (110 mg/dl), debido a que diferentes estudios epidemiológicos sugieren que dicho valor muestra un mejor pronóstico de DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) en comparación con 100 mg/dl². En el año 2009, la ADA consideró también que un valor de HbA1c ≥ 5,7%, pero < 6,5% es un criterio diagnóstico de prediabetes. No obstante, el Comité Internacional de Expertos (ICE) no acepta este valor y propone un corte entre 6 y 6,5%, ya que hasta el 50% de quienes presentan esa HbA1c desarrollarían DM2, frente al 25% con valores entre 5,7 y 6%³. Estas diferencias en el diagnóstico de prediabetes han mostrado algunos inconvenientes. Por una parte, los criterios establecidos (GAA, ITG o HbA1c ≥ 5,7%) no identifican a los mismos sujetos⁸. Por otro lado, se ha demostrado que los distintos diagnósticos, como ITG y GAA, difieren en los mecanismos involucrados en la homeostasis de la glucosa. Si bien tanto las personas con GAA como con ITG muestran una reducción en la secreción de insulina en la fase temprana, las personas con ITG también presentan una secreción de insulina alterada en la fase tardía. Además, las personas con ITG presentan una marcada RI periférica con solo una leve RI hepática, mientras que las personas con GAA presentan la situación opuesta⁹ (tabla 1). Consecuentemente, las opiniones sobre el diagnóstico de prediabetes varían considerablemente, desde respaldar la actual definición hasta abandonar por completo dicho concepto. Recientemente se ha propuesto el término de «hiperglucemia intermedia» para considerar a las diferentes alteraciones en rango de prediabetes y evitar una etiqueta que sugiera una «pre-enfermedad»⁴. Sin embargo, ello no soluciona el problema principal, que es cómo identificar, cómo realizar una intervención más adecuada a estos sujetos.

Tabla 1.

Comparación de métodos diagnósticos de prediabetes basados en glucemia

	GAA	1h-PG en el TTOG	2h-PG en el TTOG	HbA1c	MCG
Valor de glucemia referencial	Ayunas ≥ 100-125 mg/dl	1h ≥ 155 mg/dl en el TTOG	2h ≥ 140-199 mg/dl en el TTOG (ITG)	5,7-6,4%(glucemia promedio: 117-137 mg/dl aprox.)	Adaptable, no estandarizado. Se ha sugerido evaluar TIR
Alteración fisiopatológica predominante (pudiendo existir más de un defecto)	Disfunción de la célula β.Alteración de la fase temprana de secreción de insulina.Insulinorresistencia hepática	Reducción de la sensibilidad de la célula β.Alteración de la fase temprana de secreción de insulina	Pérdida de la función de célula β.Alteración de la fase tardía de secreción de insulina.Insulinorresistencia periférica o muscular	Disfunción de la célula β.Alteración de la fase temprana de secreción de insulina	Disfunción de la secreción de insulina de las células β temprana y tardía
Diagnóstico prediabetes y pronóstico de diabetes	Identificar sujetos con prediabetes con una sensibilidad variable.El RR puede aumentar progresivamente con la GAA, incrementándose dentro del rango de GAA.Evidencia de riesgo de DM2 similar a ITG.Bajo riesgo de ECV	Sugerido como un marcador temprano de disglucemia.Diferentes estudios han demostrado que las personas con TNG que presentan una 1h-PG elevada tienen mayor riesgo de desarrollar DM2 en comparación con 2h-PG	Estándar referencial para el diagnóstico de prediabetes, alta sensibilidad.Como predictor de DM2 tiene alta especificidad, pero sensibilidad variable (según población y menor comparada con GAA o HbA1c)	Recomendado para el diagnóstico de prediabetes con buena especificidad, moderada sensibilidad.Buen predictor de DM2 en valores de 5,7-6,4. El corte de 6,0% ha mostrado una predicción superior a 5,7%	No validada para diagnosticar la prediabetes.Las personas con niveles de glucosa ≥ 130 mg/dl durante ≥ 10% del tiempo de MCG presentaron un mayor riesgo de diabetes
Fortalezas de la prueba	La mayoría de los estudios de prevalencia de prediabetes se basan en esta prueba.Conocida mundialmente.Prueba más utilizada	Mejor predictor de prediabetes en comparación con 2h-PG.Incluye glucosa en ayunas durante la prueba	Mayor número de estudios de predicción de DM2 y ECV.Permite evaluar la respuesta glucémica tras una prueba oral de glucosa (valora GAA e ITG)	Refleja niveles de glucosa integrados durante 180 días aprox.Conveniente y alta reproducibilidad.Reduce variaciones diarias por estrés y/o enfermedad.Estandarización de medición universal	El MCG identifica la variabilidad de la glucosa que otras pruebas no detectan.Posibles cambios de conducta para mejorar estilo de vida
Practicidad y accesibilidad de la prueba	Única extracción sanguínea.Bajo costoDisponibilidad en zonas de acceso limitado a HbA1c	Bajo costo.Disponibilidad en zonas de acceso limitado al uso HbA1c	Bajo costo.Disponibilidad en zonas de acceso limitado al uso HbA1c	Una sola extracción sanguínea.No requiere de ayunas ni preparación del paciente	Alto costo.Requeriría capacitación del usuario
Limitaciones de la prueba	Requiere ayuno nocturno.Menos sensible que la prueba de 2h-PG	Requiere ayuno nocturno.Necesidad de TTOG (más de una toma de muestra), al menos 1 hora de duración	Requiere ayuno nocturno.Necesidad de TTOG (más de una toma de muestra).Sensible a las variaciones diarias (dieta o ejercicio).Los valores pueden variar según la hora del día en que se realiza la prueba.La reproducibilidad no es tan buena como GAA o HbA1c.Requerimiento de al menos 2 horas	Menor sensibilidad que GAA y 2h-PG.Precisión.La interpretación puede afectarse en: edad (niños y adultos jóvenes), gestación, falla renal, infección por VIH, anemias, hemoglobinopatías.Débilmente asociada con la fisiopatología de la diabetes	Requiere disponibilidad de tiempo y capacitación para uso de sensor por parte del paciente.Limitación del acceso en pocos centros de salud

