Editado por: Silvia Pellitero-Rodríguez - University Hospital Germans Trias i Pujol Badalona
Federico Vázquez Sanmiguel - University Hospital Germans Trias i Pujol Badalona
Última actualización: Octubre 2025
Más datosLa obesidad se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular. Los fármacos con acción agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) para el sobrepeso/obesidad, como liraglutida, semaglutida y tirzepatida, han demostrado mejoría del peso y la composición corporal y de los parámetros relacionados con el metabolismo de la glucosa, de la hipertensión arterial, la dislipidemia (reducción de triglicéridos y aumento de colesterol HDL) y de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica. Además, semaglutida 2,4mg sc ha demostrado una reducción de la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio o ictus no fatal y los síntomas de insuficiencia cardíaca, mientras que tirzepatida ha demostrado una reducción de la mortalidad cardiovascular y un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca. La aparición de estos nuevos fármacos con acción arGLP-1 supone un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad, dado que consiguen pérdidas de peso cada vez mayores y mejoría de las comorbilidades cardiometabólicas.
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Obesity is associated with an increased cardiovascular risk. Drugs with glucagon-like peptide-1 receptor agonist (arGLP-1) action for overweight/obesity, such as liraglutide, semaglutide, and tirzepatide, have shown improvements in weight and body composition, as well as in parameters related to glucose metabolism, hypertension, dyslipidemia (reduction of triglycerides and increase in HDL cholesterol), and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Additionally, semaglutide 2.4mg sc has shown a reduction in cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction or stroke, and symptoms of heart failure, while tirzepatide has demonstrated a reduction in cardiovascular mortality and heart failure symptoms in patients with obesity and heart failure. The availability of these new drugs with arGLP-1 action represents a paradigm shift in the treatment of obesity, as they achieve greater weight loss and improvements in cardiometabolic comorbidities.
La obesidad, enfermedad multifactorial debida a un exceso de tejido adiposo, se ha convertido en una afección de proporciones epidémicas, estimándose que en 2035 la mitad de la población presentará sobrepeso u obesidad1. Este incremento en la prevalencia de obesidad es alarmante, dado el conocido papel de la obesidad como causa o agravante de numerosas enfermedades y de un aumento en la mortalidad, siendo esta en su mayoría por causas cardiovasculares2. En el presente capítulo revisaremos los mecanismos que relacionan la obesidad con un mayor riesgo cardiovascular y exploraremos el papel de las nuevas moléculas con acción agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1), combinada o no con otras incretinas, como es el caso de tirzepatida, sobre las principales variables cardiometabólicas y sobre la enfermedad cardiovascular (ECV). Por lo tanto, a partir de ahora, cuando nos refiramos a arGLP-1 nos referimos a las moléculas con acción única sobre el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) o dual (sobre GLP-1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).
Obesidad y riesgo cardiovascularEl mayor riesgo de episodios cardiovasculares presente en la obesidad se debe en parte a su asociación con factores de riesgo notables como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia (DLP), el síndrome de apnea del sueño o la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (EHmet)3. No obstante, también existe un aumento de riesgo que es independiente de los factores de riesgo cardiovascular clásicos y se debe tanto a ECV aterosclerótica como no aterosclerótica, incluyendo la insuficiencia cardíaca (IC), la enfermedad tromboembólica, las arritmias o la enfermedad valvular (fig. 1)4–6. En los últimos años ha aparecido el concepto de síndrome cardiovascular-reno-metabólico, para subrayar la interrelación entre los factores de riesgo metabólicos, la ECV y la enfermedad renal, todos íntimamente relacionados con la disfunción del tejido adiposo y a su vez entre sí7.
