El tratamiento clásico de la arteritis de células gigantes (ACG) se basa en glucocorticoides (GC), cuyo uso prolongado genera efectos adversos. Por ello, se emplean fármacos ahorradores de GC, con escasos estudios comparativos directos. Evaluamos la eficacia y seguridad de GC en monoterapia (GCmono), GC con metotrexato (GC+MTX) y GC con tocilizumab (GC+TCZ).
MétodosEstudio de cohortes retrospectivo de pacientes con ACG. Se definió un objetivo combinado (Relapse, Events Associated with Corticosteroids and Threatening infections in GCA [REACT-G]) que englobaba recaídas, infecciones graves y eventos adversos relacionados con GC a 78 semanas y se analizó la dosis acumulada de GC.
ResultadosSe incluyeron 52 pacientes, 15 recibieron GCmono, 30 GC+MTX y siete GC+TCZ. El objetivo REACT-G ocurrió en 27 pacientes, principalmente por recaídas. GC+TCZ asoció una menor tasa REACT-G (14%) que GCmono (67%) y GC+MTX (53%) (p=0,082). En el grupo GC+MTX, el REACT-G fue menor con dosis de MTX superiores (p=0,009). En el análisis multivariante, el uso de GC+TCZ fue el único factor protector independiente frente a REACT-G (p=0,038). La dosis acumulada de GC a 78 semanas fue mayor en el grupo GCmono (7143,7±2977,7mg) respecto a GC+MTX (5273,2±1745,3mg, p=0,032) y GC+TCZ (3733,9±2286,8mg, p=0,005). En el análisis multivariante, solo el grupo GC+TCZ acumuló significativamente menos GC (p=0,034).
ConclusionesFrente a GCmono, la combinación GC+TCZ se asoció con una reducción significativa de eventos REACT-G en el análisis multivariante y una menor dosis de GC acumulada a 78 semanas. El beneficio de GC+MTX fue moderado y, al igual que la prevención de eventos REACT-G, parece dosis-dependiente.
The classic treatment for giant cell arteritis (GCA) is based on glucocorticoids (GC), whose prolonged use causes adverse effects. Therefore, GC-sparing drugs are used, although few direct comparative studies exist. We assessed the efficacy and safety of GC monotherapy (GCmono), GC with methotrexate (GC+MTX), and GC with tocilizumab (GC+TCZ).
MethodsRetrospective cohort study of patients with GCA. A composite endpoint (REACT-G) was defined that included relapses, serious infections, and GC-related adverse events at 78 weeks, and the cumulative dose of GC was analyzed.
ResultsA total of 52 patients were included; 15 received GCmono, 30 received GC+MTX, and 7 received GC+TCZ. The REACT-G endpoint occurred in 27 patients, mainly due to relapses. GC+TCZ was associated with a lower REACT-G rate (14%) than GCmono (67%) and GC+MTX (53%) (p=0.082). In the GC+MTX group, the REACT-G was lower with higher doses of MTX (p=0.009). In the multivariate analysis, the use of GC+TCZ was the only independent protective factor against REACT-G (p=0.038). The cumulative GC dose at 78 weeks was higher in the GCmono group (7143.7±2977.7mg) than in GC+MTX group (5273.2±1745.3mg; p=0.032) and GC+TCZ group (3733.9±2286.8mg; p=0.005). In the multivariate analysis, only the GC+TCZ group accumulated significantly lower GC doses (p=0.034).
ConclusionsCompared with GCmono, GC+TCZ combination was associated with a significant reduction in REACT-G events in the multivariate analysis and a lower cumulative dose of GC at 78 weeks. The benefit of GC+MTX was moderate and, like the prevention of REACT-G events, appears to be dose-dependent.
La arteritis de células gigantes (ACG) está categorizada como una vasculitis de gran vaso dada la potencial afectación de la aorta y sus principales ramas. Los síntomas de la ACG son múltiples entre los que encontramos manifestaciones sistémicas, craneales e isquémicas. Incluso se relaciona con otras patologías como la polimialgia reumática. El tratamiento clásico de la ACG se ha basado en el uso de glucocorticoides (GC) pero su empleo prolongado se relaciona con mayor riesgo de patologías cardiovasculares, fracturas osteoporóticas e infecciones de forma dosis dependiente1–3.
Diversos estudios han evaluado metotrexato (MTX) o tocilizumab (TCZ) como fármacos ahorradores de GC en la ACG4,5. Otros fármacos como mavrilimumab o upadacitinib han mostrado resultados prometedores en esta patología6,7. Sin embargo, hasta hace poco, apenas existían estudios comparativos publicados entre las diferentes opciones de tratamiento8,9. Por ello, las principales guías de práctica clínica en la ACG difieren sobre la estrategia de inicio a seguir10,11.
Nuestro objetivo es evaluar la eficacia y la seguridad de los distintos esquemas de tratamiento de la ACG utilizados en la práctica clínica en nuestra Unidad. Se estimará la aparición de recaídas, infecciones graves y otros efectos adversos por el uso de GC, así como la dosis acumulada de GC.
MétodosDiseño y selección de pacientesEstudio de cohortes retrospectivo en un hospital terciario. Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de ACG en seguimiento en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS) del servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario de Valladolid (España) entre enero de 2020 y junio de 2024, por lo que no se efectuó cálculo de tamaño muestral. Se excluyeron aquellos que no cumplían los criterios clasificatorios ACR/EULAR 202212, los pacientes de los que no se pudieron obtener datos sobre su diagnóstico y tratamiento o con pérdida de seguimiento.
Se realizó el análisis tras un seguimiento de 78 semanas en todos los pacientes desde el diagnóstico de ACG.
