El virus de la hepatitis delta (VHD), cuya infección depende de la presencia del virus de la hepatitis B (VHB), se asocia a una de las hepatitis crónicas virales con más rápida progresión a enfermedad hepática avanzada, incluyendo cirrosis hepática y/o carcinoma hepatocelular. En este contexto, el cribado de la infección por VHB/VHD es clave para el diagnóstico precoz de la hepatitis D permitiendo mejorar el pronóstico de las personas infectadas mediante una estrategia que ha demostrado ser efectiva y eficiente. En este trabajo se revisa la epidemiología y la situación actual de la hepatitis D en España, así como las principales barreras para su detección y diagnóstico. El objetivo final es definir unas recomendaciones para el diagnóstico de la hepatitis D, determinadas por expertos de ámbito multidisciplinar. En relación con el cribado, se establecen recomendaciones sobre: 1) entornos y poblaciones con indicaciones de cribado; 2) optimización de la detección del VHD (test reflejo y pruebas en el punto de atención), y 3) periodicidad con la que debe repetirse la prueba. En relación con el diagnóstico, se abordan aspectos sobre: 1) cómo diagnosticar la infección por VHD (doble test reflejo); 2) qué características presentan las pruebas disponibles actualmente para determinar el ARN-VHD, y 3) posibles soluciones para superar las barreras actuales en el diagnóstico de la infección. Además de contribuir a mejorar el pronóstico de la hepatitis D, estas recomendaciones representan un avance hacia la eliminación de las hepatitis virales en 2030, objetivo de la Organización Mundial de la Salud.
The hepatitis delta virus (HDV), whose infection depends on the presence of the hepatitis B virus (HBV), is associated with one of the chronic viral hepatitis that most rapidly progresses to advanced liver disease, including liver cirrhosis and/or hepatocellular carcinoma. In this context, screening for HBV/HDV infection is key to the early diagnosis of hepatitis D, improving the prognosis of infected individuals through a strategy that has proven to be effective and efficient. This document reviews the epidemiology and current situation of hepatitis D in Spain, including the main barriers to its detection and diagnosis. The aim is to define recommendations for the diagnosis of hepatitis D, determined by a multidisciplinary experts panel. Regarding screening, recommendations are established in relation to: 1) settings and populations where screening is indicated; 2) optimization of HDV detection (reflex testing and point-of-care testing); and 3) the frequency for the test to be repeated. Regarding diagnosis, the following aspects are addressed: 1) how to diagnose HDV infection (double reflex test); 2) what characteristics are present in the tests currently available to determine HDV-RNA; and 3) possible solutions to overcome the current barriers in the diagnosis of the infection. These recommendations contribute to improving the prognosis for hepatitis D and, additionally, represent a step toward eliminating viral hepatitis by 2030, a goal set by the World Health Organization.
El virus de la hepatitis delta (VHD) es un virus cuya infección únicamente es posible cuando también está presente el virus de la hepatitis B (VHB), ya que necesita del antígeno de superficie (HBsAg, del inglés Hepatitis B surface Antigen) para su ensamblaje y replicación1. Según los datos de la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 12 millones de personas en el mundo con infección crónica por el VHB están coinfectadas por el VHD, lo que equivale a un 5% de la población2.
La infección crónica por el VHD representa una de las hepatitis virales de mayor gravedad debido a su rápida progresión hacia enfermedad hepática avanzada1,3. Sin embargo, la infección por VHD continúa estando infradiagnosticada. Estudios previos sobre el test reflejo del VHD, que consiste en realizar la determinación del anti-VHD en la misma muestra de sangre de aquellos casos HBsAg positivo, muestran que el 47% de los pacientes HBsAg positivo carecen de una determinación de anti-VHD4 y, entre los casos anti-VHD positivos, al 27,5% no se evalúa la carga viral del VHD, es decir el ARN-VHD cuantitativo5.
El diagnóstico tardío de la enfermedad incrementa el riesgo de desarrollar fibrosis hepática avanzada, cirrosis, e incluso carcinoma hepatocelular4,6–10. Los datos del registro de pacientes con serología anti-VHD, en el que participan 30 centros españoles, indican que en el momento del diagnóstico el 33% de los pacientes presenta cirrosis hepática, el 41% hipertensión portal, el 14% descompensación hepática y el 1% carcinoma hepatocelular7. Estos datos, correspondientes al periodo 2021-20237, son concordantes con los resultados observados entre 2024-2025 en los programas para la implementación del doble test reflejo4,11, que consiste en la determinación de los anti-VHD en las personas HBsAg positivas, seguida de la determinación de la carga viral en la misma muestra de sangre cuando los anti-VHD son positivos. En Cataluña, se observó que el 25% de los pacientes con anti-VHD positivo presentaban cirrosis en el momento del diagnóstico, el 6% descompensación hepática y el 4% carcinoma hepatocelular4. En la misma línea, la fase prospectiva del programa Delta Double Reflex (DDR) - Spain documentó que un 45% de los pacientes con anti-VHD positivos tenían F3 o F4 según la clasificación METAVIR y un 23% descompensación hepática en el momento del diagnóstico11.
De hecho, la determinación de la carga viral resulta esencial, ya que la persistencia del ARN-VHD se asocia con un peor pronóstico y permite una mejor estratificación del riesgo de eventos hepáticos. En un estudio multicéntrico realizado en España, el 28% de los pacientes con ARN-VHD detectable desarrolló descompensación hepática durante el seguimiento, frente al 3% de aquellos con ARN-VHD indetectable3. De igual modo, el 31% de los individuos con ARN-VHD detectable progresó a cirrosis, mientras que ninguno de los pacientes con ARN-VHD indetectable presentó dicha progresión3.