1h-PG: elevación de 1 h en el TTOG; 2h-PG: elevación de 2 h en el TTOG; ECV: enfermedad cardiovascular; GAA: glucosa en ayunas alterada; ITG: intolerancia a la glucosa; MCG: monitorización continua de glucosa; TIR: tiempo en rango; TTOG: test de tolerancia a la glucosa.

Fuente: tabla creada a partir de Lizarzaburu et al.², ElSayed et al.³, Tura et al.⁹, Bergman et al.¹⁰ y Bergman et al.¹¹.

Predicción de la diabetes y de las complicaciones asociadas con los criterios actuales

La heterogeneidad de la prediabetes podría condicionar un desenlace y complicaciones diferentes de acuerdo con cada criterio diagnóstico. Se ha descrito que el riesgo de progresión a DM2 dependerá si el diagnóstico se realiza con glucosa de ayunas alterada (GAA) o intolerancia a la glucosa (ITG) o hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c)⁹ (tabla 1). Otros factores como la edad, el bajo nivel educativo o la inactividad física también se han asociado con la prediabetes, y, más aún, en algunos casos su relación es con un solo criterio³. En los últimos años, diferentes reportes han propuesto que la glucemia elevada en la primera hora (1h-PG) en personas con tolerancia normal a la glucosa (TNG) podría identificar sujetos con estadios tempranos de prediabetes. En este sentido, la Federación Internacional de Diabetes (IDF) ha propuesto que 1h-PG ≥ 155 mg/dl (8,6 mmol/l) es un marcador más sensible y temprano para identificar sujetos en riesgo de DM2, además de mostrar diferencias respecto a su incidencia en comparación con ITG en diferentes poblaciones¹⁰. En una cohorte alemana, 1h-PG tuvo mayor poder predictivo al comparar las curvas del área bajo la curva ROC (aROC) para la DM2 futura con GAA, glucemia elevada en la segunda hora del TTOG (2h-PG) y HbA1c ≥ 5,7% (aROC 0,84, 0,70, 0,79 y 0,73, respectivamente)¹¹. Estos resultados se confirmaron en diferentes grupos étnicos, como adultos mexicanoamericanos, chinos e hindúes. Inicialmente, los valores de una curva de tolerancia a la glucosa, incluyendo la 1h-PG, podrían ser útiles para estratificar a sujetos con prediabetes y diferenciar fenotipos, considerando además factores como adiposidad o alteración en la función renal o en la hepática^2,12.

