La hipertensión pulmonar crónica causada por tromboembolia (HTPTEC) es una enfermedad grave y posiblemente infradiagnosticada. Su tratamiento de elección en casos favorables, con trombos en arterias pulmonares proximales, es la tromboendarterectomía1. Hasta en un 50% de los pacientes con HTPTEC, los trombos no son susceptibles de cirugía por su distribución distal2. En estos casos, dada su semejanza fisiopatológica e histológica con otros tipos de hipertensión arterial pulmonar (HTAP) (arteriopatía con proliferación celular, trombosis in situ y vasoconstricción), se ha comenzado a utilizar diversos vasodilatadores pulmonares. Algunos estudios con prostaglandinas administradas por diferentes rutas (intravenosa, subcutánea, inhalada) han mostrado resultados favorables en la HTPTEC3,4. Sin embargo, el riesgo de efectos adversos importantes (vía intravenosa) o la incomodidad de su administración (vías subcutánea e inhalada) limitan su uso. Por eso se han introducido recientemente vasodilatadores pulmonares orales, fundamentalmente el sildenafilo y el bosentán. El primero ha mostrado beneficio hemo-dinámico y clínico en la HTAP, incluido un pequeño subgrupo de pacientes con HTPTEC5. El bosentán, antagonista de la endotelina 1, ha demostrado eficacia no sólo clínica y hemodinámica, sino también pronóstica, en diversos tipos de HTAP6. Tres publicaciones recientes han mostrado mejoría hemodinámica y funcional con bosentán en HTPTEC, pero su principal limitación es el corto seguimiento (entre 3 y 6 meses)1,7,8. Este aspecto es importante, ya que con el uso de vasodilatadores pulmonares orales se ha descrito la aparición de taquifilaxia, como sucedió con el beraprost (análogo de las prostaglandinas activo por vía oral), cuyos beneficios en la HTAP desaparecieron tras 6 meses de tratamiento9.
El objetivo de este trabajo es mostrar nuestra experiencia con el bosentán en un pequeño grupo de pacientes con HTPTEC tras un seguimiento de hasta 25 meses.
Pacientes y método
Estudio retrospectivo que incluye a los pacientes con HTPTEC remitidos a la Unidad de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario Puerta de Hierro entre octubre de 2003 y junio de 2005. Para el diagnóstico de HTPTEC se realizaron procedimientos que incluyeron gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión en todos los casos y otras técnicas de imagen (a 3 pacientes se les realizó tomografía helicoidal de tórax, a 3 se les efectuó una angiorresonancia, y a 1 una angiotomografía de tórax). Se excluyó de esta serie a los pacientes con etiologías diferentes de HTAP y a aquellos con HTPTEC con compromiso trombótico proximal, que fueron dirigidos a tromboendarterectomía (fue el caso de 5 pacientes en el período referido). Basalmente, todos los pacientes se sometieron a exploración física completa y determinación de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), estudio de trombofilia, transaminasas, bioquímica, péptido escindido del péptido natriurético tipo B (NT-proBNP), ecocardiograma, prueba de marcha de 6 min y cateterismo derecho con prueba de vasodilatación pulmonar.
El tratamiento fue aprobado por las autoridades reguladoras pertinentes. Antes de entrar en el estudio, todos los pacientes recibieron información y firmaron el consentimiento. El tratamiento con bosentán se inició con dosis de 62,5 mg/12 h por vía oral durante 4 semanas, y posteriormente 125 mg/12 h indefinidamente. Se realizó un control mensual de pruebas de función hepática y se mantuvo el tratamiento previo, que incluía anticoagulantes, digoxina y diuréticos. Todos los pacientes fueron evaluados a las 12 semanas con un segundo cateterismo derecho y pruebas de seguimiento no invasivas. Estas últimas (prueba de marcha de 6 min, ecocardiografía y determinación de NT-proBNP) se repitieron cada 3 meses en el seguimiento posterior.
Los resultados se expresan como media (desviación estándar [DE]). Las comparaciones se realizaron mediante la prueba de la t de Student para datos apareados, con un nivel de significación establecido de p < 0,05.
Resultados
Se incluyó en el estudio a 6 pacientes (5 mujeres y 1 varón; media [DE] de edad, 60,2 [13,6] años) con HTPTEC por enfermedad distal; 3 de ellos presentaron uno o más defectos de coagulación en el estudio de trombofilia. Los 6 pacientes recibían anticoagulantes orales y en 2 se implantó un filtro en vena cava inferior antes de iniciarse el tratamiento. Todos presentaban una marcada limitación funcional, confirmada en la prueba de caminar durante 6 min, junto con síntomas de insuficiencia cardíaca derecha, y habían precisado ingresos hospitalarios por esta causa. La mayoría (5/6) recibía oxígeno suplementario de forma crónica. Todos los pacientes cumplían criterios de gravedad de la HTAP, como refleja el estudio hemodinámico: presión sistólica media en arteria pulmonar, 89,7 (18) mmHg; presión media pulmonar, 57 (13) mmHg; pre sión media en aurícula derecha, 10,3 (5,8) mmHg; índice cardíaco medio, 2,44 (0,7) l/min/m2, y resistencias vasculares pulmonares medias de 1.008 (624) din/s/cm5.