Además de empeorar el pronóstico de las personas con hepatitis B12,13, el VHD representa un importante factor de riesgo que agrava el deterioro de la función hepática en otras poblaciones12–14, como es el caso de las personas coinfectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)14. Un estudio transversal realizado en varios países entre los que figura España, que incluyó a 48 adultos coinfectados por VHB y VIH, demostró que las personas con ARN-VHD positivo presentan significativamente mayor riesgo de cirrosis hepática en comparación con aquellas personas con resultado negativo14.
Asimismo, el infradiagnóstico de la hepatitis D también genera una carga económica relevante para el sistema de salud. Un estudio estimó que alrededor de 2.180 personas con hepatitis D en España permanecen sin diagnosticar, de los cuales el 54% tendrían enfermedad hepática avanzada, lo cual supondría un coste anual del manejo de estos pacientes de 17,8 millones de euros15.
Estos costes podrían evitarse con la detección precoz de la enfermedad a través de estrategias que mejoren el cribado y diagnóstico. Dos estudios realizados en España mostraron que la incorporación del doble test reflejo multiplicó por 4 los casos de anti-VHD positivos y triplicó la confirmación de ARN-VHD positivos en comparación con la práctica convencional; suponiendo una reducción de los casos no diagnosticados del 45 al 4%, y generando ahorros de 265.954€16. Además, se observó que la implementación del doble test reflejo se asoció a una reducción del 35% en la incidencia de complicaciones hepáticas y un 38% la mortalidad hepática a lo largo de un horizonte temporal de 8 años. Esta disminución del riesgo clínico supondría un ahorro estimado en 36 millones de euros asociados al manejo de dichas complicaciones. Asimismo, el coste por paciente con anti-VHD detectado se estimó en 132€. Una cifra relativamente baja si se compara con el elevado impacto económico y clínico de las complicaciones asociadas a la hepatitis D crónica, algo que respalda la efectividad del doble test reflejo como estrategia preventiva17.
Por otro lado, la incorporación del cribado y diagnóstico del VHD en las personas HBsAg positivas dentro de un cribado integrado del VHB, virus de la hepatitis C (VHC) y VIH permitiría optimizar recursos sanitarios al unificar circuitos y evitar duplicidades. En un estudio realizado en la Comunidad Valenciana, el cribado integrado de los 3 virus de 440.203 personas permitió identificar 1.627 infecciones por VHB, lo que evitaría 169 nuevas infecciones en 20 años y reduciría la mortalidad asociada. Aunque su implementación conlleva costes, el programa generó ahorros derivados de infecciones y diagnósticos tardíos evitados, resultando una estrategia eficiente. Aunque no incluyó el cribado del VHD, los resultados muestran el potencial de este enfoque integrado5.
En este contexto, el desarrollo de estrategias efectivas y eficientes para la detección y el diagnóstico de la infección por VHD representa una oportunidad clave para mejorar el pronóstico de los pacientes afectados3 y generar ahorros al sistema sanitario5,16,17. Para ello, en este documento se revisa la situación actual de la hepatitis D en España y se identifican las principales barreras en torno a su detección y diagnóstico, con el objetivo de establecer recomendaciones consensuadas desde un enfoque multidisciplinar en el ámbito nacional, aportando valor para la implementación del diagnóstico de la hepatitis D. El documento incluye pautas para armonizar los procedimientos microbiológicos desde el cribado sistemático en las personas HBsAg positivas hasta la disponibilidad y estandarización de la detección del anti-VHD y ARN-VHD; mejorar los circuitos asistenciales mediante flujos de derivación y seguimiento más eficientes, y reforzar las actuaciones de salud pública orientadas a la vigilancia epidemiológica y la identificación de grupos de riesgo.
MetodologíaLas recomendaciones para la detección y el diagnóstico de la hepatitis D se definieron mediante una investigación cualitativa basada en técnicas de grupo focal. Este tipo de investigación cualitativa implica el estudio estructurado, protocolizado, exhaustivo y con un enfoque holístico de un fenómeno de interés, mediante la recogida de material narrativo y empleando diseños de investigación flexibles18–21, guiados por la pregunta de investigación Sample - Phenomenon of Interest - Design - Evaluation - Research Type (SPIDER).
El proyecto fue liderado por un grupo multidisciplinar formado por 7 expertos especialistas en hepatología, microbiología, medicina penitenciaria, atención primaria y enfermedades infecciosas, además de contar con el apoyo de 3 especialistas en metodología de investigación. El grupo multidisciplinar constituyó la muestra, seleccionada mediante un muestreo por propósito18–21. El fenómeno de interés fue identificar la situación actual, barreras y recomendaciones para la detección y diagnóstico de la hepatitis D en España. El diseño de la investigación se basó en el ámbito de la fenomenología, que busca explorar experiencias y perspectivas de individuos en su contexto real18–21. En el proyecto se evaluaron las actitudes, perspectivas y experiencias profesionales del grupo multidisciplinar, por medio de un método de investigación exclusivamente cualitativo.
Inicialmente, se realizó una revisión bibliográfica para recopilar la evidencia disponible en relación con la hepatitis D en España. Las referencias identificadas se pusieron a disposición de los miembros del grupo multidisciplinar. Después, se celebró el grupo focal de manera presencial, en noviembre de 2025. Las discusiones se estructuraron en 3 bloques temáticos relacionados con el VHD: 1) Epidemiología; 2) Cribado, y 3) Diagnóstico. Las declaraciones, menciones a la bibliografía existente y recomendaciones resultantes de la reunión fueron acordadas por unanimidad en el grupo multidisciplinar.
Posteriormente, se llevó a cabo una reunión deliberativa adicional, por vía telemática, en la que se revisaron y validaron las conclusiones acordadas en el grupo focal.
