Documento de consenso sobre el diagnóstico, manejo y tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B y por el virus de la hepatitis D en España

Resumen

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y por el virus de la hepatitis D (VHD) continúan representando un importante reto de salud pública en España, debido a su elevada morbimortalidad y riesgo de progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). Aunque existen herramientas eficaces para el control de la hepatitis B y recientes avances terapéuticos para la hepatitis D, persisten importantes desigualdades en el diagnóstico precoz, el acceso al tratamiento y el seguimiento adecuado de los pacientes. Este documento de consenso ha sido elaborado de forma conjunta por la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) a través de su Grupo de Estudio de Hepatitis Virales (GEHEP), la Sociedad Española de Patología Digestiva (SEPD), la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC), la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), la Alianza para la Eliminación de las Hepatitis Víricas en España (AEHVE) y la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SEGHNP). El objetivo es proporcionar recomendaciones actualizadas y consensuadas sobre el diagnóstico, manejo y tratamiento de la infección crónica por el VHB y el VHD, desde una perspectiva multidisciplinar y adaptada a la práctica clínica real. El documento aborda estrategias de cribado y diagnóstico, criterios de evaluación de la fibrosis hepática, indicaciones de tratamiento antiviral, manejo específico de la hepatitis D y el papel de la coordinación entre atención primaria y atención hospitalaria. Asimismo, se enfatiza la necesidad de implementar estrategias para avanzar hacia los objetivos de eliminación de las hepatitis víricas.

Abstract

Chronic infection by hepatitis B virus (HBV) and hepatitis D virus (HDV) continues to pose a major public health challenge in Spain due to its high morbidity and mortality and the risk of progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Although effective tools exist for the control of hepatitis B and recent therapeutic advances have been made for hepatitis D, significant inequalities persist in early diagnosis, access to treatment, and appropriate patient follow-up. This consensus document has been jointly developed by the Spanish Association for the Study of the Liver (AEEH), the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC)—through its Viral Hepatitis Study Group (GEHEP)—the Spanish Society of Digestive Pathology (SEPD), the Spanish Society of Family and Community Medicine (semFYC), the Spanish Society of Hospital Pharmacy (SEFH), the Alliance for the Elimination of Viral Hepatitis in Spain (AEHVE), and the Spanish Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (SEGHNP). The objective is to provide updated and consensus-based recommendations on the diagnosis, management, and treatment of chronic HBV and HDV infection, from a multidisciplinary perspective and adapted to real-world clinical practice. The document addresses screening and diagnostic strategies, criteria for assessing liver fibrosis, indications for antiviral treatment, specific management of hepatitis D, and the role of coordination between primary care and hospital care. Likewise, it emphasizes the need to implement strategies to advance toward the goals of viral hepatitis elimination.

Introducción

El presente documento tiene como objetivo proporcionar recomendaciones prácticas y basadas en la evidencia para el diagnóstico, manejo y tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y de la infección crónica por el virus de la hepatitis D (VHD). Este consenso multidisciplinar entre diferentes sociedades científicas busca homogeneizar la práctica clínica, facilitar la toma de decisiones en diferentes escenarios clínicos, promover la detección temprana, el cuidado de los pacientes con hepatitis crónica B y D y el acceso equitativo al tratamiento, así como sentar las bases para la implementación de estrategias de salud pública orientadas a la eliminación de estas infecciones. Asimismo, pretende identificar áreas de incertidumbre que requieran investigación futura y reforzar la colaboración entre sociedades científicas y profesionales implicados en la atención de las personas afectadas.

Para la elaboración de este consenso se constituyó un panel de expertos designados por las principales sociedades científicas implicadas en el manejo de las hepatitis B y D (Asociación Española para el Estudio del Hígado [AEEH], Sociedad Española de Patología Digestiva [SEPD], Grupo de estudio de Hepatitis Virales de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica [GEHEP-SEIMC], Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria [semFYC], Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria [SEFH], Alianza para la Eliminación de las Hepatitis Víricas en España [AEHVE] y la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica [SEGHNP]). Cada sección fue redactada por subgrupos de trabajo, tras revisar de forma sistemática la literatura científica más reciente y las recomendaciones de guías clínicas internacionales. Posteriormente, el documento preliminar fue discutido en reuniones plenarias, con el fin de alcanzar un consenso en aquellas áreas controvertidas o de evidencia limitada. El documento final refleja un acuerdo multidisciplinar, estructurado en cuatro grandes bloques (epidemiología, diagnóstico y prevención; evaluación de la enfermedad hepática y tratamiento) con un enfoque práctico y adaptable a diferentes contextos clínicos. Se ha creado una sección especial para el manejo de la hepatitis B y D en la edad pediátrica.

Epidemiología, diagnóstico y prevención

A pesar de los avances en prevención, diagnóstico y tratamiento, la infección por el VHB continúa siendo un importante problema de salud pública mundial. Según la Organización Mundial de la salud (OMS), en 2022 se produjeron 1,2 millones de nuevas infecciones, 254 millones de personas vivían con infección crónica y alrededor de 1,1 millones fallecieron por complicaciones relacionadas con la infección por el VHB¹.

En España, el Centro Nacional de Epidemiología clasifica al país como de baja endemicidad, con una prevalencia de antígeno de superficie del VHB (HBsAg) entre 0,1–0,4% y de anti-HBc (core) entre 5–6%. La infección en el periodo neonatal es muy poco frecuente. En 2023 se notificaron 369 casos de hepatitis aguda, el 76% en hombres (razón hombre/mujer 3,2) con una mediana de edad de 48 años. Aunque se observó un ligero repunte en 2023, la tendencia global de la hepatitis B en España continúa siendo descendente². Esta reducción se debe principalmente a la vacunación universal en la infancia, el cribado sistemático en donaciones sanguíneas y de órganos y tejidos y en mujeres embarazadas, y la disminución del consumo de drogas por vía parenteral. Sin embargo, el aumento de las infecciones de transmisión sexual (ITS) y la llegada de personas procedentes de zonas de alta prevalencia podrían amenazar esta tendencia favorable

¿A quién deberíamos realizar cribado de la hepatitis B/D?

El cribado de la hepatitis B es una herramienta clave de prevención: permite identificar a personas susceptibles de vacunación y consejo preventivo, así como detectar infecciones crónicas no diagnosticadas, ofreciendo la posibilidad de iniciar tratamiento, implementar medidas preventivas y realizar estudio de contactos. Debe priorizarse el cribado en individuos con mayor riesgo de infección (tabla 1), aunque idealmente se recomienda realizar pruebas de cribado al menos una vez en la vida a todos los adultos no vacunados y, de forma periódica, en sujetos pertenecientes a grupos de riesgo, de acuerdo con las recomendaciones del Center for Disease Control and Prevention (CDC) y del Ministerio de Sanidad de España^3,4. Esto incluye a personas con virus de la inmunodeficia humana (VIH), hombres que tienen sexo con hombres, usuarios de drogas inyectadas, personas con múltiples parejas sexuales o ITS recurrentes, y personas en tratamiento inmunosupresor prolongado. Asimismo, se recomienda cribado repetido en personas en hemodiálisis, receptores de trasplante, y en personas procedentes de áreas de alta prevalencia cuando persista el riesgo. En mujeres gestantes, el cribado debe realizarse en cada embarazo, independientemente de resultados previos o estado vacunal.

Tabla 1.

Indicaciones de cribado de la hepatitis B

Categoría	Indicaciones
Clínicas y Analíticas	• Criterios clínicos compatibles con enfermedad hepática aguda o crónica• Alteración de pruebas analíticas hepáticas de causa no filiada• Hepatopatías crónicas (p. ej., enfermedad hepática metabólica, hepatitis C, cirrosis, carcinoma hepatocelular)• Manifestaciones extrahepáticas atribuibles al VHB (p. ej., vasculitis, glomerulonefritis, crioglobulinemia)• Insuficiencia renal crónica avanzada incluyendo personas en prediálisis o en hemodiálisis
Inmunológicas / Terapéuticas	• Personas con inmunodeficiencia• Tratamiento inmunosupresor actual o planificado• Candidatos o receptores de trasplante de órgano sólido o progenitores hematopoyéticos• Receptores habituales de hemoderivados• Donantes de sangre, componentes sanguíneos, tejidos y órganos
Exposición / Riesgo Ocupacional	• Exposición accidental a material biológico contaminado (laboral o no)• Trabajadores de la salud• Intervenciones sanitarias invasivas realizadas en lugares sin las medidas de seguridad adecuadas, como intervenciones quirúrgicas con material no esterilizado antes de 1975 o la recepción de productos sanguíneos o hemoderivados antes de 1985 en España
Co-infecciones e ITS	• Personas con VIH• Diagnóstico de infección de transmisión sexual (ITS)
Exposiciones de riesgo	• Personas con prácticas sexuales de riesgo• Personas con múltiples parejas sexuales• Personas que van a iniciar PrEP• Personas en chemsex o slammsex• Trabajadoras/es sexuales• Consumo actual o previo de drogas inyectadas o inhaladas y sus parejas sexuales• Exposición a instrumental punzante sin las debidas precauciones de seguridad (tatuajes, piercings, acupuntura)
Entorno y Contactos	• Convivientes o familiares de portadores del VHB• Contactos sexuales de portadores del VHB
Otros indicaciones	• Mujeres gestantes o con deseo de gestación• Recien nacidos de madres con VHB• Personas con trastorno mental grave• Personas privadas de libertad• Sinhogarismo• Personas provenientes de zonas de alta prevalencia de VHB (≥ 2%): África subsahariana, Asia oriental, Europa del Este, Pacífico

Para el cribado de hepatitis B se recomienda la determinación de HBsAg y anti-HBc. De forma complementaria, puede incluirse la detección de anti-HBs para valorar inmunidad y evitar analíticas posteriores, aunque no es indispensable.