Tratamiento y variables incluidasSe recogieron variables epidemiológicas, clínicas, analíticas y terapéuticas en el momento del diagnóstico de ACG a partir de la historia clínica digital de los pacientes. Se revisó la evolución durante las 78 semanas siguientes y se clasificó a los pacientes en función del tratamiento inicial recibido: aquellos que recibieron GC en monoterapia (GCmono), aquellos que recibieron GC asociado a MTX oral o subcutáneo (GC+MTX) y aquellos a los que se indicó GC con TCZ (GC+TCZ). Se permitió una escalada rápida en las primeras semanas en la dosis de MTX, contabilizándose para este estudio la dosis máxima alcanzada. La dosis de TCZ fue de 162mg/semana subcutáneos. Todos los pacientes iniciaron tratamiento, tanto GC como MTX y TCZ, al diagnóstico.
La selección de tratamiento no se efectuó mediante técnicas de aleatorización y la desescalada en la dosis de GC no siguió ninguna pauta preestablecida, encontrándose ambas al criterio del clínico responsable. El uso de inmunodepresores permitió una desescalada más veloz de las dosis de GC.
Las dosis de GC se convirtieron a equivalentes de prednisona13.
Objetivo primario y secundarioEl objetivo primario fue el índice combinado (Relapse, Events Associated with Corticosteroids and Threatening infections in GCA [REACT-G]) a las 78 semanas desde el diagnóstico de ACG que incluía la aparición de recaídas, infecciones y efectos adversos atribuibles a GC (REACT-G). Este índice ha sido elaborado ad hoc para este estudio y no está validado externamente.
El índice REACT-G evalúa simultáneamente eficacia y seguridad para optimizar la potencia estadística. Las recaídas se incluyeron en este objetivo ya que su aparición se relaciona con un aumento de la dosis acumulada de GC y de las complicaciones posteriores14. Asimismo, se incorporaron los efectos secundarios atribuibles a GC y las infecciones graves, dado que ambos contribuyen significativamente a la morbimortalidad en estos pacientes15–17.
Se definió recaída como la reaparición de síntomas sugerentes de actividad clínica o elevación de reactantes inflamatorios que precisó un aumento de dosis de GC ≥ 7,5mg de prednisona y/o se intercambiara, añadiera o aumentara la dosis de algún fármaco inmunodepresor. En el grupo GC+TCZ, debido a la negativización de los marcadores inflamatorios que el TCZ induce, la recaída se definió como reaparición de síntomas compatibles con actividad y respuesta a GC.
Se identificaron como efectos adversos por GC el desarrollo de cataratas, osteoporosis complicada (fracturas óseas osteoporóticas), eventos cardiovasculares (ECV) mayores (infarto agudo de miocardio e ictus aterotrombótico) y diabetes mellitus (DM) de novo o previa descompensada con necesidad de inicio o ajuste del tratamiento médico antidiabético.
Se consideraron infecciones graves a aquellas que precisaron de ingreso hospitalario y/o de retirada de fármacos ahorradores de GC. También se incluyeron de forma específica neumonías por Pneumocystis jirovecii y desarrollo de herpes zóster.
Para su análisis, se subdividieron los eventos REACT-G en recaídas, eventos agudos (infecciones y DM de novo o previa descompensada) y eventos crónicos (cataratas, osteoporosis complicada y ECV mayores).
Como objetivo secundario se evaluó la dosis total de GC acumulada a las 78 semanas del seguimiento según el esquema de tratamiento inicial. Se recogieron dosis de GC acumulada en las semanas 13, 26, 39, 52, 65 y 78 del seguimiento. La carga esteroidea asociada a pulsos de GC también fue incluida en el recuento final, al haberse asociado su empleo con toxicidad18.
Análisis estadísticoLas variables cualitativas dicotómicas se expresaron como frecuencias absolutas y relativas. Tras realizar la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov, las variables cuantitativas continuas se representaron como media y desviación estándar (DE) o como mediana y rango intercuartílico (RIQ) según su distribución. Se utilizó el test χ2 test de Fisher para comparar variables categóricas mientras que entre variables categóricas y continuas se realizó la prueba ANOVA o test de Kruskal-Wallis para variables continuas. Para el análisis post-hoc cuando fue necesario, se usó el test χ2, el método de Tukey y el test U de Mann-Whitney respectivamente.
Se utilizó el método de Kaplan-Meier y el test de log-rank para comparar el tiempo libre de un evento recogido en el objetivo REACT-G entre los tres regímenes de tratamiento.
Se realizó una regresión lineal bivariante entre la dosis acumulada de GC en 78 semanas y el resto de las variables recogidas. Aquellas con plausibilidad biológica y que mostraron un valor p <0,1 en el análisis bivariante y el esquema inicial de tratamiento fueron incluidas en una regresión lineal multivariante (método «enter»). En una nueva regresión multivariante, se introdujeron las variables que correlacionaban con el esquema de tratamiento inicial, si no estuviesen incluidas en el primer análisis multivariante. Se comprobaron los supuestos de linealidad, homocedasticidad y normalidad y se calculó el coeficiente de determinación (R2). Este proceso se repitió para el objetivo REACT-G usando una regresión logística y una regresión de COX.
La evolución de la dosis acumulada de GC se analizó mediante ANOVA de medidas repetidas, incluyendo el tiempo como factor intra-sujeto (semanas 13, 26, 39, 52, 65 y 78) y el tratamiento como inter-sujeto. Se evaluaron los efectos principales y su interacción. La esfericidad se comprobó con el test de Mauchly, aplicando correcciones de Greenhouse-Geisser y comparaciones post-hoc de Tukey cuando fue preciso.