EpidemiologíaLa prevalencia de infección por el VHB en España, determinada por la positividad del antígeno de superficie (HBsAg), se sitúa entre el 0,1 y el 0,5%5,22–24. Entre las personas HBsAg positivo, la prevalencia de anti-VHD se estimó entre el 5,3 y el 5,6%, a lo largo de 2022 y 2024 según el programa DDR-Spain, realizado en 80 hospitales distribuidos por todo el territorio nacional6. De estos casos con anti-VHD positivo, entre el 31,0 y el 40,2% presentaban ARN-VHD detectable6. Estos datos son concordantes con otras estimaciones regionales, como es el caso de Cataluña4 o Galicia24. En Cataluña, de los 3.069 pacientes HBsAg positivo cribados de hepatitis D, 215 presentaron anti-VHD positivos (7,0%)4, de los cuales 68 tenían ARN-VHD detectable (31,6%)4. Asimismo, en Galicia se cribaron 1.962 pacientes HBsAg positivo, detectándose 85 con anti-VHD positivo (4,3%), de los cuales 20 eran ARN-VHD positivos (23,5%)24. La evidencia epidemiológica demuestra el reto que supone la hepatitis D en términos de salud pública, ya que entre un 4-7% de las personas con HBsAg positivo han sido infectadas por el VHD y, de estas, aproximadamente una de cada 3 presenta la infección activa4,6,24.
Si bien los datos de prevalencia global ya revelan la importante carga epidemiológica de la hepatitis D, existen otros grupos de riesgo con mayores tasas de infección por el VHD como las personas con infección por VIH25, las personas usuarias de drogas por vía parenteral (UDVP)26–28, las personas recluidas en centros penitenciarios12,29–32 y migrantes procedentes de áreas de alta endemicidad para el VHB y VHD33–35.
Los datos más recientes de prevalencia de infección por VHD en las personas con VIH proceden de un estudio transversal realizado en diferentes países25. En el contexto español, el 23,3% de las 636 personas con coinfección por VIH/VHB cribadas presentó anti-VHD, detectándose ARN-VHD en el 45,6% de los casos anti-VHD positivos25. Estos datos son indicativos de una prevalencia estimada de infección por VHD activa del 6,4% en las personas coinfectadas por VHB/VIH25.
En la población UDVP, según el informe del Observatorio Español de las Drogas y las Adicciones (OEDA) publicado en 2025, solo el 37,8% de las personas admitidas a tratamiento que se había inyectado alguna vez en la vida conocía su estado serológico frente al VHB, siendo el 4,6% positivo a HbsAg26. Estas cifras fueron del 41,8 y el 3,1%, respectivamente, en aquellas personas que se habían inyectado drogas en los 12 meses previos a su admisión26. Cabe destacar que la prevalencia en la población joven UDVP es notablemente inferior en comparación con aquellos de edad más avanzada probablemente como consecuencia dela vacunación frente a la hepatitis B26–28.
Por otro lado, la prevalencia de HBsAg positivo en las personas recluidas en centros penitenciarios entre el 2023 y el 2025 se estimó en un 1,2% en las prisiones dependientes de la Administración General del Estado (AGE)12, que suponen el 82,5% de la población reclusa de España29, y entre el 1,6 y 1,7% en las prisiones de Cataluña30,31. No hay datos publicados de prevalencia de VHD en las prisiones dependientes de la AGE y solo tenemos los datos reportados al Sistema de Enfermedades de Declaración Obligatoria (EDO) durante el periodo de 2017-2024 en el que se declararon 25 casos de infección por VHB, de los cuales 2 eran hepatitis D29. Estos datos están limitados por la falta de un cribado riguroso de las hepatitis virales y, probablemente, porque la mayoría de las personas infectadas son asintomáticas. Los únicos datos de prevalencia de VHD en prisiones españolas corresponden a prisiones de Cataluña. En un estudio realizado entre 2024 y 2025 en 9 centros penitenciarios de Cataluña, en los que se realizó el cribado del VHB y del VHD mediante test reflejo, se observó una prevalencia del 1,6% de HBsAg positivo, de los cuales el 26% presentaban anti-VHD y de estos un 40% tenían ARN-VHD detectable30,31. A la hora de valorar estos datos en el conjunto de las prisiones y tratar de explicar la baja detección de nuevos casos de VHD en las prisiones de la AGE en comparación con los datos de las prisiones de Cataluña hay que tener en cuenta varios factores. Por un lado, hay algunas diferencias entre las poblaciones reclusas, en 2024 en Cataluña los extranjeros representaban el 51,8% de su población reclusa36 frente al 29,3% en las prisiones de la AGE12; y por otro, la historia clínica en las prisiones de Cataluña es la del Servicio Catalán de la Salud mientras que en las prisiones de la AGE es independiente, distinta y sin conexión con los distintos servicios de salud comunitarios, lo que produce una pérdida de datos entre los distintos sistemas de información. Por último, el extraordinario déficit de personal facultativo en las prisiones de la AGE dificulta enormemente la realización de un adecuado cribado. Por tanto, el abordaje de las hepatitis virales en los centros penitenciarios plantea, todavía, un reto importante de salud pública.
Otro grupo de riesgo relevante lo constituyen las personas migrantes procedentes de regiones con alta prevalencia de HBsAg33–35. Según un estudio realizado entre 2021 y 2023 en Barcelona que incluyó a 786 personas migrantes, la prevalencia de HBsAg fue del 0,9% en las personas procedentes de Pakistán, y ascendió hasta el 1,4 y 8,2% en los migrantes procedentes de Rumanía y Senegal, respectivamente33. En cambio, los datos del European Centre for Disease Control (ECDC) sugieren que las principales poblaciones migrantes en España procedentes de países con alta endemicidad de VHB son Argelia, China, Filipinas, India, Nigeria y Rusia34. La Dirección General de Salud Pública del Ministerio de Sanidad identifica algunas poblaciones adicionales, entre las que se encuentran las personas migrantes procedentes de África subsahariana, Latinoamérica, y el sudeste asiático35. En estos últimos grupos, la prevalencia de HBsAg oscila entre el 0,1% (Latinoamérica) y el 8,3% (África Subsahariana)35. No obstante, existe una limitación importante en cuanto a la disponibilidad de datos actualizados y representativos sobre la prevalencia de hepatitis B en migrantes procedentes de estas regiones y se deben analizar con cautela. Por otro lado, un estudio reciente realizado en la Comunidad Valenciana observó que entre los 351 casos HBsAg positivos, la prevalencia de hepatitis D fue del 2,3%5. En total 18 personas fueron anti-VHD positivo, siendo el 7 procedentes de Europa del Este (38,9%), 5 de África (27,8%), una de Latino-América (5,6%) y una de Asia (5,6%)5.