En el caso de la hepatitis D, se aconseja la detección de anticuerpos anti-VHD en todos los individuos HBsAg-positivo, al menos una vez en la vida (ver sección correspondiente). En personas con HBsAg-positivo, debe repetirse la prueba si existe indicación clínica y debe considerarse su realización anual en quienes mantienen riesgo de infección. En caso de positividad para anti-VHD, deberá completarse el estudio mediante la determinación de ARN-VHD.

Se recomienda realizar el cribado de hepatitis B mediante la determinación del HBsAg y los anticuerpos anti-HBc en personas adultas no vacunadas al menos una vez en la vida, independientemente de la presencia de factores de riesgo y en los adultos más jóvenes si no han estado previamente vacunados

El cribado debe priorizarse en individuos con mayor riesgo (tabla 1). La determinación del anti-HBs puede añadirse para evaluar para valorar inmunidad.

El cribado de hepatitis D debe realizarse en todos los individuos HBsAg-positivo, repitiéndose si hay indicación clínica o riesgo de contagio. Si el anti-VHD es positivo, debe completarse el estudio con la determinación de carga viral (ARN-VHD).

¿Cómo podemos prevenir la infección por el virus de la hepatitis B y/o virus de la hepatitis D?

La principal medida de prevención es la vacunación frente a la hepatitis B. La vacunación frente al VHB es segura, eficaz y está basada en vacunas inactivadas, previniendo tanto la infección aguda como la crónica y sus complicaciones^5,6. En España, la vacunación se implantó de forma sistemática en adolescentes en 1996 y en recién nacidos en 2002⁷. Actualmente se administra a los dos, cuatro y 11 meses, con coberturas superiores al 95%⁸. En recién nacidos de madres HBsAg + o con estado serológico desconocido se recomienda iniciar la pauta de vacunación dentro de las primeras 12 horas tras el parto combinada con la administración de inmunoglobulina específica. En adultos no vacunados, la pauta estándar es de tres dosis (0, uno y seis meses)^3,6,8. El CDC recomienda la vacunación universal en adultos de 19–59 años y en mayores de 60 con factores de riesgo³ (tabla 2), mientras que la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) aconseja vacunar a cualquier persona que desee protección, sin restricciones por edad o factores de riesgo⁶.

Tabla 2.

Indicaciones de vacunación contra hepatitis B según grupos de riesgo

Categoría	Indicaciones
Por riesgos asociados a problemas de salud previos	• Personas con insuficiencia renal crónica incluyendo personas en prediálisis o en hemodiálisis• Personas con hepatopatías crónicas• Personas en programas de trasplante de órgano sólido• Personas que vayan a recibir o han recibido un trasplante de progenitores hematopoyéticos• Personas con VIH• Personas que han sido diagnosticadas de una infección de transmisión sexual• Personas diagnosticadas de una enfermedad inflamatoria intestinal• Personas receptoras habituales de hemoderivados (el riesgo de transmisión de VHB por hemoderivados es muy bajo debido a los controles y medidas de seguridad aplicados)• Personas que vayan a recibir o reciben tratamiento con inmunosupresores• Personas diagnosticadas de enfermedad celíaca•Personas con síndrome de Down
Por riesgos asociados a la profesión	• Trabajadores sanitarios y estudiantes de ciencias de la salud• Profesionales potencialmente expuestos a material contaminado (policías, bomberos, trabajadores de prisiones y otras instituciones cerradas, forenses, trabajadores de ambulancias, personal de limpieza, personas que practiquen otras técnicas invasivas como la acupuntura, tatuajes y piercings, etc.)• Trabajadoras/es sexuales
Por riesgos asociados al estilo de vida o condiciones ambientales	• Personas internas en centros penitenciarios y otras instituciones cerradas• Hombres gais, bisexuales y otros hombres que practican sexo con hombres• Personas que mantienen relaciones sexuales de riesgo para ITS• Contactos domiciliarios y sexuales de personas con VHB o portadores del VHB• Usuarios de drogas parenterales y no parenterales• Viajeros internacionales (hay que valorar el destino, la duración del viaje y las actividades a realizar)
Otras situaciones	• Recién nacidos de madre AgHBs positivo. La vacunación debe iniciarse lo antes posible después del parto (en las primeras 12 horas), administarda simultáneamente con HBIg• Personas accidentalmente expuestas a material contaminado o potencialmente contaminado (pinchazos, etc.), en combinación con la administración de inmunoglobulina específica anti-hepatitis B (IgHB)• Víctimas de agresiones sexuales• Otras indicaciones según la valoración individual del riesgo de infección

La inmunidad se define por títulos de anti-HBs ≥ 10 UI/L de uno a dos meses de la pauta completa^3,6,8 aunque las guías recientes EASL proponen alcanzar ≥ 100 UI/L para mayor seguridad sobre todo en grupos de riesgo⁶. En población sana < 40 años no sería necesario monitorizar la respuesta a la vacuna⁶. Si la respuesta es insuficiente en grupos de riesgo (< 100 UI/L), pueden indicarse refuerzos (doble dosis) o repetir la serie vacunal. En personas con respuesta subóptima (p. ej., inmunodeprimidos, personas que conviven con VIH, en diálisis o cirróticos) se aconsejan pautas reforzadas, vacunas adyuvadas o de tercera generación que han mostrado mayor eficacia^6,7,9–12. En España no están disponibles las vacunas de tercera generación (como PreHevbri o Heplisav-B) aunque ya han sido aprobadas o están en trámite en la Unión Europea (tabla 3).

Se recomienda la vacunación universal frente a la hepatitis B en infancia y adultos, especialmente en grupos de riesgo. En hijos de madre HBsAg + o estatus HBsAg desconocido se recomienda la vacunación de los recién nacidos. En personas con inmunosupresión, VIH, diálisis o cirrosis, se aconseja emplear pautas reforzadas (doble dosis) o vacunas adyuvadas/de tercera generación.

Tabla 3.

Pautas de vacunación frente a la hepatitis B y tipos de vacunas disponibles en España

Población / Situación	Vacuna / Dosis	Pauta	Comentarios
Lactantes (calendario sistemático)	Vacuna estándar	2, 4 y 11 meses	Implantada en España desde 2002. Cobertura > 95%.
Adultos no vacunados	Vacuna estándar	0, 1 y 6 meses	Pauta clásica.
Protección rápida	Vacuna estándar	0, 1, 2 y refuerzo a los 12 meses	Para situaciones de urgencia.
Vacuna combinada VHA/VHB	Bivalente	0, 1 y 6 meses	Indicada en grupos de riesgo.
Inmunodeprimidos / riesgo grave	Vacuna estándar a dosis doble o vacuna 3 ª generación	0, 1, 6 meses (según preparado)	Objetivo: anti-HBs ≥ 100 UI/L
Personas con VIH	Doble dosis antigénica (40 μg) o adyuvada (AS04)	4 dosis: 0, 1, 2 y 6 meses (7,12)	Si CD4 + > 350/μL: posible pauta de 3 dosis (0, 1, 6 meses).
VIH sin respuesta tras primovacunación	Doble dosis o adyuvada	3 dosis: 0, 1 y 2 meses	Revacunación recomendada.
Enfermedad renal avanzada / diálisis	Doble dosis o adyuvada	AS04: 0, 1, 2, 6 meses / 40 μg: 0, 1, 6 meses (13)	Pauta adaptada a baja respuesta inmune.
Enfermedad hepatica avanzada (cirrosis)	Doble dosis (40 μg)	3 dosis: 0, 1 y 6 meses	3 dosis adicionales si fracaso inicial
Tipo de vacuna	Nombre commercial/presentación	Indicaciones principales
Monocomponentes	Engerix-B Junior (10 μg) Engerix-B (20 μg) HBVAXPRO (5, 10, 40 μg) Fendrix (adyuvada AS04)	Niños/adolescentes (< 15 años), adultos ≥ 16 años, insuficiencia renal (prediálisis y hemodiálisis), pacientes con baja respuesta inmune
Vacuna bivalente	Twinrix (VHA + VHB, infantil y adultos)	Protección combinada frente a hepatitis A y B, indicada en grupos de riesgo o viajes internacionales
Vacuna hexavalente	Hexavalente (DTPa-VPI-Hib-HB)	difteria, tétanos, tosferina, polio, Haemophilus influenzae b y hepatitis B

¿Qué utilidad tiene la determinación del antígeno de superficie de hepatitis B cuantificado y cómo se debe interpretar? ¿y el genotipado del virus de la hepatitis B y otros nuevos marcadores (ARN-VHB y HBcrAg)?

