La esteatosis hepática metabólica, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) en inglés, constituye hoy la forma más prevalente de hepatopatía crónica y se asocia estrechamente con la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).1 Aunque durante años se ha considerado una entidad benigna, aproximadamente uno de cada 5 desarrollará su forma inflamatoria, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), con riesgo de progresión a fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC).2
Es importante destacar que el impacto clínico de MASLD trasciende ampliamente el hígado. La fibrosis hepática es el principal determinante pronóstico y se relaciona con mortalidad global.3 Esta condición contribuye al desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV), diabetes, enfermedad renal crónica (ERC) y neoplasias extrahepáticas.4 Además, la principal causa de muerte en los pacientes con MASLD es la ECV,4 lo que subraya la fuerte asociación entre la enfermedad hepática y la disfunción metabólica sistémica.
En las últimas 2 décadas, la coexistencia clínica y mecanística entre la ECV, la ERC y la disfunción metabólica ha desplazado el paradigma de «enfermedades aisladas» hacia un modelo de continuum patológico común. En este marco, el síndrome metabólico —definido por la coexistencia de obesidad central, hipertensión arterial, hiperglucemia y dislipemia aterogénica— se reconoce como una expresión clínica cuyo nodo fisiopatológico nuclear es la disfunción del tejido adiposo, particularmente la adiposidad visceral, que actúa como motor de la resistencia a la insulina, la inflamación sistémica de bajo grado y la lipotoxicidad multiorgánica. Esta cascada converge en daño cardiovascular, renal y hepático.4 En este contexto, en 2023 la American Heart Association formalizó el concepto de síndrome cardio-renal-metabólico (CaReMe), definido como una entidad clínica integral que describe la convergencia clínica y fisiopatológica entre ECV, ERC y disfunción metabólica, especialmente la DM2,5 sustentada en mecanismos biológicos comunes. Este concepto, ampliamente aceptado por la comunidad científica internacional, ha impulsado en los últimos años la transformación de los modelos asistenciales, las guías clínicas y los indicadores de calidad hacia una atención multidisciplinar y proactiva. Sin embargo, el componente hepático continúa infrarrepresentado en muchos de estos marcos asistenciales y estrategias de atención integrada.5
En España, pese a su elevada prevalencia y carga clínica, MASLD permanece ausente en los marcos estratégicos del Ministerio de Sanidad, los planes nacionales de enfermedades crónicas, cardiovasculares y metabólicas, y el listado de Indicadores Clave del Sistema de Salud, dificultando su visibilidad y la asignación de recursos específicos para su abordaje.6 A nivel internacional, el listado actualizado de intervenciones coste-efectivas que la OMS recomienda priorizar a los gobiernos frente a las enfermedades no transmisibles, conocido como «Best Buys», no recoge aún, en su versión actualizada de 2024, ninguna mención específica a MASLD (https://www.who.int/publications/i/item/9789240091078). De forma similar, aunque guías clínicas recientes sobre DM2 ya incorporan recomendaciones específicas sobre cribado y manejo de MASLD, su integración operativa en el ámbito cardiovascular, renal y metabólico sigue siendo desigual. En particular, persisten brechas en la incorporación de marcadores de fibrosis hepática en la estratificación del riesgo cardiovascular, en la definición de algoritmos compartidos de derivación interdisciplinar, en los indicadores de calidad asistencial que incluyan desenlaces hepáticos, y en la formación transversal de los profesionales no hepatólogos.7 Estas brechas se reflejan en los sistemas de codificación clínica, en las estrategias poblacionales de cribado, en la financiación pública de programas de prevención y diagnóstico y en la propia definición de itinerarios clínicos asistenciales, lo que perpetúa una invisibilidad estructural del componente hepático que comienza a corregirse de forma incipiente gracias a la colaboración entre diferentes sociedades.
Este artículo propone un decálogo argumental para fundamentar la dimensión hepática, específicamente MASLD, en el abordaje transversal de la multimorbilidad metabólica (fig. 1). Los principales mensajes y argumentos se resumen en la tabla 1. La creciente evidencia exige dejar atrás la invisibilidad estructural del componente hepático y avanzar hacia su pleno reconocimiento como un órgano clave en la disfunción metabólica sistémica.