Los mecanismos fisiopatológicos que explican el nexo entre obesidad y ECV tienen como elemento clave la presencia de un tejido adiposo disfuncional3. Este exceso de tejido adiposo presente en la obesidad puede acumularse en diferentes localizaciones, siendo el acúmulo visceral y en tejidos ectópicos el que se relaciona de manera más estrecha con el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares y metabólicas de la obesidad8,9. Dentro del tejido graso ectópico, el de localización epicárdica, pericárdica y perivascular está recibiendo un creciente interés por su potencial interacción directa con el sistema cardiovascular y se conoce su relación con un mayor riesgo de ECV, independientemente del índice de masa corporal10,11. En estas localizaciones, el tejido adiposo suele ser disfuncional, presentando una lipogénesis y lipólisis alterada, con liberación de ácidos grasos libres y secreción de moléculas proinflamatorias que pueden actuar a distancia, promoviendo, entre otros, la insulinorresistencia característica de las complicaciones metabólicas de la obesidad. Además, las moléculas secretadas por el tejido adiposo actúan por vía paracrina en tejidos circundantes como el miocardio o los vasos sanguíneos, donde pueden promover la disfunción miocárdica y endotelial3. Por otra parte, el crecimiento de este tejido adiposo ectópico se acompaña de una angiogénesis deficiente, generándose especies reactivas de oxígeno que, a su vez, son proinflamatorias y promueven la fibrosis y necrosis de adipocitos12. Otros mecanismos que ayudan a explicar el nexo entre obesidad y ECV incluyen la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona o la hiperactividad del sistema nervioso simpático, entre otros12,13.
Efectos de la pérdida de peso sobre las principales variables cardiometabólicas y la mortalidad cardiovascularLas principales estrategias para la pérdida ponderal son los cambios en el estilo de vida, los fármacos y/o la cirugía bariátrica. El estudio Look AHEAD14, como ejemplo de un programa intensivo de cambios en el estilo de vida, demostró en sujetos con sobrepeso u obesidad y DM2 una pérdida de peso media del 8,6% durante el primer año y se acompañó de una mejoría de la glucosa basal y la HbA1c, una reducción de las cifras de presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD), así como un descenso en las cifras de triglicéridos (TG) y un aumento en el colesterol HDL (c-HDL). Orlistat, un inhibidor de la lipasa gastrointestinal disponible desde 1999, en su estudio XENDOS15, demostró que con una pérdida de peso de 10,6kg al año y 5,8kg a los 4 años, se reducía la incidencia de DM2, así como las cifras de PAS y PAD, el perímetro de cintura (PC) y el porcentaje de colesterol total y colesterol LDL (c-LDL) al año y a los 4 años de seguimiento. En el caso de la cirugía bariátrica, el estudio SOS16,17 mostró pérdidas de peso del 25% mediante bypass gástrico, del 16% con gastroplastia vertical y del 13% con banda gástrica a los 10 años, y una pérdida del 27, el 18 y el 13%, respectivamente, a los 15 años. Los pacientes en el grupo de cirugía bariátrica presentaron una reducción en la mortalidad global a los 16 años de seguimiento, además de una reducción en el PC, la PAD, la glucosa basal, los TG, el colesterol total y un mayor porcentaje de aumento del c-HDL respecto el grupo control.
En resumen, pérdidas de peso a partir del 5% producen beneficios en muchas de las comorbilidades cardiometabólicas asociadas al sobrepeso/obesidad como la DM2, la DLP, la HTA o la inflamación, y sobre la calidad de vida18. Estos beneficios son mayores con pérdidas ponderales a partir del 10-15%, umbral a partir del cual podemos esperar mejoría en la ECV o la mortalidad (fig. 2)19.
Efectos de la pérdida de peso sobre las principales variables cardiometabólicas.
CV: cardiovascular; DLP: dislipidemia; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; EHmet: enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica; HTA: hipertensión arterial; PCR: proteína C reactiva; PA: presión arterial.
Fuente: Elaboración propia.
Imágenes: Flaticon.com.
La aparición de los fármacos arGLP-1 como herramienta en el tratamiento de la obesidad nos ha permitido disponer de estrategias farmacológicas que aportan pérdidas ponderales cada vez mayores, que se acompañan de efectos positivos sobre las principales variables cardiometabólicas y potencial para la mejoría de la ECV asociada a la obesidad. A continuación, resumiremos los efectos sobre las principales variables cardiometabólicas de este grupo terapéutico (tabla 1). Dado que el desarrollo de nuevas moléculas con acción arGLP-1, presentando o no acciones sobre diferentes receptores adicionales al GLP-1 (las llamadas nutrient-stimulated hormone-based therapeutics20), es creciente, nos ceñiremos a los compuestos de los que ya se disponen resultados de ensayos en fase 3 en personas con obesidad21.