Cabe señalar que, aunque la prevalencia de HBsAg en España se ha mantenido relativamente estable en los últimos años37,38, el perfil epidemiológico de las personas con infección por VHB podría modificarse como resultado del auge de la migración procedente de regiones con alta endemicidad (fig. 1)39, lo que potencialmente podría traducirse en un aumento de los casos de infección por VHB y, en última instancia, por VHD.
Cribado de la hepatitis DPoblaciones diana y ámbitos asistenciales para el cribado
Las guías clínicas recomiendan realizar el cribado del VHD a todas las personas HBsAg positivas, independientemente de la existencia de factores de riesgo40–44. En relación con esta recomendación, el estudio sobre la implementación del doble test reflejo para la detección de la hepatitis D en Cataluña mostró que el 53% de los casos detectados no reportaban ningún factor de riesgo conocido4. Además, desde el punto de vista clínico, también se recomienda el cribado, en todas las personas HBsAg positivo con elevación de las transaminasas o cuando clínicamente se requiera, independientemente de la existencia de una serología previa.
Situación actual del cribado en EspañaActualmente se está fomentando, especialmente en el sistema de salud público, el cribado reflejo del VHD45,46. Aunque esta estrategia se está llevando a cabo en una parte significativa del territorio nacional4,6, su implementación es heterogénea entre comunidades autónomas, hospitales y también entre la asistencia extrahospitalaria. En algunos casos, además, se encuentra vinculada a programas de implementación de duración limitada. Dada esta situación, sería esencial poder realizar las pruebas necesarias para el diagnóstico integral de la hepatitis D garantizando la disponibilidad de la infraestructura necesaria para determinar la carga viral del VHD en todos los casos en que sea preciso4,6.
Asimismo, algunos centros hospitalarios están llevando a cabo programas de microeliminación mediante el diagnóstico integral de las hepatitis virales (VHC y VHB)45. En este escenario, la realización de la prueba refleja para la hepatitis D debe hacerse en todos los casos HBsAg positivo45.
Por otro lado, las técnicas diagnósticas para la detección de las hepatitis virales en general requieren un tiempo de procesamiento, por lo que los resultados no son inmediatos. Esta demora contribuye a que muchos pacientes en situación de vulnerabilidad se pierdan dentro del sistema sanitario47. Además, cuando la prueba se realiza en atención primaria, la vinculación del paciente con la atención hospitalaria resulta más compleja, en parte debido a la ausencia de programas de derivación y visitas protocolizadas en algunos casos.
Para tener una visión precisa de la realidad actual en relación con la detección del VHD en España es necesario responder a 2 preguntas clave:
- 1.
¿Se está realizando cribado del VHD en los nuevos casos HBsAg positivo?
- 2.
¿Se está realizando cribado del VHD en los casos HBsAg positivo conocidos?
Los resultados del programa DDR-Spain, que evaluó la implementación del cribado de VHD mediante el test reflejo en 80 centros de España, demostraron que en comparación con 2022, en 2024 en la mayoría de los casos la determinación de anti-VHD se realiza de forma automática cuando se obtiene un resultado HBsAg positivo (55,1 vs. 85,8%)6. Estos resultados indican que la tendencia a la realización del test reflejo está cambiando y que, desde el enfoque del laboratorio, la implementación de la prueba refleja es una práctica factible y alineada con las recomendaciones actuales40–44.
Sin embargo, a nivel global, la falta de diagnóstico del VHD persiste debido a la baja frecuencia del cribado del HBsAg, parámetro imprescindible para realizar el cribado del VHD. Esto, conjuntamente con la baja implementación del test reflejo por parte del laboratorio de microbiología en determinados entornos y la dependencia exclusiva de la solicitud voluntaria de los marcadores de hepatitis B por parte del profesional sanitario, contribuyen a que muchos casos positivos pasen desapercibidos. Como consecuencia, se pierde la oportunidad de diagnosticar precozmente la hepatitis D, una infección que puede acelerar la progresión de la enfermedad hepática y aumentar el riesgo de complicaciones graves4,6–10. A ello se suma que, todavía existe un número significativo de personas susceptibles de contraer la infección por VHB debido a la ausencia de vacunación, que representan un foco prioritario para las estrategias de cribado y la prevención27,28.
Por otro lado, los pacientes infectados por VIH constituyen un grupo con alta prevalencia de hepatitis D25 y son candidatos idóneos para la realización de un cribado integral de las hepatitis virales45. A pesar de ello, un estudio mostró que solo en el 70% de los pacientes coinfectados con VIH/VHB se disponía de información sobre anti-VHD48.En España, la disponibilidad de la profilaxis preexposición (PrEP) como estrategia de prevención de la infección por el VIH implica que las personas interesadas deben acudir a un centro de salud o especializado para su evaluación clínica49–51, que incluye la realización de una prueba de detección de VIH49–51. En el contexto de los programas de PrEP, se recomienda realizar cribado universal de la infección por el VHB mediante la determinación de HBsAg, así como otros marcadores según protocolos vigentes. En aquellos casos con resultado positivo para HBsAg, se debe realizar de forma sistemática el cribado de la infección por el VHD mediante la determinación de anticuerpos anti-VHD, preferiblemente mediante estrategia de test reflejo45.