Se estableció la significación estadística cuando el valor p era inferior a 0,05 (intervalo de confianza [IC] del 95%). No se realizaron análisis de sensibilidad, dado que todos los pacientes completaron el seguimiento de 78 semanas y no se identificaron datos perdidos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa IBM SPSS Statistics (versión 25).
ResultadosDatos al diagnósticoNuestra Unidad de EAS mantenía en seguimiento a 60 pacientes con ACG durante el periodo del estudio. Se excluyeron cuatro pacientes por no cumplir los criterios clasificatorios EULAR/ACR 2022 y cuatro por no tener datos sobre su diagnóstico (Material suplementario S1). Se incluyeron 52 pacientes: 15 personas (28,8%) recibieron como tratamiento inicial GCmono, 30 GC+MTX (57,7%) y siete GC+TCZ (13,5%) (tabla 1). La dosis media de MTX alcanzada fue 14,4mg/semana (DE 3,1). No se retiró ningún inmunodepresor por falta de tolerancia. Todos los pacientes completaron un seguimiento de 78 semanas.
Características al diagnóstico de la serie general y segmentada según el tratamiento inicial
| Serie global(n=52) | GCmono (n=15) | GC+MTX(n=30) | GC+TCZ(n=7) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Edad años (DE) | 74,3 (8,5) | 78,0 (7,6) | 73,8 (7,2) | 68,7 (8,2) | 0,046*GCmono vs. GC+TCZ 0,041 |
| Sexo femenino n (%) | 37 (71,2) | 10 (66,7) | 22 (73,3) | 5 (71,4) | 0,908† |
| Fumador o exfumador n (%) | 15 (28,8) | 2 (13,3) | 10 (33,3) | 3 (42,9) | 0,311† |
| Diabetes mellitus n (%) | 9 (17,3) | 3 (20,0) | 5 (16,7) | 1 (14,3) | 1,000† |
| Hipertensión arterial n (%) | 28 (53,8) | 8 (53,3) | 16 (53,3) | 4 (57,1) | 1,000† |
| Dislipemia n (%) | 16 (30,8) | 5 (33,3) | 10 (33,3) | 1 (14,3) | 0,764† |
| Enfermedad renal crónica n (%) | 6 (11,5) | 2 (13,3) | 2 (6,7) | 2 (28,6) | 0,195† |
| Antecedentes ECV n (%) | 5 (9,6) | 3 (20,0) | 2 (6,7) | 0 (0,0) | 0,391† |
| Osteoporosis n (%) | 4 (7,7) | 0 (0,0) | 3 (10,0) | 1 (14,3) | 0,438† |
| Tiempo desde inicio síntomas a diagnóstico meses (RIQ) | 2 (1-4) | 1 (1-4) | 2 (1-3) | 2 (0-6) | 0,797† |
| Síntomas craneales n (%) | 40 (76,9) | 12 (80,0) | 25 (83,3) | 3 (42,9) | 0,072† |
| Síntomas isquémicos n (%) | 22 (42,3) | 9 (60,0) | 10 (33,3) | 3 (42,9) | 0,200† |
| Síntomas sistémicos n (%) | 21 (40,4) | 7 (46,7) | 12 (40,0) | 2 (28,6) | 0,726† |
| Polimialgia reumática n (%) | 28 (53,8) | 9 (60,0) | 15 (50,0) | 4 (57,1) | 0,923† |
| VSG mm/h (RIQ) | 81,5 (60,5-100,5) | 77,0 (53,0-97,0) | 79,5 (63,0-95,0) | 120,0 (64,0-120,0) | 0,150† |
| PCR mg/L (RIQ) | 59,6 (27,3-107,7) | 39,3 (23,5-97,0) | 69,9 (37,7-120) | 55,4 (14,4-90,7) | 0,424† |
| Hemoglobina g/dL (RIQ) | 11,8 (10,8-13,3) | 11,9 (9,3-13,7) | 11,8 (10,8-12,7) | 11,8 (11,3-13,4) | 0,873† |
| Uso de suplementos de Ca y vitamina D n (%) | 46 (88,5) | 9 (60,0) | 30 (100,0) | 7 (100,0) | <0,001†,*GCmono vs. GC+MTX <0,001 |
| Uso de bifosfonatos n (%) | 37 (71,2) | 6 (40,0) | 26 (86,7) | 5 (71,4) | 0,005†,*GCmono vs. GC+MTX 0,004 |
GCmono: glucocorticoides en monoterapia; GC+MTX: glucocorticoides asociados a metotrexato; GC+TCZ: glucocorticoides asociados a tocilizumab; DE: desviación estándar; ERC: enfermedad renal crónica; ECV: enfermedad cardiovascular; VSG: velocidad de sedimentación globular; RIQ: rango intercuartílico; PCR: proteína C reactiva; Ca: calcio.
Se utilizaron pulsos de GC al diagnóstico en 24 pacientes (46,2%), más frecuentemente en pacientes con síntomas isquémicos (riesgo relativo (RR) 4,09, IC 95% 1,95-8,59, valor p <0,001). La dosis de GC oral al diagnóstico fue similar en los tres grupos de tratamiento. La dosis acumulada de GC a las 78 semanas fue significativamente mayor en el grupo GCmono, respecto a GC+TCZ (valor p 0,005) o GC+MTX (valor p 0,032) (fig. 1A, tabla 2).
A) Dosis acumulada media de GC en 13, 26, 39, 52, 65 y 78 semanas según el tratamiento inicial. B) Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes libres del objetivo Relapse, Events Associated with Corticosteroids and Threatening infections in GCA (REACT-G) a las 78 semanas según tratamiento inicial.