Un reciente metaanálisis ha descrito que la asociación de prediabetes con mortalidad por cualquier causa fue mayor en sujetos con ITG en comparación con GAA y HbA1c¹³. Este estudio también encontró que existe una asociación moderada entre prediabetes y mayor riesgo de mortalidad, eventos cardiovasculares, enfermedad renal crónica, varios tipos de cáncer y demencia, con riesgos relativos de hasta un 39% más altos respecto a individuos con glucosa normal. Sin embargo, no se observaron asociaciones con la incidencia de síntomas depresivos ni deterioro cognitivo, con una certeza de evidencia baja o muy baja.

Prediabetes no es necesariamente un continuo hacia la diabetes

Aun cuando la prediabetes constituye un trastorno con riesgo significativo para la progresión a diabetes, así como para enfermedades cardiometabólicas³, no debiéramos catalogarla necesariamente como parte de un «continuo». Los sujetos con prediabetes pueden progresar a desenlaces diferentes: desarrollar DM2, mantener la prediabetes o regresar a valores normales de glucemia (fig. 1). Más aun, el desenlace de DM2, desde la prediabetes, puede diferir según el tiempo de evolución o el criterio diagnóstico considerado (GAA, ITG o HbA1c ≥ 5,7%), mientras que la reversión de prediabetes a normoglucemia puede disminuir con el tiempo y ha sido observada incluso después de 11 años de seguimiento de acuerdo a un metaanálisis publicado por Richter et al.¹⁴. El mismo reporte mostró que la mayor incidencia acumulada de DM2 en sujetos con prediabetes y la asociación con la progresión a DM2, comparado con normoglucemia, fue con el diagnóstico combinado de GAA e ITG (HR = 6,90; IC 95%: 4,15-11,45), mientras que ITG, IFG y HbA1c ≥ 5,7% mostraron una menor incidencia y menor grado de asociación.

Figura 1.

Representación gráfica de potenciales desenlaces de prediabetes expresada como diferentes alteraciones en la curva de TOG.

1hr-PG: elevación de 1 h en el TTOG; CVC: cardiovascular; GAA: glucosa de ayunas alterada; ITG: intolerancia a la glucosa; MASLD: disfunción metabólica asociada enfermedad hepática esteatósica; TTOG: test de tolerancia a la glucosa.

Fuente: figura creada a partir de Bergman et al.¹¹, Wang et al.¹² y Schlesinger et al.¹³.

Por otro lado, en estudios de evaluación de prevención de DM2 (ensayos clínicos aleatorizados [ECA]), como el Finish Diabetes Program Study, el estudio DaQing o el Diabetes Prevention Program (DPP), en sujetos con ITG o ITG + GAA (solo en el DPP), la reducción de progresión a diabetes varió de un 38% a un 58% durante el periodo de intervención con modificación de estilos de vida o farmacológica (metformina en el estudio DPP). En estos estudios se observó que los pacientes que no progresaron a DM2 se mantuvieron con prediabetes o regresaron a valores normales de glucemia¹⁵. En el estudio DPP se comprobó que, tras la intervención y 10 años de seguimiento (Diabetes Prevention Program Outcomes Study [DPPOS]), los sujetos que normalizaron su glucemia presentaron menor riesgo de DM2 y complicaciones microvasculares, especialmente si redujeron su índice de masa corporal (IMC)¹⁶.