En el ámbito de los centros penitenciarios, el cribado de VIH, VHB (y VHD en su caso), VHC y sífilis se lleva a cabo mediante una estrategia opt-out, realizando las serologías en el momento del ingreso en el centro salvo que la persona rechace proactivamente la prueba52,53. Aunque existen excepciones en algunas comunidades autónomas, la limitada disponibilidad de recursos humanos y materiales dificulta la implementación sistemática del cribado en estos entornos. No obstante, el ingreso en prisión constituye una oportunidad estratégica para la detección tanto del VHB como de VHD.
¿Se está realizando cribado del VHD en los casos HBsAg positivo conocidos?Aunque las guías de práctica clínica recomiendan que todos los pacientes HBsAg positivos dispongan de una determinación de anti-VHD40–44, en la práctica clínica persiste un número significativo de pacientes con HBsAg positivo registrado en su historia clínica que nunca han sido evaluados para el VHD. Esta población representa un reto adicional para las estrategias de cribado.
En el ámbito de atención primaria también existe infradiagnóstico de la infección por VHD5,24,46,54,55. La ausencia de protocolos que apoyen el cribado específico del HBsAg y el VHD de manera refleja, las limitaciones de acceso a las pruebas diagnósticas y a la falta de circuitos de derivación claramente establecidos entre atención primaria y hospitalaria contribuyen a que muchos casos HBsAg positivos sigan sin diagnóstico para la hepatitis D.
En el contexto del VIH, los protocolos actuales recomiendan la realización de los anticuerpos anti-HDV en todos los casos HBsAg. Recomendación que generalmente se cumple en los nuevos casos de infección por VIH, pero que a veces se olvida en los pacientes VIH previamente conocidos con coinfección por VHB y en tratamiento antirretroviral. En estos últimos se realiza directamente el ADN-VHB, hecho que podría implicar no cribar el VHD a algunos casos. A ello se suma que algunos centros todavía no disponen de la técnica o métodos necesarios para la realización del cribado y diagnóstico del VHD.
En el ámbito penitenciario, aunque las recomendaciones vigentes instan a llevar a cabo el cribado universal de las hepatitis virales52,53, su aplicación es desigual. En la práctica clínica, las prisiones que cuentan con un hospital de referencia tienden a seguir estas recomendaciones con mayor frecuencia, a diferencia de aquellas que carecen de esta vinculación asistencial y, por tanto, el cribado es menor. Además, en algunos casos no existe un registro adecuado de los resultados de las pruebas realizadas, lo que dificulta conocer con precisión el número de personas cribadas del VHD. Según los datos disponibles sobre el cribado del VHC en Andalucía, potencialmente extrapolables a otras hepatitis virales, de los 10.965 individuos recluidos en centros penitenciarios en 2024, el 41,2% (23,9% en 2025) no disponía de serología registrada, y el 77,8% de estos no había sido cribado previamente para el VHC32 y, probablemente, tampoco para el VHB.
Pruebas en el punto de atenciónLas pruebas en el punto de atención (POC, del inglés Point-Of-Care) para las hepatitis virales permiten detectar marcadores de la hepatitis B y C en suero, plasma o sangre, y en algunos casos en saliva; identificando infecciones, activas o pasadas, en el lugar de atención del usuario56.
En el caso del cribado del VHC, estas pruebas están ampliamente integradas en la práctica clínica, especialmente en poblaciones vulnerables33,57,58. En la actualidad, se han desarrollado algunos prototipos para el serodiagnóstico del VHD que han mostrado resultados prometedores. Sin embargo, todavía no están aprobados ni disponibles para su uso clínico en España59–61. Por el contrario, si existen pruebas POC para el VHB que permiten detectar la infección por VHB en la comunidad61, que agilizan el proceso de cribado y diagnóstico, resultando de gran utilidad en poblaciones vulnerables.
Una de las principales vías de acceso para estas poblaciones al sistema sanitario es la atención primaria. Dado que las personas en situación de vulnerabilidad no suelen acudir de forma habitual a consulta, la disponibilidad de pruebas POC en este ámbito asistencial representa una oportunidad clave para su cribado. Aunque las técnicas actuales no permiten la detección directa del VHD en el punto de atención, este enfoque facilitaría la identificación de pacientes con HBsAg positivo, en los que posteriormente, tras su adecuada vinculación al sistema sanitario, podría realizarse el cribado del VHD.
¿Cómo optimizamos la detección de VHD?Para optimizar la detección del VHD es necesario abordar los retos presentes en diversos ámbitos asistenciales. En términos generales, resulta imprescindible incrementar la adherencia a la recomendación de cribar el VHD en todos los casos con HBsAg positivo4,40–44, tanto en nuevos casos en los que se solicite la serología frente a VHB, como en aquellos casos con resultado positivo de HBsAg previamente documentado a las que nunca se les haya realizado la serología del VHD.
Recomendaciones en la población general
- •
Realizar el cribado del VHD al menos una vez en la vida a todas las personas con HBsAg positivo.
- •
Realizar el cribado del VHD mediante test serológico reflejo, es decir en la misma muestra en la que se ha detectado el HBsAg.
- •
Garantizar el acceso a las pruebas diagnósticas del VHD en todos los contextos asistenciales en los que estos pacientes pueden ser atendidos (sociosanitario, comunitario, domiciliario y penitenciario).
- •
En los pacientes HBsAg positivo cuyo seguimiento se realice mediante técnicas moleculares (determinación de ADN-VHB sin solicitud de HBsAg), asegurar la determinación de anti-VHD de forma sistemática.
- •
Fomentar el cribado de la hepatitis B de acuerdo con los criterios establecidos en las guías clínicas vigentes12, incluyendo la evaluación de todas las personas no vacunadas frente al VHB.
- •
Promover la realización de pruebas rápidas en el POC para el cribado de VHB, incluyendo atención primaria con acceso limitado a pruebas convencionales y asegurar que todos los positivos puedan ser confirmados y cribados para anti-VHD y registrados en la historia clínica.
- •
Adaptar los protocolos de práctica clínica en atención primaria para asegurar la solicitud de la prueba de anti-VHD en aquellos pacientes con HBsAg positivo previamente identificados y sin serología de VHD realizada.
