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Vol. 123. Núm. 6.
Páginas 0-240 (Julio 2004)
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Estudio prospectivo de los factores de riesgo y las características clínicas de la enfermedad tromboembólica en pacientes jóvenes
Risk factors and clinical characteristics at thromboembolic venous disease in young patients: a prospective study
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María José García-Fustera, Conrado Fernándeza, María José Fornera, Amparo Vayáb
a Servicio de Medicina Interna. Hospital Cl??nico Universitario. Valencia.
b Unidad de Trombosis y Hemostasia. Departamento de Patolog??a Cl??nica. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espa??a.
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Fundamento y objetivo: El objetivo del presente trabajo es el estudio de los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica en pacientes jóvenes y la descripción de sus características clínicas según la etiología. Pacientes y método: Estudio prospectivo de 100 pacientes menores de 50 años, no afectados de neoplasias ni enfermedades crónicas, que requirieron ingreso hospitalario por enfermedad tromboembólica. El diagnóstico morfológico se realizó con eco-Doppler, flebografía, gammagrafía pulmonar o tomografía computarizada. Los factores de riesgo valorados fueron déficit de antitrombina, déficit de proteína C y S, factor V Leiden, protrombina G20210A, hiperhomocisteinemia, elevación del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, del factor VIII y presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAFL). También se valoraron los factores adquiridos. Resultados: En 87% de los pacientes, la trombosis venosa se presentó en los miembros inferiores. Un 37% de los pacientes tenían factores de riesgo congénitos y un 19%, AAFL. De los factores congénitos, el más frecuente fue el factor V Leiden, seguido de la protrombina G20210A y del déficit de proteínas C y S. La mayoría de los pacientes presentaban varios factores de riesgo, siendo el grupo con AAFL el que tenía menor número de ellos. Los antecedentes familiares trombóticos fueron significativamente más frecuentes en el grupo con factores de riesgo congénitos. Conclusiones: En el 56% de los jóvenes con enfermedad tomboembólica venosa se identifica una etiología congénita o AAFL. En estos pacientes, el número de factores adquiridos necesarios para desencadenar la trombosis es menor que en aquellos en que no se identifica una causa.
Palabras clave:
Enfermedad tromboembólica venosa
Antitrombina
Proteína C
Proteína S
Factor V Leiden
Protrombina G20210A
PAI-I
Hiperhomocisteinemia
Factor VIII
Anticuerpo antifosfolipídico
Background and objective: We aimed to determine the risk factors of thromboembolic disease in young patients and to study the clinical characteristics according to the etiology. Patients and method: A prospective study of 100 patients under 50 years who were not affected by neoplasias or chronic diseases and who required hospitalization due to thromboembolic disease. The morphological diagnosis was performed by eco-Doppler, flebography, lung gammagraphy or CT scan. Risk factors assessed were antithrombin, protein C and S deficiency, presence of factor V Leiden, prothrombin G20210A, hyperhomocisteinemia, increased PAI-I, increased factor VIII, and presence of antiphospholipid antibodies (APAs). Acquired factors were also evaluated. Results: In 87% of patients, a venous thrombosis was observed in lower limbs. 37% of patients had congenital risk factors and 19% had APAs, whereas in the remaining patients only acquired factors were demostrated. Most frequent congenital factors were factor V Leiden, pothrombin G20210A, and protein C and S deficiency. Most patients presented several risk factors. A family thrombotic history was significantly more frecuent in the group with congenital risk factors. Conclusions: In 56% of young patients whit thromboembolic disease, a congenital etiology or APAs are identified. In these patients the number of acquired factors needed to trigger thrombosis is fewer than in patients in whom a cause is not identified.
Keywords:
Thromboembolic venous disease
Antithrombin
Protein C
Protein S
Factor V Leiden
Prothrombin G20210A
PAI-I
Hyperhomocisteinemia
Factor VIII
Antiphospholipid antibodies
Texto completo

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es la enfermedad vascular más frecuente antes de los 50 años de edad, con 70 casos por 100.000 habitantes/año. Posteriormente se duplicará cada década para llegar a ser en el anciano de 600 casos por 100.000 habitantes/año1. Junto con el riesgo de mortalidad, existen los de recidiva y aparición del síndrome postrombótico, situaciones ambas que reducen la calidad de vida de los jóvenes afectados y tienen importantes repercusiones socioeconómicas. La trombosis venosa se produce por un desequilibrio hemostático hacia la hipercoagulabilidad o trombofilia, consecuencia de factores etiopatogénicos de carácter hereditario o adquirido. La mayoría de los estudios sobre los factores de riesgo y las manifestaciones clínicas de pacientes con ETV están realizados en poblaciones sin selección de edad, lo que hace difícil su extrapolación a pacientes jóvenes. El objetivo del presente trabajo fue valorar, en un grupo de pacientes con ETV menores de 50 años, el impacto de los diferentes factores de riesgo, tanto congénitos como adquiridos, así como conocer las características clínicas de los pacientes según su etiología.