La combinación de HBsAg, HBeAg, ADN-VHB (cuantitativo) y los valores de ALT permiten la clasificación de la fase de infección por VHB. La presencia de HBsAg durante más de seis meses indica una infección crónica/hepatitis crónica, que se podrán diferenciar en función de los niveles de ALT, ADN VHB y la presencia de HBeAg. La figura 1 resume las fases de la infección VHB, y la tabla 4 el uso de los diferentes marcadores para su clasificación. Valores persistentemente normales de ALT orientan a una infección crónica mientras que valores elevados apoyan el diagnóstico de hepatitis crónica¹³.

Figura 1.

Fases de la infección por el virus de la hepatitis B.

Tabla 4.

Utilidad de qHBsAg, ARN-VHB, HBcrAg, y genotipo de VHB

Marcador	Utilidad
qHBsAg	Refleja la carga de ADNccc intrahepático y ayuda a definir la fase de la infección crónica: < 1.000 UI/mL (fase inactiva en HBeAg–).
	Valores < 100 UI/mL se asocian con pérdida espontánea de HBsAg. También predicen respuesta a interferón y ayudan a valorar la interrupción de tratamiento con análogos.
	Útil como predictor de respuesta a nuevos antivirales y del riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC).
HBcrAg	Podría superar al qHBsAg en la identificación de portadores HBeAg– inactivos y en la predicción de recaída tras suspender tratamiento, aunque tiene problemas de sensibilidad.
ARN-VHB	Refleja mejor la actividad de transcripción del ADNccc y podría predecir recaídas virales, pero aún no está estandarizado ni disponible en clínica.
Genotipado del VHB	Aporta valor pronóstico, influye en la respuesta a interferón y en el riesgo de HCC, aunque no guía el tratamiento de forma sistemática.

Antígeno de superficie de hepatitis B cuantitativo

El antígeno de superficie de hepatitis B cuantitativo (qHBsAg) se ha consolidado como un biomarcador útil en a práctica clínica. Sus niveles en suero pueden reflejar la cantidad de ADN- VHB y ADNccc intrahepático. El límite inferior de cuantificación (LOQ) se sitúa entre 0,005-0,05 IU/mL, según el método utilizado. En general se consideran valores qHBsAg bajos si son < 1.000 UI/mL, y suelen indicar infección crónica HBeAg-negativo¹⁴.

Es especialmente útil por tanto para:

• •

  Definir la fase de la infección:

  • ∘

    En pacientes HBeAg(-): valores < 1.000 UI/mL se correlacionan con infección crónica y > 1.000 UI/mL con hepatitis crónica.

  • ∘

    En pacientes HBeAg(+): valores altos se asocian con infección crónica.

• •

  Predecir la pérdida espontánea de HBsAg: valores qHBsAg < 100 UI/mL

• •

  Predecir la respuesta al tratamiento:

  • ∘

    Seroconversión de HBeAg en pacientes tratados con interferón pegilado (Peg-IFN).

  • ∘

    Identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la interrupción del tratamiento con análogos de nucleósidos^6,15.

  • ∘

    Predecir la pérdida del HBsAg con los nuevos antivirales en desarrollo¹⁶.

• •

  Estratificar el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC)¹⁷.

Otros biomarcadores (ARN-VHB HBcrAg, genotipado VHB): el estudio de otros biomarcadores no está exento a día de hoy de diversas limitaciones. La determinación del ARN del VHB no se encuentra disponible en la práctica clínica por no existir métodos estandarizados, y existen problemas de sensibilidad en el estudio del HBcrAg. Aunque se necesitan más estudios, el HBcrAg (antígeno relacionado con el core- una proteína del núcleo viral que indica replicación viral) podría ser superior al qHBsAg en la identificación de pacientes con infección crónica HBeAg negativo (portadores inactivos) independientemente del genotipo del VHB y en la predicción de la recaída viral después de suspender el tratamiento con análogos^18,19. El ARN-VHB sérico circulante es mejor indicador de la actividad de transcripción del ADNccc, y puede tener utilidad para predecir la recaída viral después de suspender el tratamiento con análogos¹⁸.

Se han identificado al menos 10 genotipos del VHB (A–J) con distribución geográfica característica y relevancia clínica. Se asocian con variaciones en la historia natural de la infección, la respuesta al tratamiento y la progresión a enfermedad hepática avanzada. Por ejemplo, los genotipos A y B suelen responder mejor al tratamiento con interferón pegilado que los genotipos C y D, y el genotipo C se ha asociado a un mayor riesgo de CHC. Con los análogos de nucleós(t)idos (AN), la supresión de la replicación viral es independiente del genotipo del VHB, pero la pérdida del HBsAg tras su discontinuación es más frecuente en los genotipos A y D²⁰. Además, ciertos genotipos muestran mayor propensión a variaciones que afectan la expresión de antígenos virales, influyendo en la respuesta inmunitaria y en los resultados de pruebas diagnósticas²¹.

En resumen, la cuantificación del HBsAg es el biomarcador con mayor aplicabilidad clínica. Otros biomarcadores como el ARN-VHB y el HBcrAg aún no están completamente implementados en la práctica clínica, pero podrían tener un papel emergente con los nuevos tratamientos. La utilidad de qHBsAg, ARN-VHB, HBcrAg y genotipo de VHB se resume en la tabla 4.

¿Qué marcadores virológicos o serológicos son útiles para el monitorizar el virus de la hepatitis B?

Tras la detección del HBsAg-positivo, es importante clasificar la fase de la infección VHB en HBeAg-positivo o negativo. A partir de ahí, el seguimiento virológico debe incluir:

• -

  ADN-VHB: clave en la indicación y en la evaluación de la respuesta al tratamiento.

• -

  HBsAg: se recomienda su control anual para detectar una eventual pérdida del HBsAg. Idealmente, se recomienda evaluar el qHBsAg ya que aporta información sobre la fase de la infección y puede orientar estrategias de manejo más individualizadas.

• -

  HBeAg y anti-HBe: especialmente relevante en pacientes HBeAg-positivos, ya que la seroconversión marca un cambio de fase en la infección.

Finalmente, en el caso de pérdida del HBsAg -espontánea o inducida por tratamiento- se considera que la infección por VHB está resuelta. Los anticuerpos antiHBs pueden desarrollarse al cabo de un tiempo mientras que los anticuerpos anti-HBc persisten de forma indefinida (fig. 1).

Se recomienda la determinación del qHBsAg como herramienta complementaria a los marcadores clásicos para definir la fase de la infección, predecir la pérdida de HBsAg, evaluar la respuesta a Peg-IFN, y estratificar la probabilidad de pérdida de HBsAg tras la interrupción del tratamiento con AN.

En contextos de terapia experimental o estrategias nuevas se pueden incluir biomarcadores adicionales, según disponibilidad (ARN-VHB, HBcrAg).

¿Cuándo y cómo se debe realizar el estudio del virus de la hepatitis D? ¿Cada cuánto tiempo y en quién repito los marcadores virus de la hepatitis D?

El estudio del VHD debe realizarse en todos los pacientes con HBsAg-positivo, independientemente de la presencia de factores de riesgo²². La prueba inicial recomendada es la determinación de los anti-VHD, y en caso de resultar positiva, debería realizarse automáticamente la cuantificación del ARN-VHD (test reflejo), que es clave para para la detección de infección activa por VHD (fig. 2). Esta metodología minimiza la necesidad de extracciones múltiples, mejorando la tasa de diagnóstico precoz y vinculación a la atención sanitaria^23,24. La determinación del anti-VHD generalmente no debe repetirse a no ser que existan factores de riesgo persistentes. En estos casos se recomienda repetir la prueba anualmente o en caso de elevación de transaminasas^6,22,25.

Figura 2.

Doble test reflejo en hepatitis D: detección automática de anti-HDV en todas las muestras HBsAg+, seguida de prueba para ARN HDV en todas las muestras anti-HDV+.

La confirmación del diagnóstico requiere la presencia del ARN-VHD. En caso de tratamiento debe evaluarse al inicio y cada a tres a seis meses durante el tratamiento, ya sea con interferón pegilado y/o bulevirtida (BLV)²⁵ para monitorizar la eficacia terapéutica y ajustar el manejo clínico. En pacientes sin tratamiento, la medición periódica (p. ej., cada seis a 12 meses) puede ser adecuada para evaluar la persistencia de la infección la enfermedad, especialmente en aquellos con cirrosis o riesgo elevado de CHC. Una sola determinación negativa de ARN-VHD no excluye la infección crónica por lo que deben estudiarse al menos dos muestras separadas tres a seis meses²⁵.

El genotipado del VHD debe reservarse para estudios epidemiológicos. No se recomienda su uso rutinario en la práctica clínica ya que su relevancia no está bien establecida. No obstante, en escenarios clínicos específicos puede proporcionar información adicional sobre el curso de la enfermedad o la respuesta al tratamiento.

• •

  Realizar cribado inicial con anti-VHD a todos los pacientes con HBsAg-positivo; repetir la prueba en pacientes negativos con sospecha clínica o factores de riesgo.

• •

  Si los anticuerpos anti-VHD son positivos, se debe completar la evaluación del estado de infección mediante la presencia de ARN-VHD, idealmente mediante test reflejo. Una sola determinación negativa de ARN-VHD no excluye la infección activa, por lo que deben realizarse al menos dos determinaciones separadas tres a seis meses.