Claves para la integración de MASLD en el síndrome cardio-reno-metabólico
| - MASLD es la hepatopatía crónica más frecuente del mundo, con una prevalencia creciente en adultos, niños y adolescentes, y un fuerte impacto sanitario, social y económico. |
| - Comparte mecanismos fisiopatológicos con la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal crónica, incluyendo inflamación sistémica, resistencia a la insulina, disfunción endotelial, lipotoxicidad y disbiosis intestinal. |
| - La fibrosis hepática es un marcador pronóstico global de mortalidad cardiovascular, hepática y por cáncer, incluso en ausencia de síntomas o alteraciones analíticas. |
| - Es una enfermedad progresiva y silenciosa, cuya percepción errónea de benignidad retrasa el diagnóstico y el tratamiento. |
| - Supone una alta carga económica y social, derivada del infradiagnóstico y de su detección en fases avanzadas. |
| - Está influida por determinantes sociales de la salud como el nivel educativo, los ingresos, la inseguridad alimentaria o el entorno nutricional. |
| - Disponemos de herramientas no invasivas y coste / efectivas (FIB-4, elastografía de transición) para el cribado y seguimiento en atención primaria y especializada. |
| - Existen terapias dirigidas a la disfunción metabólica con beneficios demostrados y simultáneos sobre el hígado, corazón y riñón. |
FIB-4: fibrosis-4; MASLD: metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease.
En las últimas décadas, la prevalencia de MASLD ha aumentado en paralelo a la obesidad y al síndrome metabólico, convirtiéndola en la hepatopatía crónica más frecuente a nivel mundial. Con una prevalencia estimada del 38% en adultos, más del 60% en personas con DM2 y una tendencia ascendente proyectada a >55% en 2040, MASLD representa una auténtica pandemia.1,8 También afecta a población pediátrica (7-14%), reflejando un inicio precoz del daño hepático. En España, se estimó que en 2021 convivían con MASLD alrededor de 8 millones de personas (18,3% de la población total) de todas las edades,6 con una proyección de incremento del 21% que alcanzaría los 12,7 millones en 2030.9 En ese mismo año, MASH provocó 3.260 muertes, y se prevé que esa cifra ascienda a 7.590 en 2030, lo que representa un incremento del 133% en la mortalidad atribuible a esta enfermedad.9
Por su magnitud, MASLD es actualmente la segunda causa más frecuente de hepatopatía terminal y cáncer de hígado primario en adultos, y se ha convertido en la primera indicación de trasplante hepático en los pacientes con CHC en lista de espera en EE. UU.1 Todo ello la sitúa como un problema mayor de salud pública, con implicaciones sociales y económicas crecientes.6
MASLD forma parte de la cascada de disfunción del tejido adiposoEl síndrome cardio-reno-metabólico se origina, en gran medida, en la disfunción del tejido adiposo. La expansión del tejido adiposo visceral, especialmente cuando supera su capacidad de almacenamiento seguro, favorece hipertrofia adipocitaria, hipoxia local, infiltración de macrófagos, perfil secretor alterado con elevación de citoquinas pro-inflamatorias y descenso de adipocinas protectoras —con la consiguiente afectación del receptor de insulina dando lugar a resistencia a la insulina—, y liberación aumentada de ácidos grasos libres hacia la circulación portal. Este flujo lipídico hacia el hígado promueve acumulación de triglicéridos intrahepáticos, lipotoxicidad, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina hepática, mecanismos centrales en el desarrollo y progresión de MASLD.4 En paralelo, la disfunción endotelial —caracterizada por reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico, aumento del estrés oxidativo y activación pro-coagulante— enlaza directamente la disfunción adiposa con el daño vascular sistémico y la microangiopatía renal.
MASLD es la expresión hepática paradigmática de esta cascada y, a su vez, retroalimenta el daño sistémico. El hígado funciona como un órgano endocrino que secreta hepatoquinas (FGF21, fetuína-A, selenoproteína P, entre otras) cuya disregulación modula a distancia la sensibilidad a la insulina, el metabolismo lipídico y la inflamación vascular.10 Por tanto, MASLD no debe entenderse como una comorbilidad secundaria, sino como un nodo patogénico clave en la disfunción del tejido adiposo, con un impacto directo en el daño vascular, renal y metabólico sistémico.6 Esto refuerza la necesidad de un abordaje integrado de las enfermedades metabólicas como expresiones fenotípicas de una red fisiopatológica común.