Pacientes y método

En el período de 1989 a 2003 ingresaron en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario de Valencia 854 pacientes con ETV, de los que 136 (16%) eran menores de 50 años. A todos los menores de 50 años se les aplicó un mismo protocolo diagnóstico y de tratamiento. Se excluyó a 20 por padecer neoplasia o enfermedades crónicas, y a 16 por no poderse realizar un seguimiento completo; por tanto, 100 pacientes son los que forman el grupo estudiado en el presente trabajo.

El diagnóstico de trombosis venosa profunda se realizó mediante eco-Doppler o flebografía ascendente. Se practicó cavografía, tomografía computarizada o resonancia magnética cuando había afectación ilíaca sin representación de la vena cava, al objeto de descartar anomalías congénitas, y en las trombosis de localización inusual. La embolia pulmonar se diagnosticó mediante tomografía computarizada helicoidal o gammagrafía pulmonar. Los factores de riesgo se clasificaron, siguiendo los criterios de Martinelli2, en congénitos, adquiridos (permanentes o transitorios) y mixtos (posible origen congénito y adquirido) (tabla 1). Los análisis para el estudio de la trombofilia congénita se realizaron a los 7 meses del episodio trombótico, un mes después de la supresión de los anticoagulantes, para evitar su influencia. Cuando no se podía retirar la anticoagulación, los pacientes se trataban con heparina de bajo peso molecular desde 15 días antes de realizar el estudio y se suprimía ésta las 48 h previas a la extracción de la muestra. En cada paciente se analizaron: antitrombina antigénica (mediante inmunodifusión radial; Behringwerke AG, Marburg, Alemania), actividad de antitrombina y actividad de la proteína C (mediante Coamatic Antitrombina Kit y Coamate PC, Chromogenix AB, Mölndal, Suecia), proteína S total y libre antigénica (mediante inmunoanálisis enzimático; Asserachrom, Diagnostica Stago, Asnières, Francia) y actividad de la proteína S (a través del test IL, Instrumentation Laboratory, Milán, Italia). Para las pruebas funcionales se utilizó un autoanalizador ACL 6000 Research (Instrumentation Laboratory, Milán, Italia; valor de normalidad, el 60-120% de la referencia). El análisis de la proteína C activada se realizó por el método de Jorquera et al3; la mutación del factor V Leiden y la variante del gen de protrombina 20210 por reacción en cadena de la polimerasa; el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 por enzimoinmunoanálisis (Asserachrom, Diagnostica Stago, Asnières, Francia; valor de normalidad: 2-30 ng/ml); el anticoagulante lúpico según los criterios propuestos por el subcomité de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, y los anticuerpos antifosfolipídicos (AAFL) mediante enzimoinmunoanálisis (Chesire Diagnostic Ltd., Chester, Reino Unido). Se realizaron determinaciones de anticuerpos anticardiolipina y antifosfatidil serina inmunoglobulina M e inmunoglobulinas G (valores normales de 0-15 U/ml), antibeta 2 glucoproteína inmunoglobulina M (valores normales entre 0 y 4 U/ml) y antibeta 2 glucoproteína inmunoglobulina G (valores normales de 0 a 25 U/ml). En caso de ser positivos, se repitieron periódicamente cada 6 meses durante 2 años para conocer su carácter constante o transitorio. En los últimos 50 pacientes se valoró también el factor VIII (por test IL, Instrumentation Laboratory, Milán, Italia; valores normales inferiores al 150%) y las concentraciones plasmáticas de homocisteína (Axsym system, Abbot; valores normales menores de 18,5 mol/l).

Se realizó un estudio descriptivo de las características clínicas y analíticas más relevantes, expresando las variables cuantitativas mediante medias (desviación típica) y las cualitativas mediante porcentajes. Las diferencias entre grupos se valoraron mediante análisis de la variancia con corrección de Bonferroni para variables cuantitativas y mediante la *2 para las variables cualitativas. Se consideraron significativos los valores de p inferiores a 0,05.

Resultados

Las características clínicas de los pacientes, la relación y el porcentaje de los factores etiológicos se reflejan en la tabla 1. Destacamos la edad media (desviación típica) de presentación, que fue de 34,2 (9,9) años. En 18 pacientes se trataba de un segundo episodio de ETV, por lo que si considerábamos la edad de la primera trombosis ésta descendía a 32 (9,1) años. En 87 pacientes la trombosis se manifestó en los miembros inferiores, en 7 en los superiores, y en 3 la localización fue menos frecuente: vena ovárica, seno cavernoso y vena yugular. La embolia pulmonar se presentó como única manifestación trombótica en 3 pacientes y fue una complicación de la trombosis venosa profunda en 24 ocasiones.

En el 37% de los pacientes existía trombofilia congénita, siendo la más frecuente la presencia de factor V Leiden, seguido del polimorfismo G20210A del gen de la protrombina. Dos pacientes tenían simultáneamente factor V Leiden y protrombina G20210A, y otros 2 presentaban déficit de proteína S asociado en un caso a déficit de proteína C y en el otro a factor V Leiden. La mayoría de las mutaciones halladas eran heterocigóticas excepto un caso de factor V Leiden y otro de mutación de la protrombina, que fueron homocigóticas. En los pacientes con causa mixta, la elevación del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 fue la más frecuente.