Recomendaciones en la población en riesgo de contraer el VIH
- •
En las personas sin infección por VIH, asegurar el cribado del VHB y, ante un resultado positivo, efectuar la serología de VHD mediante test reflejo antes de iniciar programas de profilaxis preexposición (PrEP) para el VIH según las indicaciones de los protocolos vigentes.
Recomendaciones en la población recluida en centros penitenciarios
- •
Realizar el cribado del VHB en el momento del ingreso en prisión y, ante un resultado positivo, efectuar la serología de VHD mediante test reflejo. Asimismo, garantizar que todos los resultados queden correctamente registrados en la historia clínica.
- •
Repetir el cribado de VHB anualmente, con test reflejo de VHD si procede, en la población recluida en centros penitenciarios, según indican las guías de práctica clínica52,53.
Recomendaciones en la población migrante
- •
Realizar cribados comunitarios de VHB mediante pruebas rápidas en el POC. En el caso de emplear sangre seca, podría detectarse también el VHD. En todos los cribados comunitarios es aconsejable registrar los resultados en la historia clínica.
- •
Solicitar pruebas diagnósticas de hepatitis virales como parte de atención al migrante procedente de países con alta prevalencia de infección por VHB.
Las guías clínicas recomiendan repetir la serología del VHD en aquellos casos HBsAg positivos con un resultado de anti-VHD negativo cuando exista indicación clínica, como en casos de elevación de aminotransferasas (ALT/AST) o descompensación aguda de una hepatitis crónica por VHB40–43. Además, la prueba también debería repetirse de forma anual en aquellas personas que presentan factores de riesgo persistente como son las personas UDVP o que realizan prácticas sexuales de riesgo4,40–43.
Diagnóstico de la hepatitis D¿Cómo diagnosticar la hepatitis D?La serología para el anti-VHD no es suficiente para diagnosticar la infección por el VHD. En todos los casos, el diagnóstico de la hepatitis D se debe completar con la determinación de ARN-VHD.
En este caso, el diagnóstico mediante doble test reflejo representa la estrategia indicada para el diagnóstico de la hepatitis D45,46. Esta estrategia y la posibilidad de automatizar el proceso de forma que no sea preciso solicitar las pruebas, sino que el propio laboratorio realice las determinaciones pertinentes, permitirían optimizar notablemente el diagnóstico de la enfermedad.
Cabe destacar que el diagnóstico de la hepatitis D crónica / activa, confirmado por la presencia de ARN-VHD detectable, debe ir acompañado de una alerta al médico peticionario y la recomendación de derivación activa a un médico especialista de un centro hospitalario, para la valoración del grado de fibrosis y la necesidad de tratamiento. En los pacientes con HBsAg positivo y ARN-VHD negativo, es preciso derivar si este no ha sido evaluado correctamente por un especialista, para el seguimiento y manejo de su infección crónica por VHB12. Además, existen personas con anti-VHD y viremias del VHD transitorias que deben confirmarse mediante determinaciones periódicas, y que no son posibles de realizar desde atención primaria en la mayoría de los centros, como son la carga viral o la evaluación hepática mediante elastografía hepática.
Recomendaciones
- •
Fomentar la estrategia del doble test reflejo para el diagnóstico de la hepatitis D crónica / activa (anti-VHD y ARN-VHD).
- •
Asegurar la cuantificación del ARN-VHD y su registro en la historia clínica en todas las personas con anti-VHD positivos.
- •
Todos los pacientes con anti-VHD positivos deben ser evaluados por un especialista.
- •
Generar siempre una alerta al especialista responsable ante un caso positivo.
Existen múltiples pruebas para la determinación del ARN-VHD, cuyas diferencias se basan en el límite inferior y superior de detección (LOD, del inglés Limit Of Detection) y de cuantificación (rango dinámico), siendo el más importante desde el punto de vista clínico el límite inferior de detección y LLOQ (del inglés Lower Limit Of Quantification) (tabla 1)62–64. El LOD hace referencia a la cantidad de ARN-VHD que el test es capaz de detectar, mientras que el LLOQ determina la menor concentración de ARN-VHD a la que el 95% de las repeticiones de la prueba obtendrían resultados positivos62,63.
Características de las pruebas para la determinación de ARN-VHD
| Nombre de la prueba | Fabricante | LOD | LLOQ | Rango lineal | Genotipos | Certificación |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Robogene® HDV RNA Quantification kit 2.0 | Roboscreen GmBH | 6UI/ml | 60UI/ml | 5 – 1×108UI/ml | 1-8 | CE |
| AltoStar® HDV RT-PCR | Altona Diagnostics | 9,48UI/ml | N/D | 40-4×108UI/mL | 1-8 | RUO |
| EurobioPlex HDV qRT-PCR EBX-004 | Eurobio Scientific | 100UI/ml | 100UI/ml | 102-108UI/ml | 1-8 | CE |
| Bosphore® HDV Quantification-Detection kit | Anatolia Geneworks | 45 copias/ml | 100 copias/ml | 102-108 copias/ml | 1-8 | CE |
| Lightmix HDV kit | Roche Diagnostics | 10 copias/ml | 10 copias/ml | 101-106 copias/ml | 1 | RUO |
| DiaPro HDV RNA quantification kit | Diagnostic Bioprobes | 100 copias/ml | 100 copias/ml | 102-107c opias/ml | 1-8 | CE |
| HDV Genesig standard kit | Primerdesign Ltd | 100 copias/ml | N/D | 102-107 copias/ml | 1-8 | RUO |
| HDV Realtime PCR kit | Vircell Microbiologists | 23UI/ml | 40UI/ml | 40-4×108UI/mL | 1-8 | CE |
CE: Conformidad Europea; LLOQ: Lower Limit Of Quantification; LOD: Limit Of Detection; N/D: no disponible; RUO: Research Use Only; UI: unidades internacionales; VHD: virus de la hepatitis D.