A nivel molecular, esta disfunción se traduce en una dislipemia aterogénica caracterizada por hipertrigliceridemia, incremento de partículas pequeñas y densas de LDL y descenso del HDL. Un perfil que promueve la inflamación de la pared vascular y la disfunción endotelial.4 Buena parte de este perfil se origina en el aumento de la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ricas en triglicéridos, que dan lugar a los remanentes de VLDL y lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y, finalmente, LDL pequeñas y densas con alta capacidad aterogénica. A su vez, este desequilibrio lipídico retroalimenta el daño hepático: el aporte sostenido de ácidos grasos libres y la captación hepática de lipoproteínas amplifican la esteatosis, la lipotoxicidad y la inflamación intrahepática, configurando un círculo vicioso entre dislipemia aterogénica y progresión de MASLD.4
Además, estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado que MASLD comparte polimorfismos genéticos (SNP) con múltiples comorbilidades cardiometabólicas, especialmente genes relacionados con el metabolismo lipídico.4 Esto refuerza la existencia de una base biológica común para estas entidades y sitúa al metabolismo lipídico como un factor crítico en la interconexión entre hígado, corazón y riñón.
MASLD se asocia con ECV y ERCLa ECV es la principal causa de muerte entre los pacientes con MASLD, muy por encima de las complicaciones hepáticas. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con MASLD presentan un 65% más de riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares adversos, incluyendo enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita, en comparación con la población general.4 Este vínculo no se explica únicamente por la frecuente coexistencia de factores de riesgo clásico (DM2, hipertensión arterial, dislipemia), sino que varios estudios con amplias cohortes de pacientes han confirmado una asociación independiente entre MASLD y la morbimortalidad cardiovascular.4 Además, el grado de fibrosis hepática, principal factor pronóstico de progresión hepática, se correlaciona directamente con la mortalidad por todas las causas, en particular con los eventos cardiovasculares. Un estudio de cohorte nacional con seguimiento a largo plazo evidenció que el desarrollo de MASLD durante el seguimiento se asoció a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, mientras que la regresión de MASLD se asoció con una reducción del riesgo.11 Todo ello sugiere que la enfermedad hepática per se influye en el riesgo cardiovascular. Por otra parte, y de forma similar, metaanálisis recientes indican que MASLD se asocia con un aumento del 37 al 45% en el riesgo de desarrollar ERC a largo plazo, independientemente de edad, sexo, obesidad, hipertensión y diabetes, y ese riesgo es mayor en los pacientes con MASLD más severo.12
MASLD interactúa de forma bidireccional con los componentes del síndrome cardio-reno-metabólicoSe ha demostrado que MASLD contribuye al desarrollo de ECVs, diabetes, ERC y neoplasias extrahepáticas.4 Esta interacción se explica, en parte, por su relación bidireccional con los componentes del síndrome metabólico, especialmente con la DM2. La DM2 es uno de los principales factores de riesgo de progresión hacia cirrosis y complicaciones hepáticas, mientras que MASLD, a su vez, es un factor que dificulta el control glucémico y aumenta el riesgo de complicaciones micro- y macrovasculares.10
Desde el punto de vista fisiopatológico, la inflamación hepática crónica característica de MASLD alimenta un estado de inflamación sistémica subclínica, con mediadores pro-inflamatorios y procoagulantes que, junto con factores como la obesidad visceral y la disbiosis intestinal, promueven el daño tisular y el desarrollo de aterosclerosis y otros trastornos cardiacos como arritmias.4 Además, el hígado es un órgano endocrino, y con la secreción de hepatoquinas, actúa a distancia sobre el metabolismo lipídico, la sensibilidad a la insulina y la inflamación vascular. MASLD se ha asociado a la disregulación de estas hepatoquinas, por lo que puede modular el riesgo cardiovascular de forma directa.13 Asimismo, la disbiosis intestinal, al aumentar la permeabilidad intestinal y favorecer el paso de endotoxinas hacia el hígado y la circulación sistémica, perpetúa un estado de inflamación crónica que involucra tanto al hígado como al sistema cardiovascular.
La relación entre MASLD y ERC también es compleja y bidireccional. Ambas comparten un sustrato cardiometabólico común en el que la hiperglucemia crónica, la resistencia a la insulina, la obesidad visceral y la inflamación sistémica de bajo grado contribuyen simultáneamente al daño hepático y renal. Además, MASLD puede contribuir al daño renal a través de inflamación crónica, resistencia a la insulina, dislipidemia, estrés oxidativo y liberación de citocinas proinflamatorias.14 Conviene señalar que esta relación entre MASLD y ERC se refiere principalmente a los pacientes sin cirrosis. En presencia de cirrosis, especialmente si existe hipertensión portal, la fisiopatología de la afectación renal es diferente configurando un escenario diagnóstico y terapéutico específico que escapa al objetivo del presente artículo.