• •

  Se recomienda evaluar de forma periódica el ARN-VHD (no el anti-VHD) durante el seguimiento clínico de individuos con infección activa y durante el tratamiento antiviral contra el VHD.

¿Cuáles son las barreras para la implementación de ARN-VHD? ¿En ausencia de un test robusto, qué recomendaciones se deben de seguir?

Las barreras para la implementación y generalización del ARN-VHD en el sistema nacional de salud incluyen:

• a)

  Variabilidad entre ensayos comerciales: los ensayos comerciales actuales presentan discrepancias significativas en los resultados cuantitativos, incluso cuando muestran alta concordancia cualitativa (p. ej., sensibilidad y especificidad cercanas al 100%). Estas discrepancias pueden afectar la comparación de resultados entre laboratorios y dificultar la monitorización del tratamiento. La falta de armonización entre los diferentes kits comerciales resalta la necesidad de estandarización en el manejo de estas pruebas²⁶.

• b)

  Limitaciones en la sensibilidad: Los límites de detección (LoD) varían considerablemente entre los diferentes kits comerciales (tabla 5), lo que puede llevar a la subestimación de cargas virales bajas, particularmente en pacientes infectados con genotipos menos comunes, como los genotipos 5 a 8 frecuentes en África²⁷.

  Tabla 5.

  Comparación técnicas cuantitativas ARN VHD

  Nombre	Proveedor	Diana	LoD (IU/mL)	LLoQ (IU/mL)	ULoQ (IU/mL)	Regulación
  EurobioPlex HDV	Eurobio Scientific	HDAg	10	562	3,16 E + 08	CE-IVD
  RoboGene HDV RNA Quantification Kit 2.0	Roboscreen GmbH	HDAg	6	60	1,00 E + 08	CE-IVD
  HDV QNP 2.1 Real-Time PCR Kit	Iontee	Proprietary	400	1.000	1,00 E + 10	CE-IVD
  AltoStar® HDV RT-PCR Kit 1.5	Altona Diagnostics	Proprietary	< 10*	100*	1,00 E + 06	RUO**
  RealStar® HDV RT-PCR Kit 1.0	Altona Diagnostics	Proprietary				RUO**
  SYSTAAQ HDV Real Time PCR Kit	SYSTAAQ	Proprietary	10	10	8,00 E + 06	RUO
  Hepatitis D Virus RNA, Quantitative Real-Time PCR	Quest Diagnostics	Proprietary	5	40	1,00 E + 07	LDT
  Pflüger (LDT)		Ribozyme	3,9	10	1,00 E + 08	LDT
  Olivero (LDT)		Ribozyme	9,2	10	1,00 E + 06	LDT
  Hepatitis Delta Real Time PCR Kit	Vircell	HDAg	23	267	2,67 E + 06	RUO

  Adaptado de Wedemeyer, H. et al.¹⁹

  CE-IVD: conformité européenne in vitro diagnostic; HDAg: hepatitis D antigen; IVDR: in vitro diagnostic regulation; LDT: laboratory-developed test; LLoQ: lower limit of quantitation; LoD: limit of detection; RT-PCR: real-time PCR; RUO: research use only; ULoQ: upper limit of quantitation.

  **

  The kit está listo para CE-IVDR.
• c)

  Variabilidad genética del VHD: la diversidad de genotipos del VHD contribuye a las diferencias en la eficacia de los ensayos. Algunos ensayos están optimizados para genotipos más prevalentes en regiones específicas (como el genotipo 1 en Europa) y no son igual de sensibles para otros genotipos²⁷.

En ausencia de un test robusto para la determinación de qARN-VHD se recomienda centralizar las pruebas en al menos un laboratorio de referencia. Realizar la cuantificación de ARN-VHD en laboratorios con experiencia en manejo de estos ensayos permitirá garantizar la consistencia y minimizar la variabilidad inter-laboratorio, además de garantizar que se utiliza siempre el mismo ensayo y laboratorio para la monitorización de pacientes en tratamiento. En cualquier caso, se recomienda utilizar siempre el mismo test para el seguimiento del paciente y la evaluación de la respuesta al tratamiento.

Se recomienda realizar la determinación y cuantificación del ARN-VHD con técnicas comercializadas, validadas en laboratorios de referencia y usar siempre el mismo test para el seguimiento individual.

¿Cuál es la situación con relación a las pruebas para diagnóstico rápido/en el punto de atención de la hepatitis B y D?

Actualmente, existen avances en el desarrollo de pruebas de diagnóstico rápidos para hepatitis B, aunque su implementación clínica todavía es limitada. Existen tests rápidos para detección de HBsAg en sangre capilar mediante inmunocromatografía^28,29. Estos tests son útiles para cribado inicial, pero carecen de cuantificación y tienen una sensibilidad limitada. Además, existen pruebas moleculares rápidas en plataformas portátiles para detección de ADN-VHB³⁰, aunque en este caso se requiere plasma/suero para su utilización. Para la hepatitis D se están desarrollando tests rápidos para detección de anti-VHD, aunque su sensibilidad y especificidad aún son inferiores a los métodos de laboratorio estándar. No hay pruebas rápidas disponibles para ARN-VHD.

La sangre capilar depositada sobre papel de filtro (Dried Blood Spot [DBS]) o dispositivos similares (Plasma Separation Card [PSC]) pueden resultar una alternativa razonable para la determinación del ADN-VHB y del ARN-VHD en poblaciones vulnerables³¹, pero no proporcionan resultados inmediatos.

Las principales limitaciones de los tests point of care o en el punto de atención se encuentran la ausencia de integración de pruebas moleculares rápidas en plataformas portátiles para ADN-VHB y ARN-VHD (near-patient testing), así como la necesidad de utilizar sangre capilar, que, si bien evita la extracción por venopunción y no requiere personal ni equipamiento especializado, todavía presenta restricciones en cuanto a sensibilidad y tiempos diagnósticos. Actualmente se están desarrollando innovaciones basadas en metodologías emergentes como CRISPR, microfluidos y LAMP, entre otras.

La determinación del HBsAg mediante point-of-care es útil para el cribado de la hepatitis B (y hepatitis D), especialmente en poblaciones con difícil acceso a los circuitos sanitarios convencionales.

Evaluación de la enfermedad hepática

¿Cómo realizamos el seguimiento clínico de pacientes con infección crónica por virus de la hepatitis B y D sin tratamiento?

El seguimiento de las personas con hepatitis B crónica no tratados depende de varios factores como la fase de la enfermedad (niveles de ALT, carga viral) pero también edad, antecedentes familiares, y grado de fibrosis hepática. En pacientes con VHB (HBeAg + o -) se recomienda la determinación de transaminasas y ADN-VHB cada seis a 12 meses, y HBsAg cada 12 meses (idealmente qHBsAg) ya que ocasionalmente algún paciente puede negativizar el HBsAg de forma espontánea. En pacientes HBeAg-positivo se recomienda la determinación del HBeAg y anti-HBe cada 12 meses o cuando haya un aumento significativo de los niveles de ALT o del DNA VHB. La monitorización de la progresión de la fibrosis hepática se debe realizar con métodos no invasivos, fundamentalmente con elastografía de transición (ET). La frecuencia debe individualizarse dependiendo de factores como la fase de la infección y la presencia de comorbilidades. En general, la recomendación es realizar ET al menos cada dos a tres años².

En personas con hepatitis D no tratados se recomienda seguimiento similar a la hepatitis crónica B, pero con determinación del ARN-VHD cada seis meses, Tanto en pacientes con hepatitis B o hepatitis D con fibrosis avanzada (F3/F4-cirrosis) se recomienda la realización de ecografía hepática + /- alfafetoproteína (AFP) cada seis meses. Para monitorizar la progresión de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis D se recomienda ET cada 12 meses o los test no invasivos (NIT) séricos (FIB-4 o AST to Platelet Ratio Index [APRI]) si la ET no está disponible²⁵.

Los pacientes con infección VHB y/o VHD no tratados deben tener un seguimiento clínico que incluya parámetros analíticos, marcadores virales, monitorización de progresión de fibrosis hepática y en casos de fibrosis avanzada o factores de riesgo de CHC, ecografías hepáticas semestrales.

¿Cómo realizamos la interpretación de los marcadores no invasivos de fibrosis hepática en hepatitis B y/o hepatitis D?

La biopsia hepática ha sido tradicionalmente el método de referencia para el estadiaje de la enfermedad hepática, pero su uso se ha reducido gracias al desarrollo de NIT, incluyendo los marcadores séricos (APRI, FIB-4) y, sobre todo, la ET. En la infección crónica por VHB, la ET se considera el NIT de elección, proporcionando una estimación reproducible y precisa de la rigidez hepática³². Las guías clínicas internacionales (EASL/OMS) proponen como puntos de corte aproximados >7 kPa para fibrosis significativa >8 kPa para fibrosis avanzada y > 11 kPa para cirrosis^5,35,36. Otros métodos como la elastografía shear wave (SWE) muestran resultados comparables a la ET, aunque necesitan validación en cohortes amplias^12,13.