GCmono: glucocorticoides en monoterapia; GC+MTX: glucocorticoides asociados a metotrexato; GC+TCZ: glucocorticoides asociados a tocilizumab.
* GCmono vs. GC+TCZ valor p <0,05.
† GCmono vs. GC+MTX valor p <0,05.
Características del tratamiento de la serie general y segmentada según el tratamiento inicial
| Serie global(n=52) | GCmono (n=15) | GC+MTX(n=30) | GC+TCZ(n=7) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Uso de pulsos GC al diagnóstico n (%) | 24 (46,2) | 11 (73,3) | 9 (30,0) | 4 (57,1) | 0,018†,*GC vs. GC+MTX 0,010 |
| Número de pulsos n (RIQ) | 3 (3-3) | 3 (3-3) | 3 (3-3) | 3 (3-3) | |
| Dosis metilprednisolona pulsos mg (RIQ) | 500(250-750) | 500(125-1000) | 500(250-500) | 500(375-500) | 0,062† |
| Dosis inicial GC orales mg (DE) | 46,9 (14,5) | 48,0 (15,7) | 46,3 (14,0) | 47,1 (16,0) | 0,937 |
| Dosis acumulada GC en 13 semanas mg (DE) | 3311,1 (1651,1) | 3923,3 (2255,9) | 3135,4 (1266,5) | 2752,1 (1445,4) | 0,204 |
| Dosis acumulada GC en 26 semanas mg (DE) | 4134,2 (2047,0) | 5010,2 (2884,9) | 3917,7 (1443,1) | 3185,0 (1711,4) | 0,099 |
| Dosis acumulada GC en 39 semanas mg (DE) | 4643,9 (2189,2) | 5692,8 (2976,0) | 4404,6 (1555,2) | 3413,2 (1893,0) | 0,046*GC vs. GC+TCZ 0,055 |
| Dosis acumulada GC en 52 semanas mg (DE) | 5031,2 (2318,6) | 6257,3 (3073,7) | 4772,4 (1623,6) | 3513,2 (2031,8) | 0,020*GC vs. GC+TCZ 0,022 |
| Dosis acumulada GC en 65 semanas mg (DE) | 5333,2 (2329,3) | 6674,8 (2894,8) | 5060,0 (1685,8) | 3629,3 (2137,2) | 0,008*GC vs. GC+TCZ 0,009 |
| Dosis acumulada GC en 78 semanas mg (DE) | 5605,6 (2454,2) | 7143,7 (2977,7) | 5273,2 (1745,3) | 3733,9 (2286,8) | 0,003*GC vs. GC+MTX 0,032GC vs. GC+TCZ 0,005 |
GCmono: glucocorticoides en monoterapia; GC+MTX: glucocorticoides asociados a metotrexato; GC+TCZ: glucocorticoides asociados a tocilizumab; RIQ: rango intercuartílico; DE: desviación estándar,
La prueba ANOVA de medidas repetidas mostró un efecto significativo del tiempo (valor p <0,001), del efecto del tratamiento (valor p <0,001) y de su interacción (valor p <0,001), reflejando distintas pendientes de acumulación de GC (fig. 1A). En los análisis post-hoc, se observaron diferencias significativas entre el grupo GCmono con GC+TCZ (valor p=0,032), mientras que no las hubo entre los demás grupos (GCmono vs. GC+MTX valor p=0,097, GC+MTX vs. GC+TCZ valor p=0,435).
Tras realizar un análisis de regresión bivariante, las variables significativamente correlacionadas (valor p <0,1) y el uso de GC+TCZ o GC+MTX con la dosis acumulada de GC a las 78 semanas fueron introducidas en el modelo de regresión lineal multivariante (R2=62,0%) (tabla 3). Los síntomas craneales, la dosis inicial de GC y el uso de pulsos se asociaron positivamente con una mayor dosis de GC acumulada a las 78 semanas, mientras que el uso de GC+TCZ fue el único factor con asociación negativa significativa. Un segundo modelo donde se incluyeron las variables que mostraron relación con el esquema de tratamiento no encontró diferencias relevantes.
Análisis bivariante y multivariante de la dosis acumulada de glucocorticoides a las 78 semanas
| Análisis bivariante (valor p) | Regresión multivariante β (IC 95%) | Regresión multivariante(valor p) | Regresión multivariante β (IC 95%) | Regresión multivariante(valor p) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Síntomas craneales | 0,046 | 1779,38 (541,49 – 3017,26) | 0,006* | 1829,78 (561,13 – 3098,43) | 0,006* |
| Síntomas isquémicos | <0,001 | 980,31 (-235,46 – 2196,08) | 0,111 | 1211,86 (-107,75 – 2531,47) | 0,071 |
| Polimialgia reumática | 0,088 | 18,90 (-991,92 – 1029,72) | 0,970 | -51,48 (-1080,83 – 977,87) | 0,92 |
| Uso de pulsos de GC | <0,001 | 2390,99 (1055,30 – 3726,67) | <0,001* | 2272,61 (807,35 – 3737,87) | 0,003* |
| Dosis inicial de GC orales | 0,094 | 67,50 (30,96 – 104,03) | <0,001* | 69,30 (32,13 – 106,47) | <0,001* |
| Uso de GC+MTX | 0,129 | -317,72 (-1705,90 – 1070,45) | 0,647 | -278,48 (-1787,19 – 1230,22) | 0,711 |
| Uso de GC+TCZ | 0,014 | -11,95 (-22,98 – -0,91) | 0,034* | -12,53 (-24,20 – -0,86) | 0,036* |
| Uso de suplementos de Ca y vitamina D | 0,006 | -500,32 (-2353,43 – 1352,79) | 0,589 | -17,93 (-2211,38 – 2175,52) | 0,987 |
| Edad al diagnóstico | 0,215 | -14,65 (-83,58 – 54,28) | 0,670 | ||
| Uso de bifosfonatos | 0,132 | -620,32 (-2026,64 – 786,00) | 0,378 |
Regresión lineal.