Efectos de los arGLP-1 sobre las principales variables metabólicas en pacientes con sobrepeso u obesidad
| Liraglutida 3,0mg/día sc | Semaglutida 2,4mg/semanal sc | Semaglutida 50mg/día vo | Tirzepatida 15mg/semanal sc | |
|---|---|---|---|---|
| Peso (%) | −8 | −14,9 | −15,1 | −20,9 |
| Perímetro de cintura (cm) | −8,2 | −13,5 | −13 | −18,5 |
| PCR | −37,8 (%) | 0,47 (ratio semana 68/basal) | −57,3 (%) | −38,8 (%) |
| PAS (mmHg) | −4,2 | −6,2 | −6,6 | −7,6 |
| PAD (mmHg) | −2,6 | −2,8 | −2,4 | −4,6 |
| Triglicéridos (% de cambio) | −13,3 | −22 | −22,3 | −31,4 |
| c-HDL (% de cambio) | 2,3 | 5 | 4,9 | 8,2 |
| c-VLDL (% de cambio) | −13,1 | −22 | −22,2 | −31,7 |
| Glucemia basal (mg/dl) | −7,1 | −8,4 | −9 | −10,6 |
| HbA1c (%) | −0,3 | −0,5 | −0,2 | −0,5 |
| Remisión pre-DM (%) | 66 | 81 | 76 | 95,3a |
Análisis agrupado de dosis de 5, 10 y 15mg semanales.
arGLP-1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; c-HDL: colesterol unido a high density lipoproteins («lipoproteínas de alta densidad»); c-VLDL: colesterol unido a very low density lipoproteins («lipoproteínas de muy baja densidad»); HbA1c: hemoglobina glucosilada; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PCR: proteína C reactiva; pre-DM: prediabetes; sc: subcutánea; vo: vía oral.
Los efectos sobre la pérdida de peso de los distintos arGLP-1 que actualmente tienen resultados en ensayos en fase 3 se muestran en la figura 322–25 y la tabla 1. Cabe destacar que las pérdidas ponderales mediante estos fármacos en aquellos pacientes con obesidad y DM2 suelen ser menores en todos los estudios26–28.
Porcentaje de pérdida de peso de los distintos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) que actualmente tienen resultados en ensayos en fase 3.
Liraglutida 3,0mg y semaglutida 50mg vía oral (vo) son dosis diarias. Semaglutida 2,4mg subcutánea (sc) y tirzepatida 15mg son dosis semanales. Datos de los estudios SCALE Obesity and Prediabetes, STEP-1, OASIS-1 y SURMOUNT-122–25 por intención de tratar.
Aunque la valoración de la obesidad se basa principalmente en el índice de masa corporal, cada vez somos más conscientes de la importancia de la cuantificación y la distribución de la adiposidad. Es por esto que la utilización de otros parámetros o técnicas como el PC, la bioimpedanciometría (BIA), la absorciometría de rayos X de doble energía (DXA), o incluso la tomografía computarizada, la ecografía o la resonancia magnética, están cobrando cada vez mayor importancia en la valoración de la adiposidad y se han valorado como variable secundaria en algunos de los estudios con los fármacos arGLP-1.
Todos los fármacos con acción arGLP-1 han demostrado conseguir una reducción en el PC22–25, cuya magnitud va en consonancia con la pérdida de peso alcanzada y cuyos datos se muestran en la tabla 1. Por otro lado, tanto semaglutida 2,4mg sc como tirzepatida han demostrado efectos positivos sobre la composición corporal medida mediante DXA. Semaglutida 2,4mg sc demostró una pérdida de masa grasa y masa magra total del 19,3 y 9,7%, respectivamente, a las 68 semanas en un subestudio exploratorio del STEP-129, y tirzepatida demostró una reducción de la masa grasa y masa magra total del 33,9 y del 10,9% a las 72 semanas de tratamiento en el estudio SURMOUNT-125. Además, semaglutida 2,4mg sc ha demostrado una reducción de la grasa abdominal visceral de −40% medida por tomografía computarizada a las 68 semanas de tratamiento en el estudio STEP-630. Por último, tanto liraglutida 3,0mg como semaglutida o tirzepatida han demostrado la reducción de la grasa intrahepática medida mediante resonancia magnética31–33, llegando a reducciones de hasta el 57% del contenido de grasa intrahepática a las 52 semanas con tirzepatida (estudio SYNERGY-NASH)33.