Los NIT séricos, aunque de menor precisión, siguen siendo recomendados en entornos donde la ET no está disponible, especialmente el APRI con un punto de corte de 0,5 para fibrosis significativa, aunque a costa de una mayor tasa de falsos positivos^6,33.

En hepatitis D la situación es más compleja. La aplicación de los NIT requiere validación, ya que la evidencia es limitada y los puntos de corte de la ET no están estandarizados. Las principales dificultades derivan de la frecuente inflamación hepática, la heterogeneidad de los estudios y la falta de correlación histológica robusta^32,34–37. A pesar de ello, la ET ha mostrado un mejor rendimiento diagnóstico que APRI y FIB-4, especialmente para la detección de fibrosis avanzada y cirrosis, con AUROC entre 0,86–0,95 en distintas cohortes^32,34–37. Los valores de corte propuestos varían, situándose < 10 kPa para descartar fibrosis avanzada y > 14–15 kPa para cirrosis, siendo este último umbral el más consistente en estudios recientes^32,37. La ET también puede ser una herramienta útil para identificar los pacientes VHD con mayor riesgo de progresión de la fibrosis hepática. En una cohorte de hepatitis D sin fibrosis avanzada, la presencia de un ET > 7 kPa fue el factor independiente asociado a la progresión a cirrosis tras una mediana de seguimiento de cinco años³⁸. En cuanto a los NIT séricos en hepatitis D, ninguno (APRI, FIB-4, AAR)³⁹ ha mostrado un rendimiento suficiente (AUROC < 0,8), con sensibilidades < 80% y valores predictivos positivos < 90%. El Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score parece prometedor, aunque no está ampliamente disponible³⁷. Se han desarrollado además scores específicos para VHD como el DFS (AUROC 0,87, limitado en fibrosis avanzada por el uso de colinesterasa) y el Delta-4 Fibrosis Score (D4FS), que combina ET con parámetros bioquímicos y ha alcanzado un AUROC de 0,94 para cirrosis, aunque aún pendiente de validación externa^{25,35,36,40–42}.

En resumen, en hepatitis crónica D la ET es el NIT más fiable para la evaluación de fibrosis avanzada y cirrosis, aunque con puntos de corte menos definidos que en hepatitis B. En la práctica clínica, un umbral cercano a 14–15 kPa es el más apropiado para cirrosis. A pesar de sus limitaciones, la ET constituye una herramienta clave tanto para el diagnóstico inicial como para la monitorización longitudinal en la era de los nuevos tratamientos antivirales³⁹.

En la infección por VHB, la elastografía hepática (ET) se considera el método de elección para la evaluación de la fibrosis hepática, así como la monitorización de su progresión.

En la infección por VHD la ET podría constituir una herramienta útil para identificar o descartar fibrosis hepática avanzada/ cirrosis, así como para monitorizar la progresión de la fibrosis hepática.

¿Cuál es la utilidad de los test no invasivos en la predicción de la presencia de hepatopatía avanzada e hipertensión portal en pacientes con hepatitis B y/o D?

La influencia de la necroinflamación en la rigidez hepática disminuye a medida que progresa la fibrosis, por lo que resulta razonable aplicar los puntos de corte de Baveno VII para identificar enfermedad hepática crónica avanzada compensada (cACLD) e hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS)²⁵. Según estos criterios, valores < 10 kPa excluyen cACLD, 10–15 kPa la sugieren y > 15 kPa son altamente indicativos, independientemente de la etiología⁴³. La regla del «5» (10-15-20-25 kPa) permite estratificar el riesgo de descompensación y mortalidad, recomendándose monitorizar la rigidez anualmente en pacientes con cACLD. Una reducción ≥ 20% con rigidez < 20 kPa o cualquier descenso con rigidez final < 10 kPa se asocia a mejor pronóstico. Los NIT también permiten identificar HPCS. En cACLD, ET < 15 kPa junto a plaquetas > 150.000/L excluye HPCS (S y VPN > 90%). En enfermedad hepática viral, rigidez > 25 kPa confirma HPCS; en valores inferiores, 20–25 kPa con plaquetas < 150.000/L o 15–20 kPa con plaquetas < 110.000/L se asocian a un 60% de HPCS^43–45.

Aunque los datos en hepatitis D son limitados, un estudio en 51 pacientes con cACLD mostró que los criterios de Baveno VII mantienen una elevada precisión: valor predictivo negativo (VPN) y sensibilidad del 100% para excluir HPCS, y VPP y especificidad del 90% para confirmar la presencia de HPCS, además de predecir descompensación a dos años ⁴⁶. Finalmente, Baveno VII incluye la rigidez esplénica como herramienta para HPCS en VHB/ virus de la hepatitis C (VHC) (SSM < 21 kPa excluye y >50 kPa confirma), aunque faltan estudios específicos en hepatitis D^43,47.

Se recomienda utilizar los tests no invasivos de fibrosis, en especial la ET, para identificar a los pacientes con HPCS y mayor riesgo de eventos hepáticos.

¿Cuándo debemos realizar biopsia hepática?

En los pacientes con hepatitis B, y especialmente en los pacientes con hepatitis D, la biopsia hepática se recomienda:

• -

  Cuando pueda ayudar a modificar el manejo clínico/terapéutico de los pacientes.

• -

  Para establecer el grado y estadio de la enfermedad hepática.

• -

  Cuando las pruebas de imagen y los test séricos sean contradictorios o no concluyentes (probablemente en casos de rigidez hepática estimada por ET entre 6 y 10 kPa)³².

• -

  Cuando en pacientes con múltiples cofactores de enfermedad hepática sea necesario evaluar otros diagnósticos (p. ej., enfermedad hepática metabólica o por alcohol).

La biopsia también es recomendable en los estudios clínicos en los que se estudie la correlación entre los marcadores séricos y hepáticos de respuesta bioquímica y virológica. La biopsia no se recomienda cuando hay datos evidentes de cirrosis en las técnicas de imagen o en la exploración física ni tampoco para monitorizar la progresión de la enfermedad de forma dinámica (para la que se recomiendan los NIT) ²⁵.

En la hepatitis crónica B, la histología puede ser útil en situaciones de incertidumbre diagnóstica, discordancia entre marcadores no invasivos, o sospecha de patología hepática concomitante. En la hepatitis crónica D, la histología hepática, permanece como el método de elección para el estadiaje de la enfermedad. La ET es útil, para identificar o descartar fibrosis hepática avanzada/ cirrosis y monitorizar la progresión de la fibrosis.

¿Cuándo debemos realizar cribado del carcinoma hepatocelular en hepatitis B?

El cribado ecográfico semestral está indicado en todos los pacientes con cirrosis, ya que constituyen el grupo de mayor riesgo de desarrollar CHC, independientemente de la supresión viral alcanzada con tratamiento antiviral o de los niveles de ADN-VHB⁴⁸. Aunque la supresión de la replicación viral reduce el riesgo, no lo elimina, y el CHC puede aparecer incluso muchos años después de iniciar la terapia.

En pacientes HBsAg-positivos sin fibrosis avanzada o cirrosis, el riesgo de CHC depende de factores adicionales como la edad avanzada, el sexo masculino, la historia familiar de CHC, la coinfección por hepatitis D, VHC o VIH^6,49. Para optimizar el cribado en este grupo se han desarrollado múltiples modelos de predicción de riesgo. Los más comúnmente utilizados son:

• •

  PAGE-B: validado para pacientes en tratamiento antiviral, basado en edad, sexo y plaquetas⁵⁰. Permite estratificar el riesgo de CHC en bajo, intermedio o alto. Existe un mPAGE-B que incluye los niveles de albúmina⁵¹ y un PAGED-B que incluye la diabetes⁵². La principal utilidad del PAGE-B es identificar a los individuos con bajo riesgo de CHC.

• •

  REACH-B: diseñado para pacientes no tratados, basado en edad, sexo, HBeAg, ADN-VHB y ALT⁵³.

• •

  mREACH-B: versión adaptada para pacientes tratados, que añade la medición de rigidez hepática mediante TE⁵⁴.

• •

  REAL-B: incluye edad, sexo, plaquetas, diabetes tipo 2 (DMT2) y AFP⁵⁵. La inclusión de la DMT2, cuya prevalencia es creciente en la infección crónica por VHB, ha demostrado mejorar la precisión de algunos modelos⁵⁶.

Recomendaciones específicas de vigilancia según el riesgo:

• •

  Cirrosis (Child-Pugh A y B): se debe realizar cribado independientemente del tratamiento antiviral.

• •

  Cirrosis (Child-Pugh C) que no son candidatos a trasplante hepático: no se recomienda el cribado ecográfico.

• •

  Ausencia de cirrosis: el cribado está indicado en los pacientes con riesgo intermedio o alto (p. ej., aquellos con un PAGE-B > -10, historia familiar de CHC, hepatitis delta crónica, o fibrosis avanzada). Para los que presentan riesgo bajo no hay evidencia de la utilidad de los programas de cribado, pero se recomienda reevaluar periódicamente el riesgo de CHC.

Se recomienda realizar cribado ecográfico semestral del CHC en todos los pacientes con hepatitis crónica por VHB y cirrosis.

La implementación de programas de vigilancia adecuados, basados en la estratificación y evaluación del riesgo individual, es esencial.