Las pruebas comercializadas actualmente para la determinación del ARN-VHD permiten detectar la presencia o ausencia de ARN-VHD, pero varían en su capacidad para cuantificar la viremia62,63. Además, diversos factores como el método o la plataforma de extracción, así como los instrumentos utilizados para la amplificación o detección, o incluso el genotipo viral65, pueden condicionar una gran variabilidad intra / interlaboratorio. Por ello, conviene emplear siempre el mismo test en el seguimiento y monitorización de los pacientes62,63. Es importante destacar que las diferencias en el LOD entre las distintas pruebas de cuantificación de ARN-VHD pueden tener implicaciones clínicas relevantes, especialmente en los pacientes con viremias bajas o fluctuantes63. Se recomienda que los laboratorios especifiquen claramente el LOD y el LLOQ de la técnica utilizada en sus informes, ya que estos parámetros pueden influir en la interpretación diagnóstica, la evaluación de la respuesta virológica y la toma de decisiones clínicas.
Recomendaciones
- •
Emplear la misma prueba de determinación de ARN-VHD en todas las cuantificaciones, tanto en el diagnóstico como durante el seguimiento de los pacientes.
- •
Fomentar el desarrollo de ensayos automatizados con marcado In Vitro Diagnostic (IVD) para la detección molecular del VHD, similares en cuanto a valores de sensibilidad, especificidad y rango dinámico a los ya existentes para el VHB y VHC.
La principal barrera para el diagnóstico del VHD es la falta de conocimiento de la hepatitis D que se traduce en bajas tasas de cribado y de diagnóstico. Dado que el cribado de VHD depende de identificar primero HBsAg, cualquier brecha en el cribado de VHB limita directamente la detección de VHD.
No obstante, cabe destacar otras barreras (tabla 2):
- 1.
La falta o limitada disponibilidad de pruebas de detección del VHD.
- 2.
La aplicación deficiente de las recomendaciones sobre el diagnóstico de la infección establecidas en las guías clínicas.
- 3.
La insuficiente fiabilidad y solidez de algunos métodos diagnósticos utilizados para detectar la infección activa por VHD. Es necesario que las pruebas presenten una alta sensibilidad y especificidad, y una adecuada robustez (resistencia a la variabilidad).
- 4.
La ausencia de técnicas o equipos automatizados en algunos laboratorios para realizar el doble test reflejo lo que requiere de un alto componente manual y de entrenamiento del personal cualificado. Además, su implementación requiere de sensibilización personal del laboratorio.
- 5.
La heterogeneidad de los circuitos asistencial es entre los centros. El diagnóstico del VHD requiere técnicas específicas que no siempre están disponibles en todos los centros. Además, en algunos entornos las pruebas recaen sobre distintos departamentos (microbiología, bioquímica…). De esta forma, la centralización del diagnóstico del ARN-VHD permite contar con personal especializado y métodos validados, garantizando técnicas sensibles y estandarizadas que reducen la variabilidad entre centros y mejoran la fiabilidad de los resultados. Aunque puede generar retrasos por el envío de muestras, en la práctica requiere organizar circuitos de trabajo eficientes, mantener una comunicación fluida entre laboratorios y minimizar los tiempos de respuesta.
- 6.
La limitada comunicación bidireccional en algunos centros dificulta el acceso a la historia clínica desde el servicio de microbiología.
- 7.
En el ámbito de las prisiones, existe una ausencia de interoperabilidad entre las historias clínicas de los sistemas autonómicos de salud y de las prisiones en aquellas comunidades autónomas que no han realizado la integración de la sanidad penitenciaria prevista en la Ley. Esto dificulta conocer la existencia o no de un diagnóstico previo de la infección y puede generar un diagnóstico incompleto o duplicidad de pruebas.
- 8.
La insuficiente sensibilización, conocimiento y formación de algunos profesionales sanitarios con la detección del VHB y el VHD66.
- 9.
La ausencia de protocolos estandarizados para la detección, diagnóstico y seguimiento tras el diagnóstico de la hepatitis D, lo que puede resultar en pérdida de pacientes entre el diagnóstico y el inicio de la evaluación especializada. Esta discontinuidad en la cascada asistencial compromete la efectividad de las estrategias de detección precoz66.
- 10.
Las barreras estructurales para el acceso a la atención sanitaria y pruebas diagnósticas en la población vulnerable son mayores que en la población general.
Recomendaciones
- •
Aumentar la disponibilidad y acceso a las pruebas para el diagnóstico de la hepatitis D apoyando la implementación de las recomendaciones de las guías clínicas.
- •
Promover la robustez de los métodos utilizados para el diagnóstico de la hepatitis D.
- •
El método para la detección debería ser preferentemente el doble test reflejo, preferiblemente en el propio laboratorio. Debido a que hay centros que no disponen de este método, es necesario expandir la técnica para que pueda realizarse en cualquier centro con diagnóstico para el VHB.
- •
Impulsar la centralización del diagnóstico de la hepatitis D con la creación de laboratorios centralizados garantizando una comunicación entre ellos que sea eficaz y rápida.
- •
Garantizar la comunicación bidireccional para facilitar el acceso a la historia clínica desde el servicio de microbiología y disponibilidad de tiempo para consultar la historia.
- •
Sensibilizar y formar a profesionales de la salud sobre la hepatitis D.
- •
Establecer sistemas de alerta automática en los sistemas de información clínica cuando se detecte un HBsAg positivo sin evaluación posterior de anti-VHD, para facilitar el seguimiento activo de estos casos y reducir las pérdidas en la cascada diagnóstica.