En resumen, los datos actuales parecen apuntar a que el efecto de los arGLP-1 sobre el peso está mediado principalmente por un descenso de masa grasa, especialmente la visceral. Existen dudas acerca de si la pérdida de masa muscular observada con estas nuevas moléculas supone una respuesta adaptativa o desadaptativa (suponiendo riesgo de sarcopenia). Además, las técnicas actuales, como la BIA o la DXA, presentan limitaciones para la cuantificación de la masa muscular, y la infiltración de grasa en el músculo no está bien estudiada34. Probablemente la valoración de la funcionalidad muscular sea más importante que la cuantificación de la masa muscular, y aunque no hay estudios aleatorizados al respecto con estas moléculas, sí que se ha evaluado y se ha observado una mejora en la funcionalidad a nivel físico según cuestionarios de salud22–25.
Efectos sobre la glucemiaEl efecto favorable de los arGLP-1 sobre el control glucémico en personas con DM2 está ampliamente demostrado, ya que esta familia de fármacos se estudió y aprobó su uso inicialmente para el tratamiento de la DM2. Posteriormente, y dados sus efectos beneficiosos sobre el peso observados, se ha evaluado su eficacia para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en ausencia de diabetes. En dichos estudios, se ha visto que también ejercen un efecto beneficioso sobre la glucemia.
En el ensayo SCALE Obesity and Prediabetes22, con liraglutida 3,0mg, se observó una disminución de la HbA1c, la glucemia basal y la insulinemia a las 56 semanas, comparada con placebo. Este estudio se extendió durante 2 años más en un total de 2.254 pacientes que presentaban prediabetes al inicio, observándose una menor progresión a diabetes en el grupo de liraglutida en comparación con placebo (HR 0,21; IC95% 0,13-0,34). Además, en este estudio, un mayor número de personas revirtieron a normoglucemia en el grupo de liraglutida (66% durante el período de tratamiento) y se observó una mejoría en otros parámetros relacionados con la resistencia a la insulina, como una reducción del 14,5% en el HOMA-IR en las personas tratadas con liraglutida35. En el estudio STEP-123 con semaglutida 2,4mg sc se observó también una disminución de la HbA1c y la glucemia basal. Semaglutida vo a dosis de 50mg/día también demostró en el estudio OASIS-124 una reducción de la HbA1c, la glucemia basal y la insulinemia en sujetos sin diabetes. Además, en el estudio STEP-1036, dirigido a personas adultas con obesidad y prediabetes y en el cual se produjo una pérdida de peso del 14% en el grupo de semaglutida, se observó una reversión a normoglucemia del 81%. Adicionalmente, el estudio STEP-437 mostró que la suspensión del tratamiento con semaglutida se traduce en una reganancia de peso y un empeoramiento de la HbA1c y la glucemia basal respecto a aquellos que continúan con el tratamiento.
Por último, en el estudio SURMOUNT-125 con tirzepatida se objetivó una mejoría tanto en la HbA1c como de la glucemia basal y la insulinemia en sujetos con sobrepeso u obesidad sin diabetes. Este estudio se extendió a 176 semanas en los sujetos que presentaban prediabetes al inicio (1.032 participantes) y se observó una menor progresión a DM2 en los participantes que recibieron tirzepatida comparada con placebo (HR 0,07; IC95% 0,0-0,1)38. Al igual que sucede con otros arGLP-1, al retirar el tratamiento se produce una reganancia de peso junto con un aumento de los niveles de glucemia basal, HbA1c e insulinemia respecto a aquellos que continúan con tirzepatida39.
Efectos sobre la dislipidemia aterogénicaLa DLP característicamente asociada a la obesidad y estados de insulinorresistencia es la DLP aterogénica, que se caracteriza por niveles elevados de TG, niveles disminuidos de c-HDL y partículas de c-LDL pequeñas y densas. La reducción de peso que se produce con los distintos arGLP-1 se acompaña de una mejoría consistente en los principales componentes de esta DLP y que se correlaciona con la magnitud de pérdida de peso conseguida con cada molécula. De forma resumida, se observa un incremento en los niveles de c-HDL, entre el 2-8%, una disminución de los niveles de TG, entre el 13-25%, y una disminución del colesterol VLDL (c-VLDL) entre el 13-24%22–25. En cuanto al c-LDL, aunque menos marcada que con los TG y el c-VLDL, también se observan reducciones significativas de sus niveles en la mayoría de los estudios, siendo esta reducción de entre el 0,6-6%. Actualmente, se precisan más estudios para analizar si estos cambios en las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas se acompañan de cambios favorables en la composición y funcionalidad de las mismas. Por otro lado, hay que destacar que tras retirar el tratamiento se produce un empeoramiento de los componentes de la DLP aterogénica, observándose principalmente un aumento de c-VLDL y TG37,39.