El uso de modelos de riesgo específicos para diferentes poblaciones y tratamientos (como el score PAGE-B) ayuda a priorizar a los pacientes con mayor riesgo, optimizando los recursos y mejorando la eficiencia del proceso.

¿Cómo debemos realizar el cribado del carcinoma hepatocelular en los pacientes con hepatitis D?

La hepatitis D es la forma más grave de hepatitis vírica y se asocia a una progresión más rápida de la fibrosis, mayor prevalencia de cirrosis y mayor riesgo de descompensación y CHC en comparación con la hepatitis B. Entre el 30–60% de los pacientes presentan fibrosis avanzada o cirrosis en el momento del diagnóstico^25,49,57.

Diversos metaanálisis y cohortes prospectivas han demostrado un incremento del riesgo de CHC en VHD frente a VHB^58,59. Otros estudios confirman que el CHC constituye la principal causa de mortalidad en hepatitis D^60,61. La persistencia de ARN-VHD positivo se asocia a mayor riesgo, aunque incluso los pacientes sin viremia persistente deben mantenerse en programas de cribado si presentan enfermedad avanzada⁵⁷. Las guías actuales recomiendan el cribado en pacientes con fibrosis ≥ F3, en aquellos con infección por VHB con PAGE-B > 10, y en presencia de otros cofactores de riesgo como alcohol, obesidad, diabetes o coinfección por VIH^1,26. El cribado debe realizarse con ecografía cada seis meses.

Aunque los NIT (ET e índices serológicos) son útiles para identificar fibrosis avanzada, su validación en VHD es limitada. Se han propuesto scores específicos, incluyendo combinaciones de ET con biomarcadores, pero requieren validación en cohortes amplias.

En pacientes con hepatitis crónica D, el cribado ecográfico semestral del CHC debe realizarse en todos los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis.

Tratamiento antiviral

¿Qué pacientes con hepatitis B deben recibir tratamiento antiviral?

Se debe evaluar la indicación de tratamiento antiviral en toda persona HBsAg-positivo. No obstante, la indicación debe definirse según los niveles de ADN-VHB y ALT, el grado de fibrosis hepática, el riesgo de progresión a cirrosis o CHC, así como la presencia del riesgo de reactivación del VHB u otras situaciones especiales (p. ej., gestación) o elevado riesgo de transmisión de la infección^6,22,62.

En términos generales, el tratamiento antiviral está indicado en pacientes con cirrosis compensada o descompensada y carga viral detectable, independientemente de los niveles de ALT. Asimismo, se recomienda iniciar terapia en pacientes con ET superior a 8 kPa, lo cual es indicativo de fibrosis avanzada (≥ F3)⁶. En ausencia de fibrosis hepática avanzada el tratamiento está indicado en pacientes con hepatitis crónica que presenten niveles de ADN-VHB iguales o superiores a 2.000 UI/mL, junto con elevación persistente de ALT por encima del límite superior de la normalidad, ya sean HBeAg-positivos o negativos. En pacientes con ADN-VHB persistentemente entre 2.000-20.000 UI/mL y ALT normal, el riesgo de progresión de la enfermedad hepática es bajo y pueden seguir monitorizados⁶³. En pacientes con ADN-VHB por debajo de 2.000 UI/mL pero con ALT elevada, se puede considerar el tratamiento, pero siempre tras excluir otras causas de alteración hepática. En estas dos situaciones mencionadas anteriormente la indicación de tratamiento debe individualizarse.

En la figura 3 se muestra un algoritmo simplificado para indicar tratamiento antiviral. No obstante, existen algunas situaciones especiales en las que se considera el inicio del tratamiento antiviral:

• a.

  Coinfección VIH o VHC:

Figura 3.

Esquema simplificado de indicación tratamiento antiviral en hepatitis B.

VIH: todas las personas que conviven con el VIH deben ser cribados para evaluar la presencia de infección y el estado inmunitario frente al VHB. Asimismo, deben recibir la vacunación si son anti-HBs y anti-HBc negativos. Todos los pacientes coinfectados con VIH y VHB deben ser tratados con antivirales activos frente a ambos virus. El seguimiento virológico del VHB durante el tratamiento es similar al de la monoinfección. En caso de interrupción de la terapia combinada que incluya antivirales activos frente a VHB, debe monitorizarse el riesgo de reactivación⁶.

VHC: en pacientes coinfectados, las indicaciones para tratamiento del VHB y VHC son, en general, las mismas que para la monoinfección por alguno de los virus. No obstante, para prevenir la reactivación del VHB, los pacientes HBsAg-positivos que inicien tratamiento con antivirales orales para VHC deben recibir tratamiento con AN durante la terapia contra el VHC. En los pacientes HBsAg-negativo/anti-HBc positivo, el riesgo de reactivación es bajo y con efecto clínico limitado por lo que el tratamiento antiviral profiláctico no sería necesario^6,13,64.

• b.

  Inmunosupresión o quimioterapia (ver sección correspondiente):

• c.

  Pacientes con mayor riesgo de CHC: La presencia de antecedentes familiares de CHC, especialmente en familiares de primer grado, se asocia con un riesgo significativamente mayor de desarrollar CHC, lo que justifica una actitud terapéutica más proactiva. Asimismo, factores como la edad avanzada, el sexo masculino, el origen étnico asiático o africano, y determinados genotipos virales se han relacionado con una mayor incidencia de CHC^6,22,62.

  Diversos estudios retrospectivos han comparado la incidencia de CHC entre pacientes tratados con entecavir (ETV) y tenofovir disoproxil fumarato (TDF), con resultados discordantes. Aunque algunos sugieren una menor incidencia de CHC con TDF, los metaanálisis no han demostrado diferencias concluyentes y se reconoce que puede haber sesgos de selección en los estudios observacionales⁶⁵.

  En presencia de CHC se recomienda iniciar tratamiento antiviral. En pacientes con CHC ya tratado, se puede priorizar el uso de TDF debido a su posible asociación con una menor recurrencia tumoral⁶⁶.

• d.

  Gestación: en gestantes HBsAg-positivo, el tratamiento antiviral tiene como objetivo principal prevenir la transmisión vertical del virus al recién nacido. En caso de gestantes que ya reciben tratamiento antiviral, deberá cambiarse a TDF o tenofovir alafenamida (TAF), dado su perfil de seguridad demostrado durante el embarazo, tanto para la madre como para el feto⁶⁷. En caso de gestantes no tratadas, la indicación de tratamiento recaerá sobre los criterios generales e independientemente de su estado de HBeAg o ALT si la carga viral está elevada (ADN-VHB ≥ 200.000 UI/mL) ^6,22,62,68. El tratamiento con TDF debe iniciarse preferiblemente entre las semanas 24 y 28 de gestación con el fin de reducir la carga viral materna antes del parto, aunque hay datos que sugieren que es seguro iniciarlo antes sobre todo en casos de carga viral elevada. La duración estándar del tratamiento es hasta el parto, aunque puede extenderse cuatro a 16 semanas posparto o incluso mantenerlo de forma indefinida si existe deseo gestacional futuro. Tras el parto, hasta un tercio presentan elevaciones de ALT especialmente tras la suspensión del tratamiento antiviral; estas elevaciones reflejan una reactivación inmune fisiológica y, suelen ser autolimitadas, pero requieren una monitorización para detectar posibles complicaciones⁶⁹.

• e.

  Trasplante hepático: en personas HBsAg-positivo que reciben un trasplante hepático, el tratamiento con AN debe iniciarse y mantenerse de forma indefinida para lograr una supresión virológica completa antes y después del trasplante. En la actualidad, en pacientes con supresión virológica estable, las estrategias de minimización o retirada de Inmunoglobulina específica para hepatitis B (HBIG) pueden considerarse, manteniendo siempre el tratamiento con AN de alta potencia y elevada barrera genética (ETV, TDF o TAF). El uso exclusivo de AN sin HBIG es seguro en receptores con bajo riesgo (ADN-VHB indetectable en el momento del trasplante, adherencia adecuada y ausencia de coinfecciones p. ej., VHD), aunque requiere monitorización estrecha⁷⁰. Los receptores de trasplante hepático de donante anti-HBc + deberán recibir profilaxis antiviral con AN salvo en caso de serología antiHBc + /anti-HBs + ^7170,72.

¿Qué análogos de nucleós(t)idos escoger? ¿Cuándo nos plantearemos el tratamiento con Peg-IFN?

En España, los fármacos disponibles para la hepatitis B crónica son los AN —lamivudina (LAM), ETV, TDF y TAF— y el interferón pegilado alfa-2a (PEG-IFN-α2a). Actualmente, LAM no se recomienda por su baja barrera genética y el PEG-IFN se encuentra en desabastecimiento, requiriendo solicitud especial a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Además, TAF no está financiado por el sistema nacional de salud.

AN: Los AN recomendados son ETV y TDF/TAF, por su alta potencia antiviral y elevada barrera a resistencias. Se administran por vía oral, una vez al día, logrando supresión mantenida de la replicación viral. La pérdida de HBeAg ocurre en el 20–30% tras uno a dos años y la de HBsAg es infrecuente (0,22% anual)⁶.