La fibrosis hepática es un factor pronóstico globalLa fibrosis hepática es el principal factor pronóstico en MASLD, tanto para la progresión hepática como para la mortalidad por todas las causas. Distintos estudios confirman la elevada prevalencia de fibrosis avanzada en los pacientes con DM2; así, un metaanálisis reciente estimó una prevalencia global de fibrosis avanzada del 19,5%.15 Importante destacar que la presencia y duración de la DM2 es el principal determinante de la progresión de la fibrosis y el desarrollo de CHC en los pacientes con MASLD.15 En el contexto de obesidad, un último metaanálisis epidemiológico de 2023 estimó que aproximadamente el 75% de la población con obesidad tenía MASLD y el 7% presenta fibrosis avanzada.8 Además, la obesidad se asocia con un incremento significativo en el riesgo de CHC y en la mortalidad relacionada con esta neoplasia.
Por ello, las principales sociedades científicas de hepatología recomiendan el cribado de fibrosis hepática en sujetos con comorbilidades metabólicas mediante un enfoque escalonado.2 Primero, se debe utilizar un índice sérico no invasivo, como el FIB-4; y, en casos seleccionados, técnicas de imagen como la elastografía de transición (VCTE) para confirmar y estratificar el estadio de fibrosis. Este modelo es aplicable en la práctica, pero su implantación real sigue siendo baja a pesar de que se basa en parámetros analíticos rutinarios y no genera costes adicionales. En España, el Plan Nacional de Salud Hepática 2032 propone automatizar e integrar el cálculo de FIB-4 en los informes analíticos de los pacientes con DM2 u otras condiciones de riesgo como medida clave para su adopción clínica.16
La fibrosis hepática no solo refleja el riesgo de progresión de la afectación hepática, sino que se ha asociado con mortalidad global. Los niveles elevados de FIB-4 y el aumento de la rigidez hepática mediante VCTE se asociaron con eventos hepáticos, mortalidad global, así como con un mayor riesgo de ECV y mortalidad cardiovascular.17 Por ello, las guías EASL-EASD-EASO 2024 recomiendan incorporar marcadores no invasivos de fibrosis como indicadores de evolución clínica.2
En el contexto de disfunción metabólica, el cribado de fibrosis hepática avanzada debiera equiparase a otros estándares de evaluación de daño subclínico y riesgo, como la microalbuminuria, HbA1c y LDL-colesterol, consolidando la fibrosis hepática como un marcador de riesgo sistémico e impulsando la integración efectiva de MASLD en las estrategias de prevención y manejo de la multimorbilidad cardiometabólica.
MASLD es una enfermedad progresiva y silenciosa, no necesariamente es una condición benignaUn obstáculo central para el reconocimiento institucional y social de MASLD es su trivialización en fases precoces. Términos como «hígado graso» o «esteatosis simple» han reforzado una falsa percepción de benignidad que desincentiva la acción clínica y la implicación del paciente. Además, el estigma asociado a la obesidad y MASLD, reforzado por mensajes culpabilizantes y reduccionistas, contribuye a la baja percepción de riesgo y se asocia con peores resultados clínicos.18 Incluso en ausencia de inflamación o fibrosis, la esteatosis en un contexto de disfunción metabólica no debe considerarse inocua, tanto por su potencial de progresión a fibrosis, cirrosis o CHC como por su asociación con mayor riesgo cardio-reno-metabólico.3,10 Este riesgo es especialmente relevante cuando existe fibrosis significativa o avanzada, situación en la que aumenta no solo la morbimortalidad hepática, sino también el riesgo cardiovascular.
Entre los principales factores asociados a progresión destacan: a) la DM2, especialmente con larga duración y mal control glucémico; b) la obesidad, particularmente la adiposidad visceral; c) la edad; d) la hipertensión arterial; e) la dislipemia aterogénica; f) determinados factores genéticos (PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, HSD17B13), y g) el consumo de alcohol, incluso en cantidades bajas o moderadas.4
La presencia de enzimas hepáticas normales en los pacientes con MASLD no excluye progresión de la enfermedad hepática. Una proporción relevante de los pacientes con MASLD y DM2, incluso aquellos con fibrosis clínicamente significativa (F2), presenta un nivel plasmático de aminotransferasas <40U/l.19 Por ello, y dado que la fibrosis hepática es el principal factor de riesgo de mortalidad de causa hepática y global,3 la estratificación del riesgo debe basarse en marcadores no invasivos de fibrosis como el FIB-4, que es el test serológico más validado entre los muchos probados para este fin.10
Corregir esta percepción requiere estrategias estructuradas de sensibilización y educación dirigidas a profesionales y población general, integradas en programas de salud cardiovascular, renal y de diabetes. En esa evaluación integral resulta imprescindible una anamnesis detallada y cuantificada del consumo de alcohol, no solo porque incluso consumos bajos o moderados pueden aumentar el riesgo de fibrosis, descompensación y CHC en los pacientes con disfunción metabólica,20 sino también porque el consumo de alcohol es un factor determinante en la propia clasificación nosológica. La nueva nomenclatura distingue entre MASLD (consumo de alcohol <20g/día en mujeres y <30g/día en varones), MetALD (consumo intermedio: 20-50g/día en mujeres, 30-60g/día en varones, en presencia de disfunción metabólica) y la enfermedad hepática por alcohol (ALD), categorías con implicaciones pronósticas y terapéuticas distintas. La obtención de la historia de consumo de alcohol es, por tanto, un paso ineludible para una correcta estratificación de cualquier paciente con disfunción metabólica y esteatosis hepática.