Dentro de los factores de riesgo adquiridos se detectaron AAFL en 22 pacientes, 6 tenían lupus eritematoso sistémico y 7 un síndrome antifosfolipídico primario; en 9 pacientes su detección fue transitoria y secundaria a procesos infecciosos o inflamatorios. En tres ocasiones en que coexistieron AAFL temporales y factores de riesgo congénitos se dio prioridad a éstos en la clasificación etiopatogénica. Observamos también 29 pacientes con insuficiencia venosa periférica, 5 con enfermedad inflamatoria intestinal, 2 con enfermedad de Behçet y 3 con hipoplasia de la vena cava, todos ellos trastornos de carácter adquirido. El 48% de las mujeres con ETV estaban en tratamiento con anovulatorios y la inmovilización estuvo presente en el 32% de los afectados.

En la tabla 2 se refleja la comparación de parámetros clínicos, antecedentes familiares y cuantificación de factores de riesgo de los pacientes según los grupos etiopatogénicos más significativos. Es de destacar que el grupo con trombofilia congénita presenta las trombosis más prematuramente, tiene una mayor incidencia de embolias pulmonares y los antecedentes familiares trombóticos son significativamente más frecuentes. El grupo con AAFL es el que precisó menor número de factores desencadenantes.

Discusión

La prevalencia de los distintos factores de riesgo se ha estudiado con frecuencia en pacientes con ETV1,3-6, pero las diferencias de edad, la exigencia en ocasiones de antecedentes familiares trombóticos para realizar los estudios trombofílicos, las diferentes razas o los distintos parámetros analizados dificultan su comparación.

En la presente serie prospectiva de 100 jóvenes con ETV, se observó que la trombofilia congénita era la principal responsable de la trombosis en el 37% de los pacientes, resultado similar al obtenido por Rosendal7 en pacientes jóvenes (38,5%). La presencia de AAFL pudo observarse en el 19%, cifra muy superior al 5% encontrado en estudios anteriores4 y más cercana al 30,2% hallado en el estudio de Zanon et al8, en el que, como en el presente, había mayor variabilidad de AAFL. Los pacientes con factores congénitos eran los más jóvenes, como ya señaló Martinelli2. Las dos ocasiones en que las mutaciones cromosómicas eran homocigóticas, o aquellas en que coexistieron 2 trastornos congénitos, no se correspondieron con los individuos más jóvenes. No se observaron diferencias por sexos, dato que está en discordancia con las afirmaciones de Rosendaal1, que encuentra mayor incidencia en las mujeres por los factores de riesgo que supone la edad fértil.

Entre los factores de trombofilia congénita, el factor V Leiden y la mutación G20210A de la protrombina, cuya incidencia en la población general europea es respectivamente del 5 y el 1%, fueron las causas más frecuentes, un 15 y un 12%, respectivamente, a pesar de lo cual son inferiores a las halladas en otros estudios1,9. No se observó ningún déficit de antitrombina, aunque según los estudios realizados previamente3-6 sería de esperar una incidencia del 0,5-3,3%. El déficit de proteína C se identificó en el 11%, cifra superior a la descrita en anteriores estudios (1,5-6%)3-6,9 y la proteína S se halló deficitaria en sólo el 3% de los pacientes, acorde con datos previos (1,5-6,6%)4-6,8.

El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 estaba elevado en el 13% de los pacientes y no se halló relación alguna con el índice de masa corporal ni con los lípidos, como se había apuntado en estudios anteriores10. Dentro de los factores adquiridos, los anovulatorios revisten especial relevancia: el 48% de las mujeres estudiadas estaba bajo su efecto y, de ellas, el 58% tenía además factores de riesgo congénitos. Es conocido que los anovulatorios elevan 4 veces el riesgo trombótico, que además se multiplica por 4 si existe mutación de la protrombina y por 5 si existe factor V Leiden1,7. La inmovilización, la insuficiencia venosa, las infecciones y el ejercicio fueron los factores adquiridos observados más frecuentemente. En cuanto a la cantidad de factores necesarios para desencadenar la ETV, los pacientes con trombofilia congénita o AAFL son los que menos precisaron, hecho ya apuntado en estudios anteriores1. Los pacientes con trombofilia congénita fueron los que presentaron mayor porcentaje de antecedentes trombóticos familiares.

La localización más frecuente de la trombosis fue los miembros inferiores, seguida de lejos por los superiores. Las localizaciones inusuales se presentaron en pacientes con trombofilia congénita o AAFL. La embolia pulmonar fue una complicación más frecuente en los pacientes afectados de trombofilia congénita.

En definitiva, en el 56% de los jóvenes con ETV se identifica una etiología congénita o con AAFL. En estos pacientes el número de factores adquiridos necesarios para desencadenar la trombosis es menor que en el resto. Los antecedentes familiares trombóticos son más frecuentes en el grupo con trombofilia congénita.

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