TDF y ETV requieren ajuste de dosis cuando el FGe es < 50 mL/min. TDF se asocia con un mayor riesgo de nefrotoxicidad a largo plazo en comparación con ETV por lo que en todos los pacientes en tratamiento con TDF debe monitorizarse al menos una vez al año la función renal (creatinina y FGe mediante Cockcroft–Gault o MDRD), así como los niveles séricos y urinarios de fósforo y albúmina para descartar daño tubular⁷³.

TAF y ETV son preferibles en pacientes con enfermedad renal crónica, riesgo de osteoporosis o en tratamiento concomitante con fármacos nefrotóxicos, al mostrar un mejor perfil de seguridad renal y óseo. En estos pacientes, la monitorización renal debe ser más estrecha (cada tres a seis meses en el primer año de tratamiento, o si existen factores de riesgo adicionales como coinfección por VIH, cirrosis, mala adherencia o afectación de la función renal. El ETV a dosis de 1 mg está indicado en pacientes con resistencia previa a LAM que no puedan recibir TDF/TAF⁴⁸.

Interferón pegilado (PEG-IFN-α2a): Se administra durante 48 semanas y combina acción antiviral e inmunomoduladora. Su eficacia es limitada: pérdida de HBsAg en 3–7%, seroconversión HBe en 29–32% y respuesta mantenida a cinco años en > 80% de los respondedores⁴⁸. Sin embargo, los efectos adversos y la escasa tolerancia han reducido su uso frente a los AN. Los factores predictores de mejor respuesta a IFN son: Carga viral baja (< 2 ×10^6 UI/mL), ALT elevada (> 3 × LSN), HBeAg-positivo, pacientes jóvenes y sin comorbilidades.

Combinación AN + PEG-IFN: Se han estudiado estrategias de combinación («add-on», «switch-to» y tratamiento concomitante). No obstante, la modesta mejoría en la respuesta virológica⁷⁴ vs. el aumento en efectos secundarios comparado con AN limita su aplicación clínica.

Los AN recomendados son ETV y TDF/TAF por su elevada potencia y barrera genética.

Las dosis de ETV y TDF deben ajustarse a la función renal (si FG < 50), por lo que se recomienda monitorizar la función renal especialmente si hay factores de riesgo. Además, en el caso de TDF debe monitorizarse el metabolismo óseo.

El interferón pegilado tiene eficacia limitada y peor tolerancia, quedando reservado a perfiles muy seleccionados.

¿Cuándo podemos suspender el tratamiento con análogos de nucleós(t)idos en pacientes con hepatitis B crónica?

La suspensión del tratamiento antiviral con AN en pacientes con hepatitis B crónica debe ser considerada cuidadosamente y en contextos clínicos específicos. La decisión debe tomarse junto a un especialista experimentado, asegurando que la persona esté plenamente informada y, en caso de HBsAg-positivo, si se puede garantizar un seguimiento estrecho tras la retirada del tratamiento

• a)

  Pérdida confirmada del HBsAg: la indicación más clara para suspender el tratamiento con AN es la pérdida confirmada del HBsAg, con o sin seroconversión a anti-HBs, siempre que no existan factores de riesgo coexistentes como inmunosupresión. Esta pérdida debe confirmarse en al menos dos ocasiones separadas por seis meses, ya que ello se asocia con una baja tasa de recaída y el mejor pronóstico a largo plazo^48,75.

• b)

  Seroconversión a antiHBe en pacientes HBeAg-positivo: en pacientes inicialmente HBeAg-positivos, sin cirrosis, el tratamiento puede suspenderse 12 meses después de la seroconversión a anti-HBe y tras haber alcanzado una carga viral indetectable. No obstante, el riesgo de reactivación virológica es elevado, especialmente en caso de qHBsAg alto, por lo que la decisión debe individualizarse y realizar una monitorización estrecha en caso de suspensión del tratamiento⁶.

• c)

  Hepatitis crónica HBeAg-negativo: en pacientes HBeAg-negativos sin fibrosis avanzada, puede considerarse la interrupción del tratamiento si se ha mantenido una carga viral indetectable durante al menos tres a cuatro años y si los niveles de HBsAg son bajos (menos de 1.000 UI/mL en caucásicos y menos de 100 UI/mL en asiáticos). Esta estrategia se basa en evidencia de estudios retrospectivos^15,76,77 pero también en ensayos clínicos randomizados prospectivos^78–80 en los que la tasa de negativización del HBsAg a los dos años de la suspensión del tratamiento puede alcanzar el 20%.

Además del qHBsAg, marcadores como HBcrAg y ARN VHB pueden ayudar a mejorar la selección de pacientes para suspensión de AN (tanto HBeAg-positivo como negativo)⁸¹. Aunque la evidencia aún es limitada, la negatividad de HBcrAg y ARN VHB, en combinación con niveles bajos de HBsAg, puede predecir una menor probabilidad de recaída⁸².

Diferentes estudios han demostrado que el riesgo de recaída virológica o clínica es mayor en los primeros seis a 12 meses tras suspender el tratamiento. Por ello, se recomienda monitorización mensual de ADN-VHB y ALT durante los primeros seis meses, seguida de controles cada tres meses hasta completar el primer año y cada cuatro a seis meses hasta los dos años. El tipo de AN influye en el riesgo de recaída: es más frecuente y temprana tras suspender tenofovir (TDF o TAF) que ETV⁸³. Recientemente se ha descrito que el aumento de ADN VHB > 10⁵ se asocia a riesgo de desarrollar un aumento de ALT > 5 veces el valor normal y podría considerarse un criterio de reintroducción de tratamiento antiviral precoz⁸⁴.

En definitiva, la suspensión del tratamiento con AN en pacientes HBsAg-positivo es posible en casos seleccionados y puede asociarse con beneficios clínicos como pérdida del HBsAg. Factores como comorbilidades, HBeAg-positivo o negativo, duración del tratamiento, y los niveles de biomarcadores deben guiar esta decisión individualizada. No obstante, la parada del tratamiento antiviral en pacientes HBsAg + puede precipitar complicaciones graves como descompensación hepática o hepatitis fulminante (hasta 1% según un metanálisis)²³ por lo que debe evitarse en personas con fibrosis avanzada, se deben seleccionar muy bien los pacientes tributarios de suspensión de tratamiento antiviral y debe realizarse una monitorización muy estrecha en un ámbito clínico especializado y con experiencia. La experiencia española en la discontinuación de AN, previa a la aplicación de criterios de selección basados en qHBsAg < 1.000 UI/mL, se asoció a una tasa de curación funcional cercana al 25%⁸⁵. Además, este estudio evidenció que la combinación de niveles bajos de qHBsAg en el momento de la retirada del tratamiento (< 1.000) y a los tres meses de la interrupción (< 100) permite estratificar con precisión la probabilidad de pérdida de HBsAg.

La figura 4 muestra el algoritmo de criterios de retirada de tratamiento antiviral en ausencia de inmunosupresión, monitorización y criterios de re-tratamiento.

La suspensión del tratamiento con AN puede considerarse en caso de negativización del HBsAg y carga viral indetectable confirmada en al menos dos determinaciones.

La suspensión del tratamiento con AN puede considerarse tras la seroconversión sostenida del HBeAg y carga viral indetectable durante al menos 12 meses y ausencia de fibrosis avanzada y/o cirrosis.

En personas con hepatitis crónica HBeAg-negativo sin fibrosis avanzada, con ADN-VHB indetectable durante > 3 años y niveles de HBsAg bajos (< 1.000 UI/mL en caucásicos, < 100 UI/mL en asiáticos) puede considerarse la retirada del tratamiento con AN si la persona lo desea y si se asegura una monitorización estrecha.

Tras interrumpir los AN en personas HBsAg-positivo, deben realizarse controles analíticos seriados para detectar recaídas virológicas o bioquímicas tempranas y evitar complicaciones. Se recomienda que la interrupción del tratamiento sea monitorizada por especialistas con experiencia en manejo de la hepatitis B.

Figura 4.

Indicaciones y manejo tras la suspensión del tratamiento antiviral en hepatitis B.

¿Cuándo es preciso iniciar tratamiento antiviral profiláctico para prevenir la reactivación del VHB en situaciones de inmunosupresión?