MASLD supone una alta carga social y económicaMASLD no sólo se asocia a resultados clínicos adversos, sino también a una carga económica sustancial y a deterioro de la calidad de vida.10,18 Su impacto sobre los sistemas sanitarios crece por el aumento de prevalencia y el diagnóstico tardío, que favorece complicaciones avanzadas como cirrosis descompensada, CHC, necesidad de trasplante o procedimientos invasivos como biopsias, en parte prevenibles con cribado y detección precoz.21 En Europa se estimó una carga económica anual aproximada de 35.000 millones de euros, con costes por paciente entre 354 y 1.163 €, sin incluir costes indirectos. En España, estimaciones en 2018 situaron el coste sanitario medio por diagnóstico entre 1.919 y 2.568 € y una pérdida de años de vida ajustados por discapacidad (DALYs) entre 54.334 y 95.884, con un impacto económico total de entre 8.760 y 15.458 millones de euros.21 Además, la fibrosis avanzada se asoció a mayor comorbilidad y consumo de medicación, incrementando el gasto del Sistema Nacional de Salud español. En línea con ello, AASLD y AACE subrayan que la intervención temprana en MASLD puede reducir costes directos e indirectos (pérdida de productividad, discapacidad o mortalidad prematura).10
MASLD está relacionada con determinantes sociales de la saludLa salud no depende solo de factores biológicos, está fuertemente condicionada por los determinantes sociales de la salud (DSS) (educación, ingresos, empleo, vivienda y acceso a servicios sanitarios), que influyen en morbilidad, mortalidad y desigualdades, especialmente en ECV y cáncer. En MASLD, estos DSS también parecen ser relevantes para su aparición y progresión.22 En EE. UU., la inseguridad alimentaria, los ingresos bajos y el bajo nivel educativo se asociaron con mayor prevalencia de MASLD. Asimismo, datos poblacionales evidenciaron que tanto los entornos donde predominan los alimentos poco saludables como las áreas con escasez de acceso a alimentos saludables se vincularon con mayor prevalencia de MASLD y mayor mortalidad atribuible a esta enfermedad.22
Por tanto, al igual que ocurre con la ECV, los DSS actúan como determinantes estructurales en el riesgo y progresión de MASLD. La integración de MASLD en el síndrome CaReMe requiere reconocer que no es solo una entidad metabólica, sino una condición modulada por desigualdades sociales que también condicionan la carga cardiovascular.