Efectos sobre la hipertensiónComo se ha mencionado con anterioridad, la pérdida de peso mediante distintas estrategias ejerce un efecto beneficioso sobre los niveles de presión arterial y esto sucede también con los arGLP-140. En un metaanálisis de ensayos clínicos controlados de arGLP-1 (incluyendo liraglutida, semaglutida sc y vo, y tirzepatida) comparados con placebo en personas con sobrepeso u obesidad sin diabetes, se demostró una reducción significativa tanto de la PAS (−4,8mmHg) como de la PAD (−1,4mmHg)41. La reducción fue mayor con los fármacos que producían mayores pérdidas de peso22–25, y tal y como sucede con otras variables metabólicas, el efecto se mantuvo en mayor medida en aquellos que continuaban con el tratamiento en comparación con aquellos en los que se suspendía37,39.
Entre los mecanismos implicados en la mejoría de la presión arterial con los arGLP-1 se encuentran efectos relacionados con la pérdida de peso y otros independientes de la misma. La presencia de tejido adiposo visceral, perivascular y renal produce una serie de alteraciones que conducen a inflamación, rigidez arterial, disfunción endotelial, vasoconstricción sistémica, natriuresis alterada y activación del sistema nervioso simpático, resultando en HTA40. La reducción de este tejido adiposo mediante la pérdida de peso puede revertir, en parte, estas alteraciones. Entre los posibles mecanismos independientes de la pérdida de peso implicados en la mejoría de la HTA con los arGLP-1 se han planteado, entre otros, la estimulación de la secreción de péptido natriurético auricular, una acción directa sobre el endotelio causando vasodilatación, la reducción de la acción de la angiotensina ii y un aumento de la natriuresis mediante efecto directo en el riñón42.
Efectos sobre la inflamaciónComo se ha comentado, el exceso de adiposidad, predominantemente la de distribución visceral, secreta diversas moléculas, entre ellas adipocinas y citocinas que implican la presencia de una inflamación sistémica19. Liraglutida 3,0mg, semaglutida 2,4mg sc y 50mg vo, y tirzepatida han demostrado una reducción de marcadores de inflamación sistémica como la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, con reducciones entre el 38-57%22–24,43–45. El descenso de la PCR, y por tanto la reducción de la inflamación sistémica, se ha observado tanto en los estudios en los que la reducción ponderal era el objetivo primario, como es el caso de liraglutida 3,0mg, semaglutida 2,4mg sc y 50mg vo, como en aquellos estudios diseñados para evaluar el efecto de estas moléculas sobre la IC, en el caso de semaglutida 2,4mg sc y tirzepatida.
Efectos sobre la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólicaLa EHmet es una comorbilidad que se presenta muy frecuentemente en la obesidad y su presencia se asocia con un aumento de riesgo cardiovascular, especialmente en caso de metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH, «esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica») y fibrosis hepática46. Como se ha comentado previamente, los arGLP-1 han demostrado una reducción del contenido de grasa intrahepática. A continuación, se revisará su efecto sobre la MASH y la fibrosis hepática, complicaciones que influyen directamente en el pronóstico de esta enfermedad.
Si nos ceñimos a los ensayos clínicos que han evaluado los efectos de los fármacos con acción arGLP-1 sobre la EHmet mediante biopsia hepática, un ensayo fase 2 con semaglutida sc a diferentes dosis demostró que con la dosis mayor (en este caso eran 0,4mg al día, equivalente a una dosis de 2,8mg a la semana) se producía una resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis en el 59% de los pacientes, sin diferencias significativas entre grupos en cuanto a mejoría de la fibrosis47. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico en fase 3 con semaglutida 2,4mg (ESSENCE, NCT04822181) para evaluar su efecto en personas con MASH y fibrosis grados 2 y 3. Por otro lado, tirzepatida, en su estudio fase 2 SYNERGY-NASH, demostró resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis en el 62% de los pacientes en tratamiento con dosis altas de tirzepatida33. En resumen, con los datos actuales, podemos decir que los fármacos con acción arGLP-1 mejoran la MASH, sin clara evidencia en la mejoría de la fibrosis hepática48.