Estos ECA mostraron que no todos los pacientes con prediabetes, a pesar de presentar factores de riesgo como obesidad o historia familiar de diabetes, progresarán a DM2, e incluso un grupo de ellos puede regresar a valores normales de glucosa. Por otro lado, si bien la progresión de prediabetes a DM2 implica un incremento del riesgo de ECV, estudios recientes han demostrado que solo aquellos sujetos con ITG podrían reducir dicho riesgo al regresar de prediabetes a valores normales de glucemia¹⁷. Otras determinadas características clínicas, como el IMC, la glucemia basal o el control lipídico, podrían influir en la reversión de prediabetes a normoglucemia. Una reciente revisión sistemática evaluó 19 estudios de cohorte en países de Europa, América y Asia con modelos de riesgo para obtener subcocientes de riesgo (subdistribucion de Hazel Ratio [SHR]) específicos de cada cohorte, y destacó que el sobrepeso (SHR = 0,88; IC 95%: 0,76-0,99), la obesidad (SHR = 0,66; IC 95%: 0,52-0,81) y la concentración reducida de cHDL (SHR = 0,72; IC 95%: 0,59-0,84) son algunos importantes factores que redujeron significativamente la reversión de la prediabetes a la normoglucemia¹⁸.

Necesidad de nuevos marcadores en prediabetes

El diagnóstico de prediabetes se define en función de valores de glucemia o de HbA1c. Sin embargo, factores como la lipotoxicidad, disfunción de células β y alteración en la liberación de incretinas también están involucrados en este trastorno y condicionan un estado de inflamación crónica. La adiponectina, hormona con efecto antiinflamatorio y estimulante de la oxidación de ácidos grasos, se ha sugerido como posible biomarcador, pues sus niveles bajos se relacionan con RI periférica, ateroesclerosis y enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), mientras que biomarcadores como la fructosamina o la albúmina glucosilada han mostrado ser superiores a HbA1c, superando la limitación de medirse en pacientes con insuficiencia renal o anemia hemolítica, aunque en sujetos con IMC elevados y adiposidad visceral pueden presentar valores bajos. Los niveles elevados de α-hidroxibutirato también han mostrado una asociación significativa con RI, independientemente del IMC, la edad o el sexo, pudiendo estar asociado con prediabetes¹¹. No obstante, la principal limitación de nuevos biomarcadores es que no definen, en quienes desarrollan RI y ante factores de riesgo, qué sujetos tendrán una compensación adecuada en la secreción de insulina o progresarán indefectiblemente a DM2.

Los marcadores lipídicos tienen mayor aplicación en la práctica clínica. Niveles elevados de triglicéridos se asociarían con una disminución en la secreción de insulina, mientras que un nivel bajo de cHDL podría ser un marcador de progresión a DM2. Específicamente, las subpartículas pequeñas HDL3, medidas principalmente en estudios clínicos y epidemiológicos de evaluación del riesgo cardiovascular, se han asociado a valores altos de triglicéridos y presentan un nivel significativamente elevado en sujetos con prediabetes¹⁹. Es importante mencionar que algunas poblaciones nativas americanas o amerindios presentan niveles bajos de cHDL como rasgo genético, en particular la variante del gen ABCA1 (C230), lo cual no sería inherentemente un factor de riesgo de enfermedad, a diferencia de lo que ocurre en otros grupos étnicos (p.ej., caucásicos). Recientemente se ha descrito que el índice de triglicéridos/glucosa (TyG) y el colesterol remanente (CR) podrían tener utilidad como marcadores bioquímicos de prediabetes²⁰. El primero para evaluar RI y predecir el riesgo de desarrollar DM2 comparable o incluso superior a la de marcadores tradicionales como HOMA-IR, mientras que el segundo por una asociación más positiva con el diagnóstico de diabetes, prediabetes e IR en comparación con lípidos convencionales y sus proporciones en la población general, mostrando una relación estable con dichas condiciones, incluso si el cHDL, el cLDL o los TG se encuentran en niveles apropiados²¹. Aun así, es necesaria más evidencia que demuestre que en personas con prediabetes y niveles elevados de CR existe mayor riesgo de DM2 que en aquellas con normoglucemia. Por otro lado, es importante mencionar que, en sujetos con prediabetes, los niveles elevados de ácido úrico y una función renal disminuida pueden asociarse de forma independiente con un mayor riesgo de desarrollar DM2, mientras que la situación inversa puede relacionarse con la reversión a normoglucemia⁶.