Existen herramientas validadas y coste / efectivas para el cribado y monitorización de MASLDMASLD es un paradigma de enfermedad crónica, silente y progresiva, cuya detección precoz es posible gracias a herramientas no invasivas, validadas y coste / efectivas, como el FIB-4, aunque su implementación fuera del ámbito hepatológico sigue siendo limitada. En poblaciones de alto riesgo (DM2, síndrome metabólico), las guías clínicas europeas de la EASL, EASD y EASO recomiendan un enfoque escalonado en 2 pasos.2 El primer escalón, aplicable desde atención primaria, es el cálculo del FIB-4 (basado en edad, AST, ALT y plaquetas, parámetros analíticos rutinarios sin coste adicional). Un FIB-4<1,3 permite descartar con alta probabilidad fibrosis avanzada y mantener seguimiento en atención primaria, con reevaluación periódica, especialmente si persisten los factores de riesgo metabólico. Un FIB-4 entre 1,3 y 2,67 debe considerarse zona intermedia y debería motivar una segunda prueba no invasiva, preferentemente elastografía hepática. Un FIB-4>2,67 identifica a los pacientes con mayor probabilidad de fibrosis avanzada y justifica derivación a hepatología o evaluación especializada. En mayores de 65 años se recomienda elevar el umbral bajo hasta 2,0 para reducir falsos positivos. El segundo escalón consiste en una técnica de elastografía, donde la VCTE es la técnica más validada y extendida para la estratificación no invasiva de fibrosis. De forma orientativa, una rigidez hepática <8kPa sugiere bajo riesgo de fibrosis avanzada; valores entre 8 y 12kPa requieren interpretación en función del contexto clínico, calidad de la medición y comorbilidades; y valores ≥12kPa son sugestivos de enfermedad hepática avanzada. Junto a VCTE, las técnicas de elastografía integradas en ecógrafos convencionales —elastografía puntual por ondas de cizalla (pSWE) y bidimensional (2D-SWE)— ofrecen una alternativa cada vez más accesible, con puntos de corte propios y rendimiento comparable a VCTE, y permiten incorporar el cribado al circuito ecográfico general, incluido el ámbito de atención primaria con capacitación adecuada. La prueba sérica Enhanced Liver Fibrosis (ELF) —que combina la determinación de ácido hialurónico, propéptido amino-terminal del procolágeno tipo III (PIIINP) e inhibidor tisular de metaloproteinasas tipo 1 (TIMP-1)— constituye otra alternativa de segundo escalón. No obstante, su disponibilidad en el sistema sanitario español es actualmente limitada, por lo que en la práctica clínica los recursos más accesibles suelen ser el FIB-4 como primer escalón y la elastografía hepática como segundo escalón. Este modelo, respaldado por estudios multicéntricos23, optimiza la precisión diagnóstica y la asignación de recursos.
Modelos de coste-utilidad en atención primaria muestran que algoritmos basados en FIB-4 seguidos de VCTE o ELF reducen costes a largo plazo en los pacientes con sospecha clínica de MASLD y alto riesgo cardiometabólico.24 Además, la automatización del cálculo de FIB-4 e integración de alertas en la historia clínica electrónica en los pacientes con DM2 incrementa la detección y las derivaciones precoces en entornos no especializados. En España, una guía clínica multidisciplinar reciente apoya esta estrategia e insiste en capacitar a profesionales no hepatólogos para calcular e interpretar FIB-4, usar sistemas de ayuda informatizada y aplicar umbrales de derivación adaptados al paciente.25
Dado que la fibrosis avanzada se asocia no solo a morbimortalidad hepática, sino también cardiovascular y por cáncer, la EASL-Lancet Liver Commission aboga por una transformación de los indicadores de calidad asistencial, incorporando resultados hepáticos en la atención primaria y en los modelos especializados de enfermedades metabólicas.26 Esta visión refuerza la necesidad de considerar el cribado de fibrosis en MASLD como un estándar clínico equiparable a otras complicaciones subclínicas (microalbuminuria, HbA1c, LDL-colesterol o score de calcio coronario), cerrando el círculo de una atención verdaderamente integral. En línea con ello, el modelo de organización asistencial para el síndrome cardiovascular-renal-metabólico de la American Heart Association (AHA) contempla que incorporar biomarcadores de fibrosis hepática añade valor en la estratificación del riesgo y facilita la identificación de pacientes que se benefician de una valoración específica por hepatología.5
Las terapias dirigidas a la disfunción metabólica ejercen beneficios multiorgánicosUno de los argumentos más sólidos para incorporar el hígado al síndrome CaReMe es la existencia de terapias capaces de mejorar simultáneamente la disfunción metabólica y sus complicaciones en distintos órganos. De hecho, el pilar fundamental del tratamiento de la disfunción metabólica y de MASLD lo constituyen los cambios en el estilo de vida. La pérdida ponderal mediante una alimentación saludable, la reducción del sedentarismo y el ejercicio físico regular se asocian con mejoría de la esteatosis hepática y, cuando la pérdida de peso es suficiente y mantenida, también con resolución de MASH y mejoría de la fibrosis. La dieta mediterránea, por su efecto favorable sobre el peso, la sensibilidad a la insulina, el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular, constituye un patrón especialmente recomendable. Junto a ello, el ejercicio físico debe prescribirse como una intervención terapéutica pues ha demostrado beneficios independientes de la pérdida de peso, mejorando la sensibilidad a la insulina, reduciendo la grasa hepática y modulando la disfunción mitocondrial. El componente de ejercicio de fuerza adquiere especial relevancia, dado el papel del músculo esquelético como órgano endocrino implicado en el crosstalk interorgánico con el hígado a través de mioquinas, por lo que la combinación de ejercicio aeróbico y de fuerza es la recomendación actual.27 Estos cambios constituyen la primera línea terapéutica y deben mantenerse incluso cuando se introduce tratamiento farmacológico, ya que potencian sus beneficios y la durabilidad de los resultados.