El tratamiento con bosentán se llevó a cabo en todos los casos según el protocolo descrito, con excelente tolerancia clínica y sin elevación de las transaminasas. En la visita del tercer mes de seguimiento todos los pacientes refirieron mejoría sintomática subjetiva, que les permitía un mayor grado de actividad en la vida diaria. La comparación de datos basales y a los 3 meses se muestra en la tabla 1. Se observó una mejoría significativa en la clase funcional. La distancia caminada en 6 min se incrementó una media de 55 m (este hallazgo no alcanzó significación estadística). El valor de NT-proBNP mostró una disminución del 35% (p = 0,06). Aunque las presiones pulmonares en el cateterismo derecho no mostraron cambios sustanciales con el tratamiento, la leve reducción del gradiente transpulmonar (reducción media, 4,82 [2,3] mmHg; p = 0,09) y el aumento del gasto cardíaco contribuyeron a una reducción de las resistencias vasculares pulmonares, que alcanzó el grado de tendencia estadística.
Con un seguimiento medio de 15 (intervalo, 8-26) meses, se observó una mejoría clínica sostenida. No hubo hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca o síncope ni fallecimientos. La evolución de la clase funcional y la distancia caminada en la prueba de 6 min mostraron beneficios persistentes (fig. 1). Los valores de NT-proBNP a largo plazo también reflejaron que la mejoría obtenida a los 3 meses se mantenía estable (valor medio en el último seguimiento, 1.056 [1.104] pg/ml). No hubo cambios significativos en parámetros ecocardiográficos como la presión sistólica arterial pulmonar estimada y el grado de insuficiencia tricuspídea.
Fig. 1. A: evolución de la clase funcional según la New York Heart Association (NYHA). B: distancia recorrida en 6 min.
Discusión
Este pequeño estudio constituye la primera experiencia comunicada en España sobre el uso de bosentán en pacientes con HTPTEC sin indicación quirúrgica. La estabilidad clínica de los pacientes, con reducción de síntomas sin necesidad de tratamiento adicional, la ausencia de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca derecha o síncope y la ausencia de muertes en el seguimiento indican un beneficio clínico prolongado del bosentán en una enfermedad cuya evolución es habitualmente desfavorable. No se observaron eventos adversos relacionados con la administración del fármaco estudiado. Las pruebas no invasivas mostraron un beneficio sustancial, acorde con la mejoría clínica, de grado similar al obtenido con bosentán en otros tipos de HTAP.
Los valores séricos de péptido natriurético tipo B (BNP) y de NT-proBNP se elevan en condiciones de sobrecarga ventricular por presión o volumen. Han demostrado utilidad para establecer el diagnóstico y el pronóstico de cardiopatías con afección ventricular izquierda, lo que ha motivado su uso cada vez más generalizado en el medio hospitalario. Los valores de BNP también se han correlacionado con el grado de afección ventricular derecha en sobrecargas agudas y crónicas de presión pulmonar, como es el caso de la HTPTEC, y su medición es útil para conocer la evolución de estas enfermedades, e incluso podría servir como guía del tratamiento vasodilatador10. En nuestra serie se observó una disminución clara de los valores de NT-proBNP desde el inicio del tratamiento, que se mantuvo durante todo el seguimiento, de forma paralela a lo reflejado por la clase funcional y la distancia recorrida en la prueba de 6 min.
Los datos de los otros 3 pequeños estudios (n < 20) sobre tratamiento de HTPTEC con bosentán publicados recientemente muestran un efecto similar a corto plazo en cuanto a parámetros clínicos, hemodinámicos y funcionales1,8,9. Es importante señalar que nuestros pacientes presentaban limitación funcional más acusada, como refleja la prueba basal de 6 min (en las series referidas, la distancia media recorrida era de 299 a 340 m, frente a los 230 m de nuestros pacientes). El conjunto de los datos parece indicar que el beneficio del bosentán en pacientes sintomáticos con HTPTEC es similar en el espectro de pacientes con clases funcionales II a IV de la NYHA. Llama la atención la diferencia entre la clara mejoría clínica con un cambio hemodinámico muy modesto, hecho ya observado en otros trabajos, que parece indicar la imposibilidad de revertir el proceso anatomopatológico subyacente en estos pacientes con enfermedad crónica. La aportación fundamental de nuestro estudio es la confirmación de que el beneficio inicial obtenido con bosentán en otras series (también en la nuestra) persiste con un seguimiento mayor, lo que parece descartar un efecto de taquifilaxia del bosentán en esta situación.
En conclusión, creemos que se debe considerar el bosentán como alternativa terapéutica para los pacientes con HTPTEC sintomática sin opción a endarterectomía pulmonar. El valor definitivo de este tratamiento (y de otros vasodilatadores pulmonares, como el sildenafilo) sólo podrá establecerse con estudios de tamaño y seguimiento superiores.