Los scores de riesgo como FINDRISC o ADA Risk-SCORE, o incluso el síndrome metabólico (SM), pueden tener utilidad, sobre todo en la atención primaria, cuando existe un conocimiento adecuado y una validación para la aplicación de estos. Sin embargo, dichos scores fueron diseñados para evaluar población general e identificar sujetos en riesgo de DM2, no necesariamente con el diagnóstico de prediabetes³. En una reciente publicación evaluamos el valor pronóstico de 1h-PG ≥ 155 mg/dl en DM2 comparado con el score de FINDRISC y el SM, e interesantemente observamos que 1h-PG fue superior a ambos scores²².

La estratificación de grupos de riesgo (fenotipos) o clústeres podría mejorar la detección y la intervención en sujetos con prediabetes. Considerar variables clínicas como estimación del filtrado glomerular, MASLD o incluso el diagnóstico de menopausia, además de los valores de glucemia, podría ser necesario para la categorización. En este sentido, Wagner et al.²³ lograron identificar, en una cohorte de individuos caucásicos no diabéticos, seis grupos de subfenotipos basándose en la evaluación de variables como GAA e ITG, distribución de grasa corporal (por resonancia magnética), contenido de grasa hepática y riesgo genético. Tres de estos grupos presentaron una glucemia elevada, pero solo dos (ambos con significativa deficiencia en la secreción de insulina) presentaron riesgo inminente de diabetes. Interesantemente uno de los clústeres presentó un riesgo moderado de desarrollar DM2, pero un mayor riesgo de enfermedad renal y mortalidad por todas las causas. Esto demostró que existe heterogeneidad fisiopatológica antes del diagnóstico de DM2 y destaca los grupos de personas con mayor riesgo de complicaciones, incluso sin una progresión rápida a DM2. No obstante, dichos clústeres han presentado limitaciones y discordancias en poblaciones diferentes, como sugiere el mismo autor en un reciente reporte realizado con una muestra en diferentes comunidades de China donde demasiadas variables metabólicas presentan grandes varianzas intraindividuales²⁴. Recientemente, un reporte que analizó un subconjunto de participantes (n = 994) del ensayo clínico DPP aplicó un análisis de agrupamiento no supervisado denominado k-means para obtener el número óptimo de grupos de participantes basándose únicamente en factores de riesgo clínicos comunes o en factores de riesgo comunes junto con medidas más completas del TTOG y composición corporal. Se obtuvieron cinco grupos de fenotipos de pacientes, en los cuales los participantes presentaron diferencias de factores de riesgo²⁵. El modelo clínico mostró mayor precisión respecto al tiempo de desarrollo de DM2, mientras que los modelos más completos diferenciaron mejor un fenotipo de sobrepeso metabólicamente saludable.

Herramientas de IA en prediabetes

Los recientes avances en inteligencia artificial (IA) han mostrado modelos que proporcionan una precisión significativa en la predicción de la glucemia en sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2, e incluso en individuos con prediabetes. Es así como la integración de la IA se ha asociado con mejoras en indicadores clínicos clave en pacientes en riesgo de diabetes y ECV, como el índice de RI, la HbA1c y parámetros del monitor continuo de glucosa (MCG) (tiempo por encima y/o por debajo de rango) con una respuesta de aceptación positiva por parte de usuarios en este último caso, lo cual muestra la eficiencia y refuerza el valor de la IA como apoyo en la predicción de DM2⁷.

Recientemente, el MCG se ha convertido en una herramienta de ayuda en la toma de decisiones clínicas en los pacientes con diabetes, al ofrecer una representación continua y más objetiva de las tendencias glucémicas. En la prediabetes, el MCG, al combinarse con IA, podría mejorar la precisión diagnóstica y el manejo de este trastorno al identificar desencadenantes dietéticos y predecir las respuestas posprandiales. Algunos estudios sugieren que estos enfoques podrían complementar pruebas como la TTOG, facilitando una evaluación más funcional del metabolismo glucémico²⁶. Sin embargo, su uso en prediabetes es aún limitado, principalmente por el costo, la disponibilidad del MCG y la ausencia de criterios estandarizados para su interpretación. Un estudio que utilizó MCG durante evaluaciones de TTOG domiciliarias (considerando que un TTOG de 3 o 5 puntos ha demostrado utilidad para predecir progresión a DM2, ECV y mortalidad) en personas con prediabetes (n = 21) empleó un modelo de aprendizaje automático para clasificar los subfenotipos metabólicos (evaluando RI muscular/hepática y disfunción de las células β). Aunque estos resultados apuntan a una posible aplicación en la estratificación del riesgo de DM2, el reducido tamaño muestral y la falta de validación externa impiden, por el momento, su extrapolación a la práctica clínica habitual²⁷.