Sobre esta base, se han desarrollado terapias capaces de mejorar simultáneamente la disfunción metabólica y sus complicaciones en distintos órganos. Fármacos desarrollados para la diabetes, dislipemia u obesidad han demostrado, además del control glucémico, lipídico y ponderal, reducir eventos cardiovasculares y renales, con efectos sobre MASLD.
Los agonistas de incretinas ilustran estos beneficios. La semaglutida ha demostrado eficacia en la resolución de MASH y mejoría de fibrosis,28 junto con reducción de eventos cardiovasculares mayores. Tirzepatida también mostró altas tasas de resolución de MASH y mejoría de fibrosis,29 y mejores resultados en cuanto a mortalidad, eventos cardiovasculares y renales en un estudio comparativo con agonistas GLP-1.
Los inhibidores de SGLT2 constituyen otro pilar del tratamiento de la disfunción metabólica. Ensayos como EMPA-REG OUTCOME y DAPA-CKD consolidaron su eficacia en la reducción de la mortalidad cardiovascular y en la progresión de la ERC. Un metaanálisis mostró, además, que su uso en los pacientes con MASLD y DM2 puede conducir a una mejoría de la esteatosis y/o fibrosis hepática.30
Otros agentes refuerzan esta visión, como pioglitazona, con beneficios histológicos en MASH, aunque limitada por sus efectos adversos, y resmetirom (agonista selectivo del receptor hormonal tiroideo β [THR-β]), con efectos favorables sobre la histología hepática y el perfil lipídico,31 consiguiendo establecerse como la primera terapia aprobada por la FDA y la EMA específicamente para los pacientes con MASH y fibrosis moderada / avanzada sin cirrosis. Además, tratamientos cardiovasculares clásicos como las estatinas han mostrado seguridad en MASLD, y se han asociado a mejoría de parámetros hepáticos. A ello se suman diversos mecanismos hepatoprotectores descritos, que incluyen efectos antiinflamatorios y antifibróticos mediante la modulación de citocinas y células estrelladas, la mejora de la función endotelial intrahepática con reducción de la hipertensión portal y la atenuación de la carcinogénesis y del estrés oxidativo.32
En conjunto, la evidencia apoya que el tratamiento de la disfunción metabólica aporta beneficios cruzados en hígado, corazón y riñón.
DiscusiónLa escasa incorporación de la afectación hepática en el síndrome CaReMe no es un detalle menor, introduce una brecha estructural que distorsiona la evaluación del riesgo en los pacientes con disfunción metabólica con afectación multiorgánica y favorece una atención fragmentada. Resulta especialmente paradójico porque la progresión de MASLD a fibrosis no solo se asocia con el desarrollo de cirrosis y CHC, sino también con un incremento sustancial del riesgo cardiovascular, principal causa de mortalidad en estos pacientes, lo que consolida a la fibrosis hepática como un marcador integral de riesgo sistémico. Esta progresión es además prevenible, medible y clínicamente relevante. Su omisión en guías, indicadores y marcos de investigación cardio-renal-metabólicos limita el abordaje multiorgánico del riesgo, genera retrasos diagnósticos, duplicidades y pérdida de oportunidades terapéuticas.
La evidencia clínica y traslacional es consistente, la fibrosis hepática constituye un determinante pronóstico independiente en DM2, obesidad y síndrome metabólico, incluso sin síntomas o alteraciones analíticas. Además, existen estrategias validadas y coste / efectivas de estratificación (p. ej., FIB-4 y VCTE) que permiten identificar precozmente a los pacientes de mayor riesgo y anticipar complicaciones.23,24 El problema ya no es la ausencia de herramientas, sino su baja implementación fuera del ámbito hepatológico, en un sistema aún compartimentado donde se gestiona la disfunción metabólica con escasos criterios comunes de cribado hepático y sin rutas de derivación estandarizadas.
A esta fragmentación se suma una barrera transversal, la escasa formación en MASLD entre profesionales sanitarios. La encuesta europea BARRIERS-MASLD (2023) evidenció un conocimiento insuficiente de las guías en un porcentaje relevante de médicos,33 y en España se han descrito carencias similares en atención primaria, con ausencia de protocolos específicos y uso irregular de herramientas como FIB-4, además de una coordinación limitada con hepatología.34 En la práctica, este déficit formativo se traduce en infradiagnóstico, estratificación incompleta, variabilidad de umbrales de derivación y pérdida de oportunidades de intervención precoz, precisamente en los perfiles de mayor riesgo (DM2, obesidad, síndrome metabólico). Por ello, la capacitación en scores no invasivos, elastografía y circuitos asistenciales debe considerarse un requisito estructural, no un elemento accesorio.