Efectos sobre la enfermedad cardiovascularLa aparición de los fármacos con acción arGLP-1 para el tratamiento de la obesidad ha implicado un cambio de paradigma en el tratamiento farmacológico de esta enfermedad, dado que por primera vez disponemos de estrategias capaces de superar una pérdida de peso del 10-15%, cifras que se han asociado con una reducción de episodios de interés como la remisión de la diabetes o la disminución en la mortalidad cardiovascular49–51.
Entre los fármacos actualmente comercializados para el tratamiento de la obesidad en España, semaglutida 2,4mg sc, en su estudio cardiovascular SELECT, ha sido el primero en demostrar una reducción de episodios cardiovasculares mayores52. En este estudio, que incluyó a 17.604 pacientes con sobrepeso y obesidad, sin diabetes y con antecedente de ECV, se observó una reducción en el peso corporal del 8,5% y una reducción del 20% de presentar muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus no fatal tras una media de 39,8 meses de seguimiento. Esta reducción del riesgo fue consistente entre los distintos episodios cardiovasculares estudiados y concordante en magnitud con los beneficios cardiovasculares observados con los distintos fármacos de acción arGLP-1 en pacientes con DM252.
Además de la relación entre la obesidad y la enfermedad aterosclerótica, es bien conocido el mayor riesgo de IC en pacientes con obesidad y especialmente la asociación entre obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp)5. Este suceso cardiovascular de interés ha sido analizado de manera independiente en 2 ensayos aleatorizados con semaglutida en pacientes con sobrepeso u obesidad e ICFEp, con y sin diabetes (STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM)43,44,53,54. Ambos estudios han demostrado que semaglutida 2,4mg sc mejora consistentemente el peso corporal y los síntomas relacionados con la IC medidos mediante la escala Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) (objetivos primarios), además de mejorar la capacidad de ejercicio medida por el test de la marcha de 6 minutos, y la inflamación, medida por la PCR (objetivos secundarios). La mejoría se observó en los distintos subgrupos de fracción de eyección (FE), e incluso en los pacientes con FE>60%, donde únicamente los fármacos glucosúricos habían sido eficaces55. De hecho, el incremento medio en el KCCQ-CSS fue de 7,5 puntos, muy superior a los incrementos conseguidos con los fármacos glucosúricos43. Estos hallazgos se ven respaldados por un análisis combinado de los ensayos STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM y de los pacientes con ICFEp incluidos en los estudios SELECT y FLOW, donde se observa una reducción en los ingresos hospitalarios o consultas a urgencias por IC, en la rama de tratamiento con semaglutida54. Además, posteriormente a estos hallazgos con semaglutida, el análogo dual tirzepatida en su ensayo SUMMIT en pacientes con obesidad e ICFEp ha demostrado no solo mejorar la sintomatología de IC, sino también una reducción del 38% en el objetivo primario de muerte de causa cardiovascular o empeoramiento de la IC, tras una media de seguimiento de 2 años45.
Los mecanismos que explican la reducción de episodios cardiovasculares observados con semaglutida, tirzepatida y posiblemente con las nuevas moléculas arGLP-1 dependen, en parte, de la reducción de peso que se acompaña de una conocida reducción en los principales factores de riesgo cardiovascular como se ha comentado, y potencialmente, de una mejoría de la disfuncionalidad del tejido adiposo. El efecto consistente de reducción de la PCR que se observa tanto en el ensayo SELECT con semaglutida como en los ensayos en pacientes con ICFEp con semaglutida y tirzepatida apoyan esta mejoría en la funcionalidad del tejido adiposo, que conllevaría una disminución del estado inflamatorio. Además, un subgrupo de pacientes del ensayo SUMMIT en sujetos con ICFEp fueron evaluados mediante resonancia cardíaca, observándose una reducción de la grasa pericárdica y también de la masa del ventrículo izquierdo en el grupo tratado con tirzepatida, que correlacionó con la pérdida de peso56.