Los modelos de IA más utilizados incluyen redes de predicción basadas en series temporales (redes de memoria a corto y largo plazo [LSTM]), modelos capaces de integrar múltiples fuentes de datos (transformadores multicanal [MCAT]) y sistemas más avanzados orientados a la personalización de intervenciones (sistemas híbridos y los modelos de base) (tabla 2). Estos últimos, más enfocados en la intervención, podrían representar la vanguardia de la integración en entornos clínicos, ofreciendo recomendaciones automatizadas e individualizadas, aunque su implementación requiere conjuntos de datos sustanciales y gran capacidad de sistemas informáticos. Las redes LSTM, diseñadas para el análisis secuencial de datos, son idóneas para las predicciones de glucosa a corto y a medio plazo (p.ej., 15, 30 o 60 minutos) mediante el aprendizaje de patrones temporales en los datos del MCG. En la práctica clínica, podría ser más próxima su implementación por ser modelos más sencillos y específicos, centrados en la predicción a corto plazo de la glucemia.

Tabla 2.

Recientes modelos de IA evaluados para identificación de prediabetes y pronóstico de diabetes

Modelo aplicado(referencia)	Objetivo	Población de estudio	Metodología	Modelo de IA o sistema comparado	Desenlace
LSTM	Predicción de niveles de glucemia a corto/medio plazo	Sanos, sin comorbilidades asociadas, seguimiento a corto plazo	Validación con MCG y modelos temporales;n < 100	Modelos lineales (regresión simple)	Útil en predicción puntual, sin capacidad estratificación a largo plazo
				Con datos de CGM en intervalos de tiempo cortos/puntuales
Transformadores multicanal	Análisis de curvas MCG combinadas con datos contextuales (actividad física, sueño, ingesta, administración de fármacos, estrés emocional, etc.)	- Subcohortes prediab de AI-READI• Estratificación por subfenotipos metabólicos (RI hepática, muscular, disfunción β-celular).• División según ritmo circadiano, estilo de vida, variabilidad glucémica, psicosocial	Validación sobre subconjuntos estratificados.n > 300	• LSTM• GRU (Gated recurrent unit)• MLP (Multilayer Perceptron)	- Detección de subfenotipos metabólicos con riesgo diferencial de progresión a DM.• Mejor adaptación a patrones individuales vs LSTM simple• ↓RMSE 10%.• ↓MAE 15%.• ↑ precisión en predicción de hiperglucemias
				con otras series CGM + datos contextuales (perfil metabólico analítico, datos sociodemográficos, estilo de vida, estrés crónico)
Sistemas híbridos	Mejora de precisión en series temporales considerando eventos clave (attention)	Prediabetes e individuos con riesgo/síndrome metabólico, estratificación por: ingesta, liberación de insulina estimada, actividad física	Entrenamiento supervisado con validación cruzada; comparaciones con LSTM puro y MLP.n = 200	LSTM y redes neuronales básicas (DNN-XAI)	• ↑Sensibilidad a variaciones posprandiales.• Mejor adaptación a patrones individuales vs LSTM simple
				Multivariable con datos de CGM, ratios de hidratos de carbono, insulina y ejercicio
Modelos de base	Estratificación de riesgo de progresión a DM y eventos CV	Sanos, sin comorbilidades asociadas, seguimiento a largo plazo	Preentrenamiento con > 10M de lecturas CGM; estudio longitudinal, validación sobre múltiples cohortes; análisis de riesgo y progresión a DM2; n > 1 millón	LSTM y transformadores tradicionales	- Detección de subfenotipos metabólicos con riesgo diferencial de progresión a DM (mayor AUC 0,8-0,9 en 12 meses)• Medicina de precisión y personalizada
				HbA1c, GMI, TTOG; datos integrados de MCG, diferentes dispositivos MCG

AUC: área bajo la curva; DNN-XAI: deep neuronal network-explainable artificial intelligence; GMI: índice de monitorización de glucosa; LSTM: long-short term memory; MCG: monitorización continua de glucosa.