β: coeficiente β; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; GC+MTX: glucocorticoides asociados a metotrexato; GC+TCZ: glucocorticoides asociados a tocilizumab; Ca: calcio,
Veintisiete pacientes (51,9%) presentaron algún evento REACT-G durante el seguimiento. El tiempo medio de aparición fue de 6,7 meses (DE 4,6). Las recaídas fueron la causa más importante de REACT-G (17 pacientes) seguidas de las complicaciones agudas. La tasa de REACT-G fue inferior en el grupo GC+TCZ (14,3%) respecto a los otros grupos (GCmono 66,7%, GC+MTX 53,3%) sin alcanzar la significación estadística (valor p 0,082) (tabla 4). Los eventos detallados se resumen en el Material Suplementario S2.
Seguridad y eficacia de la serie general y segmentada según el tratamiento inicial
| Serie global(n=52) | GCmono (n=15) | GC+MTX(n=30) | GC+TCZ(n=7) | Valor p | |
|---|---|---|---|---|---|
| REACT-G n (%) | 27 (51,9) | 10 (66,7) | 16 (53,3) | 1 (14,3) | 0,082† |
| Recaídas n (%)ClínicasAnalíticas | 17 (32,7)152 | 8 (53,3)71 | 9 (30,0)81 | 0 (0,0)00 | 0,039†,*GC vs. GC+TCZ0,022 |
| Complicaciones agudas n (%)PneumocystisHerpes zósterOtras infeccionesDM | 6 (11,5)1113 | 1 (6,7)0001 | 4 (13,3)1012 | 1 (14,3)0100 | 0,853† |
| Complicaciones crónicas n (%)ECVCataratasOsteoporosis complicada | 4 (7,7)211 | 1 (6,7)100 | 3 (10,0)111 | 0 (0,0)000 | 1,000† |
| Tiempo hasta presentar REACT-G meses (RIQ) | 4 (3-12) | 4 (3-9) | 7 (3-13) | 6 (6-6) | 0,867† |
| Comparativa REACT-G según tratamiento | Riesgo relativo (IC 95%) | Valor p | |||
| GCmono vs. GC+MTX | 0,80 (0,35 – 1,83). A favor GC+MTX | 0,393 | |||
| GCmono vs. GC+TCZ | 0,21 (0,04 – 1,12). A favor GC+TCZ | 0,063† | |||
| GC+MTX vs. GC+TCZ | 0,27 (0,05 – 1,58). A favor GC+TCZ | 0,097† |
Riesgo relativo REACT-G a las 78 semanas según tratamiento inicial.
GCmono: glucocorticoides en monoterapia; GC+MTX: glucocorticoides asociados a metotrexato; GC+TCZ: glucocorticoides asociados a tocilizumab; REACT-G: Relapse, Events Associated with Corticosteroids and Threatening infections in GCA; DM: diabetes mellitus de novo o previa descompensada; ECV: enfermedad cardiovascular; RIQ: rango intercuartílico; IC 95%: intervalo de confianza del 95%.
El uso de algún inmunodepresor frente a GCmono presentó una menor tasa de REACT-G sin alcanzar la significación estadística (RR 0,69, IC 95% [0,35-1,38], valor p 0,175). Tampoco se hallaron diferencias según el uso de pulsos de GC (RR 1,08, IC 95% [0,64-1,83], valor p 0,764), la dosis inicial de GC orales (46,5mg [DE 14,1] vs. 47,4mg [DE 15,1], valor p 0,678) o la dosis acumulada de GC a las 78 semanas (5840,0mg [DE 2603,8] vs. 5352,4mg [DE 2307,7], valor p 0,822). En el grupo GC+MTX, la dosis del inmunodepresor fue significativamente menor en aquellos que tuvieron eventos REACT-G (13,1mg [DE 3,2] vs. 15,9mg [DE 2,1], valor p 0,009). Sin embargo, la dosis de este fármaco no se incluyó en los análisis multivariantes para no restringir el modelo a ese subgrupo.
En el análisis bivariante, las variables significadamente correlacionadas (valor p<0,1) con eventos REACT-G fueron el sexo femenino, DM previa y el uso de GC+TCZ, por lo que se incluyeron en el análisis multivariante junto con el uso de GC+MTX (tabla 5). Se realizó una segunda regresión logística multivariable donde se introdujo las variables donde se encontró relación con el esquema de tratamiento. El uso de GC+TCZ fue la única variable que mantuvo la significación estadística como factor protector de REACT-G en los multivariantes.