No obstante, no pueden descartarse efectos independientes del peso tanto para la reducción de episodios cardiovasculares mayores como para los efectos sobre la IC. Por ejemplo, en el estudio SELECT, la disminución del riesgo aparece pronto en el estudio, antes de que los beneficios dependientes del peso puedan actuar. Por otra parte, uno de los hallazgos interesantes de los estudios STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM y SUMMIT es que, aunque la obesidad se asocia a valores más bajos de NT-proBNP57, la pérdida de peso con semaglutida o tirzepartida no aumentó sus concentraciones como sería de esperar y se ha observado con otras intervenciones que incluyen la pérdida de peso, sino que se observó un ulterior descenso, apuntando a efectos sobre la congestión y distensibilidad miocárdicas independientes del peso58. Además, el cambio en la escala KCCQ-CSS fue mayor en los pacientes con un mayor proBNP de base a pesar de presentar descensos similares de peso, y similares entre los pacientes con y sin diabetes a pesar de lograr una pérdida de peso muy inferior en el ensayo en obesidad y diabetes (−6,4 vs. −10,7%), indicando de nuevo la posibilidad de beneficios independientes del peso58. Entre los efectos no dependientes del peso, se ha postulado el efecto directo o indirecto de los arGLP-1 sobre los vasos sanguíneos, modulando la función endotelial, la estabilidad de la placa o la vasodilatación, y sobre el miocardio, donde podrían mejorar la contractilidad cardíaca, la tolerancia a la isquemia o la captación de glucosa, así como reducir la fibrosis cardíaca, entre otros (fig. 4)59,60. Además, también se postula que la molécula GLP-1 podría tener efectos natriuréticos que explicarían en parte los efectos renales, sobre la presión arterial y el sistema cardiovascular60.
Potenciales mecanismos de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) sobre el sistema cardiovascular independientes del peso y de los factores de riesgo cardiovascular clásicos.
FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda; GLP-1: péptido similar al glucagón tipo 1.
Imágenes: Flaticon.com
Los resultados observados con semaglutida en los ensayos cardiovasculares deberán confirmarse con los futuros estudios con las nuevas moléculas para el tratamiento de la obesidad. Tirzepatida tiene en marcha el estudio SURMOUNT-MMO (NCT05556512), que nos dará resultados sobre mortalidad global y morbilidad cardiovascular. Otros estudios en marcha con moléculas prometedoras en el tratamiento de la obesidad son el TRIUMPH-OUTCOMES (NCT06383390), con el triagonista de GLP, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y glucagón retatrutida, el estudio SYNCHRONIZE™-CVOT (NCT06077864), con el agonista de GLP-1 y glucagón survodutida, o el REDEFINE-3 (NCT05669755), con el agonista de amilina coadministrado con semaglutida, cagrisema. Estos ensayos evaluarán los efectos de estas moléculas en pacientes con sobrepeso u obesidad y ECV o enfermedad renal crónica sobre la mortalidad y sucesos cardiovasculares.
ConclusionesLos fármacos con acción arGLP-1 suponen un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad, por las pérdidas cada vez mayores de peso que son capaces de conseguir y sobre todo por el impacto en comorbilidades como la DM2, la DLP, la HTA, la EHmet o la inflamación, y los prometedores beneficios a nivel cardiovascular, como la reducción de episodios cardiovasculares mayores y síntomas de IC demostrados con semaglutida y tirzepatida. Además, las nuevas combinaciones de moléculas con acción arGLP-1 con otras hormonas enteropancreáticas que actualmente están en desarrollo (nutrient-stimulated hormone-based therapeutics20) permitirán disponer de un abanico más amplio de opciones terapéuticas con potencial beneficio en las comorbilidades de la obesidad. Probablemente, uno de los retos futuros será el adecuado diseño de estudios que permitan demostrar los beneficios globales de estas moléculas, incluyendo no solo la mortalidad o la enfermedad aterosclerótica, sino también la IC, la fibrilación auricular, los beneficios renales y la mejoría de la calidad de vida. Disponer de evidencia de todos los efectos beneficiosos sobre las complicaciones cardio-reno-metabólicas, e incluso sobre otras comorbilidades como el síndrome de apnea del sueño o la osteoartritis y la funcionalidad muscular, nos permitirá definir mejor el coste-efectividad de estas estrategias y disponer de mayores evidencias que apoyen su financiación en sujetos con obesidad.
FinanciaciónEl presente trabajo no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Consideraciones éticasEn el presente trabajo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesH. S. ha recibido financiación para la asistencia de congresos y cursos de Sanofi Aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, Menarini, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo y Almirall.
I. G. ha recibido honorarios por conferencias o financiación para la asistencia de congresos y cursos de Sanofi Aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, Menarini, Boehringer Ingelheim, Almirall, Amgen y Daiichi Sankyo.
I. M. ha sido consultora o ha recibido honorarios por conferencias o asistencia a congresos por parte de Sanofi Aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, Daiichi Sankyo, Mylan y AstraZeneca.