Redes neuronales básicas: modelo de aprendizaje automatizado o machine learning; CV: cardiovascular; DM: diabetes mellitus; GRU: Gated Recurrent Unit; MAE: indicadores en CGM root mean absolute error; MLP: Multilayer Perceptron; RMSE: indicadores en MCG root mean square error.

Fuente: tabla creada a partir de Stroebel et al.²⁵, Ji et al.²⁶ y Metwally et al.²⁷.

Otros modelos más complejos, como los MCAT, integran datos de actividad física, dieta o sueño y generan recomendaciones automatizadas. Dentro de estos, el GluFormer y el AttenGluco, entrenados con datos de MCG de personas sanas, prediabéticas y diabéticas, han mostrado gran eficacia en la predicción de DM2. El primero permitió predicciones altamente precisas y escalables de la progresión de la diabetes y riesgo cardiovascular, demostrando superioridad comparado con HbA1c en diversas cohortes²⁸, mientras que el segundo integró datos de MCG y actividad física (de la base de datos AI-READI), mostrando un rendimiento superior comparado con modelos LSTM, logrando una reducción significativa de las medidas de error en las excursiones de glucemia (10% y 15% menor en RMSE y MAE, respectivamente), con resultados favorables en pacientes con prediabetes²⁹ (tabla 2). Estos modelos representan una línea prometedora pero todavía experimental, debido a su elevado coste computacional, a la necesidad de grandes volúmenes de datos y a la falta de validación técnica y clínica.

Rol de la intervención médica en prediabetes

Durante el estadio de prediabetes tendríamos la posibilidad de prevenir o retrasar la progresión a DM2, además de reducir el riesgo de aparición de complicaciones cardiometabólicas. Por otro lado, el seguimiento a pacientes en riesgo es una oportunidad de evitar un diagnóstico tardío o inercia clínica, realizando un diagnóstico precoz de DM2. No obstante, ¿cómo decidiremos o qué características debiéramos considerar para iniciar un tratamiento farmacológico o no farmacológico en estos sujetos? Individualizar a las personas con prediabetes sería probablemente lo más adecuado. La agrupación por grupos de riesgo o clústeres, descrita previamente, podría permitirnos estrategias más eficientes y rentables para reducir la carga de enfermedad asociada con la prediabetes y, a pesar de ser una valoración «no dinámica» del riesgo, podría ser útil para diferenciar la estrategia de intervención, siendo más intensiva en aquellos individuos con obesidad y/o alteración de función hepática o renal². En contraste, aquellos sujetos de menor edad, menor valor de glucemia posprandial o de HbA1c, sin características asociadas de MASLD o adiposidad subcutánea, tendrían un menor riesgo, sugiriendo una intervención de menor intensidad, con una observación y monitorización regular únicamente²⁴. Un punto importante para considerar es que se ha demostrado que, tras la intervención, los pacientes con prediabetes que regresan a valores normales de glucemia tienen menor riesgo de desarrollar DM2¹⁶. La fenotipificación de estos sujetos podría considerar el retorno a la normalidad como una situación pronóstica favorable para el desarrollo de DM2.

Existe suficiente evidencia de que la intervención con modificación del estilo de vida ha sido exitosa y con gran eficacia en la reducción del riesgo de progresión a DM2, como lo han demostrado los estudios DPP, FINISH DPP o el estudio DaQuing. Sin embargo, las condiciones en las cuales se desarrollaron estos estudios no necesariamente son replicables en la población general. En el ensayo DPP, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir un caso de diabetes en el seguimiento a los 3 años fue de 7, a pesar de que los participantes se sometieron a un programa de intervención intensivo. Los sujetos incluidos presentaron una GAA ligeramente elevada, ITG y sobrepeso, con una tasa de conversión a diabetes que fue del 29% en el grupo control⁴. A pesar de las diferencias en las poblaciones de riesgo, la modificación del estilo de vida debería seguir siendo parte fundamental de las recomendaciones de la atención médica.