Análisis bivariante y multivariante de la aparición de evento REACT-G a las 78 semanas: regresión logística y regresión de COX
| Análisisbivariante (valor p) | Regresión multivariante OR/HR (IC 95%) | Regresión multivariante(valor p) | Regresión multivariante OR/HR (IC 95%) | Regresión multivariante(valor p) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Regresión logística | |||||
| Sexo femenino | 0,049 | 0,313 (0,067 – 1,459) | 0,139 | 0,309 (0,063 – 1,512) | 0,147 |
| DM previa | 0,088 | 2,862 (0,384 – 21,350 | 0,305 | 2,564 (0,326 – 20,164) | 0,371 |
| GC+MTX | 0,812 | 0,604(0,155 – 2,354) | 0,468 | 0,527 (0,089 – 3,116) | 0,480 |
| GC+TCZ | 0,032 | 0,074 (0,006 – 0,866) | 0,038* | 0,055 (0,004 – 0,832) | 0,036* |
| Edad al diagnóstico | 0,783 | 0,959 (0,882 – 1,043) | 0,326 | ||
| Uso de suplementos de Ca y vitamina D | 0,442 | 0,793 (0,060 – 10,417) | 0,860 | ||
| Uso de bifosfonatos | 0,897 | 1,139 (0,186 – 6,958) | 0,888 | ||
| Regresión de COX | |||||
| Sexo femenino | 0,018 | 0,367 (0,150 – 0,899) | 0,028* | 0,371 (0,148 – 0,927) | 0,034* |
| DM previa | 0,042 | 1,671 (0,633 – 4,412) | 0,300 | 1,461 (0,488 – 4,374) | 0,498 |
| ECV previos | 0,095 | 2,418 (0,799 – 7,317) | 0,118 | 3,237 (0,933 – 11,230) | 0,064 |
| GC+MTX | 0,912 | 0,674 (0,298 – 1.523) | 0,343 | 0,634 (0,226 – 1,776) | 0,386 |
| GC+TCZ | 0,104 | 0,141 (0,017 – 1,143) | 0,067 | 0,126 (0,014 – 1,134) | 0,065 |
| Edad al diagnóstico | 0,813 | 0,969 (0,916 – 1,025) | 0,270 | ||
| Uso de suplementos de Ca y vitamina D | 0,214 | 0,349 (0,067 – 1,824) | 0,212 | ||
| Uso de bifosfonatos | 0,856 | 1,906 (0,542 – 6,705) | 0,315 | ||
La medida de efecto utilizada en la regresión logística fue el odds ratio y en la regresión de COX el Hazard Ratio.
OR: Odds Ratio; HR: Hazard Ratio; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; DM: diabetes mellitus; GC+MTX: glucocorticoides asociados a metotrexato; GC+TCZ: glucocorticoides asociados a tocilizumab; Ca: calcio; ECV: enfermedad cardiovascular.
Las curvas de Kaplan-Meier para el objetivo REACT-G no mostraron diferencias significativas en el test de log-rank entre los tres esquemas (valor p=0,099, fig. 1B) ni al comparar globalmente la adición de inmunodepresores frente a GCmono (valor p=0,136). El 55,6% de los eventos ocurrieron en los primeros seis meses.
En la regresión de COX univariante, el sexo femenino, la DM previa y antecedentes de ECV se asociaron con el objetivo REACT-G, incluyéndose en el primer análisis junto al uso de GC+MTX y de GC+TCZ, y en el segundo se añadieron las variables con correlación con el tratamiento inicial (tabla 5). El sexo femenino fue el único factor protector independiente en los análisis multivariantes.
Tras un evento REACT-G, 11 pacientes (40,7%) modificaron su tratamiento. En el grupo GCmono (n=10), se añadió TCZ en tres casos y MTX en 4. De los 16 pacientes con GC+MTX, cuatro sustituyeron el MTX por TCZ, mientras que el único paciente con GC+TCZ no precisó cambios. En el Material Suplementario S3, se puede observar un diagrama de Sankey con los cambios producidos.
El uso de un inmunodepresor disminuyó las recaídas sin alcanzar la significación estadística (RR 0,46, IC 95% [0,19-1,13], valor p 0,056). El grupo GC+TCZ tuvo significativamente una menor tasa en comparación con GCmono (0% vs. 53,3%, valor p test de Fisher 0,022), no así, el uso de GC+MTX respecto a GCmono (RR 0,51, IC 95% [0,25-1,03], valor p 0,197). La tasa de eventos agudos fue mayor en el grupo de pacientes que recibieron algún inmunodepresor respecto a GCmono (RR 2,5, IC 95% [0,32-19,53], valor p test de Fisher 0,647). Se realizaron análisis multivariantes sin que existiesen otras posibles correlaciones.
Desde el punto de vista de complicaciones de carácter crónico, no se encontró relación con ningún esquema de tratamiento en particular ni con otras variables recogidas. Dos pacientes tuvieron ECV durante el seguimiento (Material Suplementario S2): un infarto agudo de miocardio en un varón de 80 años con múltiples factores de riesgo cardiovascular y enfermedad coronaria crónica y un ictus isquémico de probable etiología aterotrombótica en un paciente de 70 años sin otros datos de interés. Aunque la protección ósea fue menos frecuente en el grupo GCmono, no hubo un incremento de osteoporosis complicada en este brazo. El único paciente que presentó una fractura osteoporótica de cadera durante el seguimiento recibía GC+MTX junto a suplementos de calcio y vitamina D sin bifosfonatos. El uso de bifosfonatos disminuyó de forma no significativa el riesgo de osteoporosis complicada (0% vs. 6,7%, valor p test de Fisher 0,288).
DiscusiónEn esta cohorte unicéntrica, se compararon las tres estrategias de tratamiento de inicio más frecuentemente utilizadas en la ACG: GCmono, GC+MTX y GC+TCZ. Nuestros hallazgos confirman la heterogeneidad del manejo de la ACG en la vida real y apoyan la eficacia ahorradora de GC de fármacos como el MTX y, especialmente, TCZ. El uso de GC+TCZ parece asociarse con una menor frecuencia del objetivo combinado de eficacia y seguridad REACT-G, alcanzando la significación estadística en el análisis multivariante.
Los pacientes tratados con GCmono acumularon a las 78 semanas una dosis de GC significativamente mayor. El uso de GC+TCZ redujo dicho valor un 48%, resultado en consonancia con Stone et al.5, mientras que el MTX a dosis medias mostró un ahorro intermedio del 26%.