Esta desconexión se reproduce también en la agenda investigadora. La infrarrepresentación de MASLD en registros, cohortes y ensayos perpetúa un desfase entre la investigación y la realidad patobiológica del síndrome CaReMe, frenando tanto el desarrollo terapéutico como la implementación de nuevas tecnologías de estratificación.35 La Agenda Global para MASLD y el consorcio Healthy Livers Healthy Lives destacan la necesidad de integrar contenidos formativos sobre MASLD en los planes docentes de enfermedades metabólicas con un enfoque integrador.35 En España, el Plan Nacional de Salud Hepática 2032 también propone incorporar esta formación, incluyendo la interpretación de scores no invasivos, uso de VCTE y conocimiento de nuevas terapias.16 Integrar estos avances en el abordaje del síndrome CaReMe es clave para una medicina basada en evidencia, equidad y sostenibilidad.
ConclusionesLa evidencia disponible respalda que MASLD debe incorporarse de forma explícita en la evaluación clínica de los pacientes con síndrome CaReMe, avanzando hacia una visión cardio-hepato-reno-metabólica (CaHeReMe). Como se ha argumentado a lo largo de este documento, el hígado desempeña un papel esencial como órgano diana y nodo fisiopatológico en el eje de la disfunción metabólica, participando activamente en la cascada que conecta la disfunción adipocitaria con las complicaciones cardiovasculares, renales, endocrinas y sistémicas. Mantener la «H» fuera del marco asistencial perpetúa una atención parcial y menos eficiente, al infraestimar riesgo, retrasar diagnósticos y desaprovechar oportunidades de prevención. La integración efectiva exige incorporar variables y desenlaces hepáticos en guías, indicadores y programas de cronicidad, normalizar el cribado escalonado con herramientas no invasivas y rutas de derivación claras, y reforzar la formación transversal y la coordinación entre niveles y especialidades para garantizar una estratificación homogénea y una actuación precoz, especialmente en poblaciones de alto riesgo. Del mismo modo, es necesario alinear investigación y práctica clínica, incorporando MASLD a registros y estudios prospectivos con desenlaces hepáticos y sistémicos, y promoviendo modelos multidisciplinares. En síntesis, incorporar la dimensión hepática al abordaje de la disfunción metabólica es una necesidad clínica, científica y organizativa para ofrecer una atención verdaderamente integral.
FinanciaciónNo se ha recibido financiación para la realización de este trabajo.
Consideraciones éticasEste trabajo constituye una revisión narrativa argumentativa basada en evidencia científica previamente publicada. No incluye experimentación con seres humanos o animales, ni datos clínicos individuales o identificables de pacientes, por lo que no requirió aprobación por un comité de ética ni la obtención de consentimiento informado.
Declaración de la IA generativa y las tecnologías asistidas por IA en el proceso de escrituraDurante la preparación de este trabajo los autores utilizaron ChatGPT-4o (OpenAI) a fin de mejorar la legibilidad y el lenguaje. Tras utilizar dicha herramienta, los autores revisaron y editaron el contenido según necesidad, asumiendo la plena responsabilidad del contenido de la publicación.
Conflicto de interesesJC declara haber sido consultor y/o ponente y/o haber participado en ensayos clínicos patrocinados y/o haber recibido subvenciones y apoyo para la investigación de Gilead Sciences, AbbVie, MSD, Shionogi, Janssen Pharmaceuticals Inc, Celgene, Alexion, Madrigal y Novo Nordisk (todo ello ajeno al trabajo presentado). PI declara haber sido consultor y/o ponente y/o haber participado en ensayos clínicos patrocinados y/o haber recibido subvenciones y apoyo para la investigación de Gilead Sciences, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk y Lilly (todo ello ajeno al trabajo presentado). TdV declara haber sido consultor y/o ponente patrocinado por Boehringer Ingelheim, Astra Zeneca, Lilly, Novo Nordisk y Sanofi (todo ello ajeno al trabajo presentado). JLC declara haber sido consultor y/o ponente y/o haber participado en ensayos clínicos patrocinados y/o haber recibido subvenciones y apoyo para la investigación de Gilead Sciences, AbbVie, MSD, Janssen Pharmaceuticals Inc, Echosens, Madrigal, Lilly y Novo Nordisk (todo ello ajeno al trabajo presentado).