Respecto al tratamiento farmacológico, se ha demostrado beneficio en la reducción de riesgo de desarrollar DM2 con el uso de metformina y pioglitazona. Los estudios DPP y ACT NOW redujeron la incidencia de DM2 hasta un 60% en sujetos intervenidos¹⁵. Sin embargo, dichos medicamentos no tienen efectos permanentes sobre la RI ni sobre la disfunción de las células beta, lo que probablemente explica la falta de un efecto sostenido. Por otro lado, el tratamiento de otras complicaciones asociadas a prediabetes no ha tenido los resultados esperados. A pesar de que un análisis post hoc del estudio STOP-NIDDM informó efectos beneficiosos de la acarbosa sobre los eventos cardiovasculares en personas con prediabetes (incidencia acumulada de eventos 4,7% en el grupo placebo frente al 2,2% en el grupo de acarbosa)¹, la reciente publicación del grupo del DPPOS reportó que ni la metformina ni el estilo de vida redujeron los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con prediabetes durante 21 años, a pesar de la prevención a largo plazo de la diabetes³⁰. El uso de fármacos en prediabetes aún es discutido y deberíamos evitar un «sobretratamiento». Sin embargo, el tratamiento de complicaciones asociadas en el paciente prediabético pudiera ser beneficioso. La obesidad, la dislipidemia, la MASLD y la elevación del ácido úrico pueden estar presentes en sujetos con prediabetes y SM^2,24, por lo que tratar estas condiciones podría beneficiar al paciente, considerando cuál es el objetivo de intervención y el riesgo/beneficio del uso de fármacos.

Conclusiones

La prediabetes es una situación de riesgo, pero no necesariamente un continuo hacia DM2. Determinados factores pueden condicionar la progresión a la enfermedad, pero también la posibilidad de regresar a normoglucemia de sujetos con prediabetes.

La estratificación o agrupación por fenotipos de pacientes con prediabetes resultaría clave para la evaluación y el tratamiento de estos sujetos. Los valores glucémicos, las variables clínicas y el uso de herramientas tecnológicas como el MCG combinada con IA podrían ser necesarios en este proceso. No obstante, la integración de IA en la práctica clínica requiere estudios más amplios, la estandarización de los métodos y una evaluación crítica de su coste-efectividad real.

La intervención personalizada es necesaria. Los cambios en el estilo de vida continúan siendo la piedra angular, evitando en muchos casos el desarrollo de complicaciones cardiometabólicas y la progresión a DM2, como ha sido demostrado. El tratamiento farmacológico debería enfocarse en los resultados de la estratificación, buscando objetivos clínicos específicos de control.

Mensajes clave

• •

  La evaluación inicial de personas con prediabetes debe centrarse en identificar la alteración glucémica predominante (GAA, ITG, 1h-PG elevada o HbA1c).

• •

  Es fundamental valorar otras características clínicas o bioquímicas de riesgo, como obesidad, índice TyG, MASLD o niveles de ácido úrico para una adecuada estratificación (fenotipado) del riesgo del paciente.

• •

  La inteligencia artificial (IA) combinada con la monitorización continua de glucosa (MCG) se perfilan como una herramienta fundamental para el diagnóstico temprano y el pronóstico de la prediabetes.

• •

  El abordaje y el tratamiento del paciente con prediabetes son un continuo y se sustentan en una evaluación inicial y una estratificación de riesgo adecuadas.

Financiación

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia de financiación del sector público, comercial o sin fines de lucro.

Conflicto de intereses

No hay potenciales conflictos de intereses de los autores para este artículo.

Agradecimientos

Al Dr. Alonso Garro-Mendiola por su colaboración en el desarrollo de la figura 1. Al servicio de Endocrinología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz por el apoyo logístico y académico brindado para la realización de esta revisión.