Barreras para el diagnóstico de la hepatitis D
| Número | Barrera | Descripción |
|---|---|---|
| 1 | Disponibilidad limitada de pruebas diagnósticas | Falta o acceso insuficiente a test de detección del VHD. |
| 2 | Aplicación deficiente de las guías clínicas | Las recomendaciones diagnósticas no se implementan de forma adecuada. |
| 3 | Variabilidad en la fiabilidad de los métodos diagnósticos | Algunos métodos no alcanzan la sensibilidad, especificidad y robustez suficientes para detectar infección activa. |
| 4 | Escasez de automatización en cribado reflejo de anti-VHD y en la detección molecular del ARN-VHD | Hay pocos equipos que permitan realizar automáticamente el test reflejo de cribado del VHD (anti-VHD) en los pacientes HBsAg+ y la cuantificación del ARN-VHD. Predomina el alto componente manual y la necesidad de personal entrenado. |
| 5 | Heterogeneidad de circuitos asistenciales | Diferencias entre centros en la disponibilidad de técnicas específicas y distintos departamentos. |
| 6 | Comunicación limitada entre servicios | Falta de comunicación bidireccional que dificulta el acceso del laboratorio a la información clínica. |
| 7 | Falta de interoperabilidad (prisiones) | Historias clínicas no integradas en los sistemas autonómicos, generando diagnósticos incompletos o duplicidad de pruebas. |
| 8 | Insuficiente sensibilización y formación | En algunos profesionales sobre la detección de VHB y VHD. |
| 9 | Falta de protocolos estandarizados | Ausencia de criterios claros para la detección, diagnóstico y seguimiento, lo que provoca pérdida de pacientes en la cascada asistencial. |
| 10 | Barreras estructurales en población vulnerable | Acceso limitado a la atención y a pruebas diagnósticas en comparación con la población general. |
VHB: virus de la hepatitis B; VHD: virus de la hepatitis D.
Los niveles de ARN-VHD pueden fluctuar en el tiempo, pudiendo incluso ser indetectables de forma transitoria debido a la historia natural de la enfermedad y/o a las diferentes técnicas para su determinación67–69. Por ello, un resultado negativo debe confirmarse para descartar infección activa43.
Las guías de práctica clínica recomiendan repetir la determinación del ARN-VHD a las personas con anti-VHD y ARN-VHD indetectable al menos dos veces separadas por un intervalo de 3 a 6 meses43,70, con el fin de confirmar la ausencia de replicación viral y asegurar un diagnóstico preciso.
ConclusiónLa hepatitis D representa un desafío clínico y sanitario relevante, especialmente en población migrante y grupos con riesgo elevado de infección por VHB. Su diagnóstico precoz es fundamental, ya que la infección progresa rápidamente hacia enfermedad hepática avanzada si no se detecta y monitoriza adecuadamente.
El cribado sistemático de VHB mediante pruebas rápidas en el punto de atención, complementado con la determinación de anti-VHD y la confirmación mediante ARN-VHD, constituye la estrategia más eficaz para la identificación de casos. La implementación del test reflejo o del doble test reflejo, preferiblemente automatizados, optimiza la eficiencia, incrementa la detección y reduce los diagnósticos tardíos, con un impacto positivo tanto clínico como económico.
A pesar de la disponibilidad de métodos fiables, persisten barreras importantes: acceso limitado a pruebas, heterogeneidad de los circuitos asistenciales, falta de centralización, baja sensibilización del personal sanitario y problemas de interoperabilidad en contextos penitenciarios. Superar estas barreras requiere asegurar acceso ilimitado a pruebas diagnósticas, promover la centralización de los laboratorios de referencia y del establecimiento de sistemas de comunicación eficaces y rápidos entre ellos, garantizar la vinculación con servicios de hepatología y formar a profesionales sanitarios.
En conclusión, la integración de estrategias de cribado y diagnóstico precoz de hepatitis D dentro de programas de salud pública y atención primaria, apoyada en automatización y centralización de laboratorios, representa una intervención coste / efectiva que permite reducir la morbimortalidad asociada, mejorar la atención clínica y optimizar los recursos sanitarios.
FinanciaciónEl presente trabajo ha sido financiado por Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) de manera independiente, sin intervención en el contenido de este.
Consideraciones éticasEl presente trabajo no implica el uso de sujetos humanos y/o animales, sino que ha sido realizado en base a la bibliografía existente y no conlleva ninguna consideración ética destacable.
Conflicto de interesesMB ha colaborado como asesora con Abbvie, Gilead Sciences, GSK y Jansen.
AA ha recibido ayudas para investigación, para asistencia a congresos y por consultorías de Gilead, Abbott, Roche y Diasorin.
JLC ha colaborado como asesor para Gilead Sciences y Abbvie.
JMM ha recibido ayudas para asistencia a congresos y por consultorías de Gilead.
PRM ha recibido en los últimos años financiación de Gilead Sciences España para actividades de investigación relacionadas con el cribado de poblaciones vulnerables para hepatitis B y hepatitis delta, así como apoyo económico para la asistencia a congresos científicos.
JJAB ha recibido ayudas (investigación, asistencia a congresos, consultorías) de Gilead, ViiV, Abbvie y Roche.
RDH y ACG son trabajadores de Pharmacoeconomics & Outcomes Research Iberia (PORIB), una consultora especializada en evaluación de tecnologías sanitarias que ha sido contratada por la Academia Española para el Estudio del Hígado (AEEH) para prestar apoyo metodológico en este proyecto.
FG ha recibido ayudas (investigación, asistencia a congresos, consultorías), de Gilead, ViiV Healthcare, GSK, Abbott, Roche y DiaSorin.
Los autores/as de este trabajo agradecen a Juanjo Masacort Roca (Grupo de trabajo sobre Patología digestiva y hepática. Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria [semFYC]), por sus aportaciones en la revisión del manuscrito.
Esta publicación ha sido avalada inicialmente por la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), el Grupo de estudio de hepatitis de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (GEHEP-SEIMC), la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (semFYC) y la Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria (SESP). Las opiniones expresadas por los autores no reflejan necesariamente la posición oficial de las sociedades.
Este trabajo únicamente se ha enviado para publicar en la revista Gastroenterología & Hepatología (G&H).