La dosis inicial de GC, los pulsos y la presencia de síntomas craneales se asociaron de forma independiente con una mayor dosis acumulada a las 78 semanas. En el modelo multivariante, el TCZ confirmó su papel ahorrador de GC, a diferencia del MTX. Por otro lado, el uso de pulsos se vinculó a manifestaciones isquémicas iniciales, más frecuentes en el grupo GCmono.
La evolución temporal de la dosis acumulada de GC no fue uniforme entre los tres esquemas de tratamiento según los resultados del análisis ANOVA de medidas repetidas. La interacción tiempo×tratamiento indicó que la velocidad de acumulación de GC varió de forma relevante entre los distintos tratamientos. En este sentido, el empleo de inmunodepresores, especialmente el TCZ, parece facilitar reducciones de dosis orales de GC más rápidas.
La dosis promedio de MTX utilizada en nuestro estudio (14,4mg semanales, DE 3,1) fue similar a las utilizadas en los tres ensayos clínicos realizados hasta la fecha (7,5-15mg semanales)19–21. No obstante, las últimas guías EULAR y otros autores sugieren que estas dosis podrían ser insuficientes en la práctica clínica, limitando su eficacia y su potencial como ahorrador de GC10,22.
No existe consenso sobre la inclusión de los pulsos de GC en el recuento de la dosis de GC acumulada, ni sobre su uso fuera de la clínica isquémica. A este respecto, recientemente, un grupo español ha concluido que el empleo sistemático de pulsos de GC (en 80% de los casos sin manifestaciones isquémicas asociadas y con dosis ≤250mg/día durante tres días), en combinación con MTX a dosis medias-bajas (7,5-15mg semanales) y GC orales a dosis medias (20-30mg diarios) podría reducir la dosis acumulada de GC orales y la toxicidad asociada a estos sin aumentar las recaídas, respecto a GC a dosis estándar en monoterapia23. No obstante, en dicho trabajo la carga esteroidea asociada al empleo de pulsos de GC no se incluyó en la dosis total acumulada de GC orales.
En nuestra serie, el objetivo REACT-G se cumplió aproximadamente en la mitad de los pacientes a las 78 semanas del diagnóstico. El sexo femenino fue un factor protector independiente en el análisis de supervivencia, hecho que no se demuestra en la regresión logística. La dosis inicial de GC orales o el uso de pulsos de GC no influyeron en aparición de eventos.
El grupo GC+TCZ fue el que menor incidencia tuvo de este desenlace, con un único paciente que desarrolló herpes zóster. En el análisis multivariante, la combinación GC+TCZ se identificó como el único factor protector independiente frente al objetivo REACT-G (valor p=0,038). Estos datos podrían sugerir un mejor perfil de eficacia y seguridad frente a otras terapias. No obstante, debe considerarse que el número de pacientes del grupo GC+TCZ era pequeño (n=7) y estos eran más jóvenes y con menor frecuencia de afectación craneal, lo que puede reflejar un sesgo de selección hacia formas con mayor afectación sistémica o riesgo de toxicidad esteroidea. Este aspecto podría haber influido parcialmente en un descenso más ágil de los GC y con menor riesgo de desarrollar eventos.
El grupo GCmono presentó la mayor tasa de REACT-G, principalmente por recaídas y eventos adversos crónicos. Aunque esto coincide con lo descrito en la literatura, la mayor edad y comorbilidad de estos pacientes podrían haber influido en este desenlace desfavorable frente a los grupos con inmunodepresores.
En el grupo GC+MTX, el REACT-G se presentó en proporción similar al grupo GCmono y mayor que en el tratado con GC+TCZ (valor p=0,164), sobre todo por recaídas clínicas y por efectos adversos derivados de la exposición a GC, más que por complicaciones infecciosas atribuibles a MTX. Si bien este hecho podría deberse a una menor capacidad de este fármaco como ahorrador de GC respecto a TCZ, debe tenerse en cuenta que los pacientes expuestos a MTX que presentaron REACT-G recibían dosis de este significativamente más baja, lo que podría haber influido en los resultados. En consecuencia, y dada la asociación observada entre dosis más altas de MTX y menor riesgo de REACT-G, son necesarios estudios adicionales que evalúen de forma específica el impacto de utilizar dosis mayores de MTX en esta enfermedad y con una titulación de dosis ágil.
Encontramos escasos eventos crónicos relacionados con GC, bien descritos en estudios previos con un tiempo de seguimiento más prolongado que en el presente estudio16. Así, en este caso el uso de GC podría haber actuado como acelerador o precipitante en pacientes con un riesgo de eventos basal incrementado. El menor uso de protección ósea en el grupo GCmono refleja probablemente que los casos más antiguos de la serie seguían guías clínicas menos proactivas en la prevención de toxicidad. No obstante, la baja representatividad de fracturas óseas en nuestra serie dificulta extraer conclusiones definitivas sobre el papel de los antirresortivos en la prevención de este evento específico del REACT-G.
La dosis acumulada de GC a las 78 semanas fue ligeramente superior en los pacientes con evento REACT-G, aunque sin alcanzar la significación estadística. Esto refleja un manejo de las recaídas basado en la optimización del inmunodepresor y una reducción corticoidea ágil, permitiendo cumplir el objetivo EULAR (5mg/día a los 12 meses)10 incluso en pacientes con recidivas.
Recientemente, dos estudios italianos han analizado estas estrategias en la práctica clínica. Regola et al. compararon simultáneamente los tres brazos observando la superioridad del TCZ en el ahorro de GC y prevención de recaídas9. Por su parte, Quartuccio et al. demostraron una suspensión más rápida de GC con TCZ frente a MTX8. Adicionalmente, el grupo español de Calderón-Goercke et al. destacó el beneficio de combinar ambos fármacos en pacientes refractarios24. Nuestro trabajo, pese a las limitaciones metodológicas, muestra unas tendencias similares y complementa esta evidencia al integrar eficacia y seguridad mediante el índice REACT-G. También, sugiere una eficacia dosis-dependiente del MTX, factor que podría explicar la variabilidad de resultados con MTX en estudios previos.
Como fortalezas, este estudio aporta información sobre el manejo de la ACG en la práctica clínica diaria en una unidad de EAS. Los pacientes cumplen los criterios ACR/EULAR 2022, lo que mejora la homogeneidad diagnóstica y la comparabilidad entre series. Todas las personas incluidas tuvieron un tiempo de seguimiento de 78 semanas, recogiéndose de forma exhaustiva datos sobre el tratamiento y eventuales complicaciones. Además, la comparación directa entre las tres estrategias más utilizadas proporciona una visión integradora y aplicable a la toma de decisiones clínicas, especialmente considerando la alta tasa de recurrencias de la enfermedad que, con frecuencia, obliga a mantener un tratamiento antiinflamatorio indefinido y a la diferencia en los costes y accesibilidad de las distintas terapias, especialmente en el caso de TCZ. La propuesta del índice REACT-G constituye una aproximación pragmática para valorar conjuntamente eficacia y seguridad y generar hipótesis para estudios futuros.
Como limitaciones, el diseño retrospectivo y unicéntrico conlleva limitaciones inherentes al mismo. Entre ellas, destaca que la asignación terapéutica fue decidida por el clínico responsable de cada paciente, lo que puede introducir un sesgo de indicación. No obstante, representa la realidad del día a día en consulta donde, en ocasiones, la elección del tratamiento está determinada por las comorbilidades previas del paciente (enfermedad renal crónica, dispepsia, hipertransaminasemia), su aceptación del tratamiento inmunodepresor subcutáneo, etc. Los 3 facultativos que integran nuestra Unidad no siguieron un esquema preestablecido de descenso de la dosis de GC, sino en función de la evolución clínico-analítica, aunque habitualmente más ágil que con la pauta clásica de GCmono recomendada, especialmente en los grupos de terapia combinada. Por otra parte, el tamaño muestral reducido, sobre todo en el grupo GC+TCZ, condiciona una menor capacidad para detectar diferencias estadísticamente significativas entre estrategias terapéuticas y puede limitar la extrapolación de los resultados a otras poblaciones. Si bien es cierto que la magnitud de las diferencias encontradas en nuestro estudio, pese al pequeño tamaño muestral, resultaron significativas y en la línea de lo ya publicado respecto a la potencia ahorradora de GC y buen perfil de seguridad del TCZ en la ACG. El objetivo REACT-G, aunque útil para integrar eficacia y seguridad, presenta limitaciones al ser un índice de nueva creación para este estudio: no ha sido validado previamente y la heterogeneidad de las variables incluidas podrían introducir un sesgo en su interpretación, por lo que sus resultados deben interpretarse con cautela. Finalmente, el seguimiento de 78 semanas, donde aún la mayoría de los pacientes tratados con MTX o TCZ mantienen dicho tratamiento, puede ser insuficiente para detectar recaídas tardías o efectos adversos crónicos.
Futuras investigaciones deben evaluar si dosis mayores de MTX y una titulación rápida de dosis optimizan el ahorro de GC y la prevención de recaídas con seguridad. Asimismo, se requieren seguimientos más prolongados para detectar eventos adversos o recaídas tardías y estudios con puntuación de propensión (propensity score) que mejoren la comparabilidad y mitiguen los sesgos propios de los estudios observacionales.
ConclusionesEn esta cohorte unicéntrica de pacientes con ACG, el uso de GC+TCZ como tratamiento inicial se asoció a una reducción significativa de la dosis acumulada de GC en las primeras 78 semanas tras el diagnóstico y mostró una tendencia protectora frente al objetivo REACT-G en el análisis multivariante. El MTX a dosis intermedias presentó un efecto ahorrador moderado, aunque su capacidad para prevenir eventos REACT-G pareció limitada por el uso de dosis bajas en los pacientes con eventos. Futuros estudios con dosis objetivo más altas y titulación rápida de dosis podrían aclarar este punto. Pese a las limitaciones metodológicas y la necesidad de prudencia al interpretar los resultados, estos son consistentes con la literatura que vincula los inmunodepresores, especialmente el TCZ, con un menor consumo de GC y menos efectos adversos. Se requieren estudios con mayor tamaño, homogeneidad y seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos.
AutoríaConcepción y diseño del manuscrito. JGH, MMA, IC, RGF.
Recogida de datos. JGH, AVM, LRD, SGG.
Análisis e interpretación de los datos. JGH, AVM, LRD, SGG, MMA, IC, RGF.
Redacción, revisión, aprobación del manuscrito remitido. JGH, AVM, LRD, SGG, MMA, IC, RGF.
Consideraciones éticasEste estudio se llevó a cabo siguiendo los principios éticos básicos recogidos en la Declaración de Helsinki (Fortaleza, octubre de 2013). Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con Medicamentos de las Áreas de Salud de Valladolid (código de aprobación PI-25-356-C). Dada su naturaleza retrospectiva, se eximió de la obtención de consentimiento informado individual. El presente trabajo no se ha publicado en otra revista.
Uso de herramientas de inteligencia artificial (IA)Durante la preparación del presente trabajo, no se ha hecho uso de herramientas de IA generativas.
FinanciaciónEste trabajo ha recibido financiación específica para la publicación del mismo en formato Open Access por la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Valladolid.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses relacionados con el contenido de este trabajo.