La reactivación del VHB en pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores o quimioterapia constituye una complicación grave y potencialmente mortal, tanto en individuos HBsAg + como en personas con infección pasada (HBsAg-negativo y anti-HBc positivo). El riesgo de reactivación depende del estado serológico del VHB, así como de tipo y la intensidad de la inmunosupresión, siendo especialmente elevado en pacientes que reciben anticuerpos anti-CD20 (rituximab u otros agentes anti-linfocitarios), trasplantes hematopoyéticos o terapias con corticoides a dosis altas. En todos los HBsAg-positivos, se recomienda iniciar tratamiento antiviral profiláctico con AN potentes (TDF o ETV) antes de comenzar la inmunosupresión en caso de riesgo intermedio o alto, independientemente de los niveles de ADN-VHB^86,87. En pacientes HBsAg-negativos y anti-HBc positivos, la estrategia se individualiza según el riesgo: si se trata de inmunosupresión de alto riesgo, también se recomienda profilaxis antiviral; en casos de riesgo moderado o bajo, puede optarse por una estrategia de monitorización estrecha del ADN-VHB y/o HBsAg y ALT cada uno a tres meses, con inicio inmediato de tratamiento ante signos de reactivación. En caso de HBsAg-negativos y anti-HBc positivo con ADN VHB detectable, deberá manejarse como HBsAg-positivo. En todos los casos, la profilaxis debe mantenerse al menos seis a 12 meses después de finalizar el tratamiento inmunosupresor, y, en el caso de rituximab, hasta 12-18 meses. La presencia de niveles de anti-HBs > 100 UI/mL se asocian a un menor riesgo de reactivación, pero no existe suficiente evidencia para incluirlos en el algoritmo de decisión de profilaxis antiviral^86,87. Es importante recordar que las personas HBsAg + que reciben tratamiento para el CHC, especialmente con terapias sistémicas como inhibidores de tirosina quinasa (TKI), inmunoterapia o quimioembolización transarterial (TACE), presentan un riesgo significativo de reactivación del VHB. En todos los HBsAg + se recomienda tratamiento antiviral profiláctico, independientemente del nivel de viremia, y en pacientes anti-HBc positivos debe valorarse profilaxis o monitorización estrecha en función del tipo y la intensidad de la terapia⁸⁸.

En la figura 5 se muestra un algoritmo basado en los niveles de riesgo de reactivación basados en guías AGA e EASL^6,86,87.

En personas HBsAg + con riesgo intermedio o alto de reactivación, se recomienda iniciar profilaxis con AN independientemente de los niveles de ADN-VHB, y mantenerla durante todo el periodo de inmunosupresión y al menos seis a 12 meses tras su finalización.

En personas anti-HBc + , HBsAg y ADN-VHB negativos con riesgo alto de reactivación se recomienda iniciar profilaxis con AN. En los casos de riesgo intermedio se puede monitorizar de forma periódica. En caso de no poder realizar una monitorización estrecha, se recomienda iniciar profilaxis.

Figura 5.

Prevención reactivación VHB en contexto de inmunosupresión.

¿Qué pacientes con hepatitis D deben recibir tratamiento antiviral?

La hepatitis crónica D, definida por la persistencia de ARN-VHD, es una enfermedad que suele evolucionar más rápidamente hacia cirrosis y CHC en edades más jóvenes que la monoinfección por VHB. En un estudio nacional, 1/3 de los pacientes con hepatitis D ya presentaban fibrosis avanzada en el momento del diagnóstico⁵⁷. En otro estudio español hasta el 31% desarrolló cirrosis tras un seguimiento de ocho años, siendo la positividad de ARN-VHD el principal factor de riesgo⁸⁹. Por tanto, la persistencia de ARN-VHD junto con la edad y el sexo masculino son los factores pronósticos de progresión a cirrosis y complicaciones hepáticas, mientras que la supresión de la replicación viral mediante tratamiento se asocia con potenciales beneficios clínicos^90,91. Otros factores como la coinfección por VIH se asocian también a mayor riesgo de progresión⁹². Si bien un pequeño porcentaje de pacientes puede permanecer estable o incluso eliminar espontáneamente el virus (aproximadamente un 20% tras más de cinco años de seguimiento)⁹³, la mayoría mantienen riesgo significativo de progresión. En consecuencia, los pacientes con hepatitis crónica D deben considerarse candidatos a tratamiento antiviral, individualizando la indicación en función de la actividad virológica, el grado de enfermedad hepática y las necesidades específicas de cada paciente. Aquellos con enfermedad hepática avanzada o descompensada, así como los que desarrollan CHC, deben ser evaluados para trasplante hepático.

El tratamiento antiviral contra el VHD debe considerarse en todos los pacientes con hepatitis D. Los pacientes con fibrosis hepática avanzada o factores de riesgo de progresión de la fibrosis deben recibir tratamiento antiviral. En caso de ausencia de fibrosis hepática avanzada o riesgo de progresión, el momento óptimo para iniciar tratamiento debe individualizarse.

En casos de cirrosis hepática descompensada y/o CHC debe evaluarse la indicación de trasplante hepático.

¿Cuándo deben utilizarse análogos de nucleós(t)idos en pacientes con hepatitis crónica D?

Los estudios que han evaluado la monoterapia con AN en pacientes con hepatitis D no han demostrado eficacia en el control de la infección por VHD, por lo que no se recomiendan para el tratamiento específico de la hepatitis D^94,95. En algún estudio aislado en pacientes coinfectados por VIH, el uso de TDF se asoció con descensos de ARN-VHD y mejoría de la ET, aunque estos hallazgos no se confirmaron en otras cohortes^96–98. Por tanto, la recomendación general es no emplear AN como tratamiento dirigido frente al VHD.

Sin embargo, los AN tienen un papel clave en pacientes con hepatitis crónica D que presentan replicación del VHB. En concreto, están indicados en:

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  Pacientes con hepatitis crónica D y ADN-VHB > 2.000 UI/mL.

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  Pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis hepática y ADN-VHB detectable.

• •

  Pacientes con cirrosis descompensada, independientemente de los niveles de ADN-VHB.

En estas situaciones, la viremia del VHB contribuye a la progresión del daño hepático, y se recomienda la administración de AN a largo plazo. Todos los análogos de alta barrera genética son eficaces, y la elección debe individualizarse según características del paciente, función renal y deseo gestacional en mujeres²⁵.

Por otro lado, BLV no ejerce acción antiviral directa frente al VHB. Aunque bloquea la entrada del virus en el hepatocito, no es eficaz como tratamiento de la hepatitis B^25,99,100.

En pacientes con hepatitis crónica D sin cirrosis, los AN deberían administrase si los niveles de DNA-VHB > 2.000 UI/mL.

En los pacientes con enfermedad hepática avanzada y en pacientes con CHC se recomienda administrar siempre AN si el DNA-VHB es detectable -independientemente de los valores de ALT-.

¿Qué pacientes con hepatitis D serían candidatos a recibir INF o un régimen que incluya IFN? ¿Cómo deben monitorizarse durante/tras el tratamiento?

El interferón pegilado alfa (PegIFN-α) ha sido la única opción terapéutica hasta la fecha. Sin embargo, su eficacia es modesta, subóptima y no está exento de efectos secundarios^94,95. Actualmente el tratamiento con PegIFN-α en monoterapia es una opción para un subconjunto de pacientes con hepatitis D que no tengan acceso a otros fármacos. En particular, se recomienda valorar el tratamiento con PegIFN-α únicamente en pacientes que no presentan cirrosis descompensada o HPCS, sin comorbilidades que contraindiquen su uso (como enfermedades autoinmunes, trastornos psiquiátricos graves o citopenias severas).

El tratamiento estándar consiste en la administración de PegIFN-α durante 48 semanas (algunos estudios han explorado la prolongación hasta 72 semanas sin una clara mejoría de la respuesta). Sin embargo, las tasas de respuesta sostenida son bajas (20–30%), y las recaídas son frecuentes tras la retirada del fármaco¹⁰¹. Durante el tratamiento con interferón, los pacientes deben someterse a un seguimiento estrecho clínico, analítico y virológico. Se recomienda monitorizar las enzimas hepáticas (ALT/AST), parámetros hematológicos (recuento de plaquetas, neutrófilos y hemoglobina), función tiroidea, y síntomas neuropsiquiátricos de forma periódica y la carga viral del VHD ARN al menos cada 12–24 semanas.

Tras completar el tratamiento, es esencial mantener la monitorización durante al menos seis a 12 meses, para detectar recaídas virológicas o bioquímicas. Se recomienda determinar el ARN-VHD cada tres a seis meses, junto con ALT y HBsAg, ya que en algunos casos la pérdida de HBsAg puede asociarse a remisión clínica del VHD²⁵.

¿Qué pacientes con hepatitis D son candidatos a recibir tratamiento con bulevirtida? ¿Cómo deben monitorizarse durante/tras el tratamiento?

La BLV es un inhibidor de la entrada del VHB y del VHD que ha sido aprobado para el tratamiento de la hepatitis D en base a los resultados del estudio de fase 3. En este ensayo se evaluaron dos dosis de BLV2 mg o 10 mg durante 144 semanas, así como el tratamiento diferido las primeras 48 semanas seguido de 96 semanas de BLV 10 mg. Se incluyeron pacientes con hepatitis delta crónica, genotipo 1 del VHD, aproximadamente la mitad con cirrosis y con fracaso previo a interferón. A la semana 48, la respuesta combinada (ARN-VHD indetectable o descenso ≥ 2 log10 IU/mL junto con normalización de ALT) se alcanzó en el 45% (2 mg), 48% (10 mg) y 2% (control) (p < 0,001). El ARN-VHD indetectable se logró en el 12% y 20% de los pacientes con BLV 2 y 10 mg, respectivamente¹⁰².

La normalización de ALT ocurrió en el 51% y 56% de los tratados frente al 12% del control. Ningún paciente perdió HBsAg. Se observó un aumento dosis-dependiente de ácidos biliares, pero no hubo efectos adversos graves. Al final del tratamiento (semana 144)¹⁰³, la respuesta combinada aumentó hasta el 54–57% en todos los grupos tratados, y el ARN-VHD indetectable se alcanzó en el 12–29%. La normalización de ALT se mantuvo en ∼ 60%. La ET mejoró en los tratados, no en los controles¹⁰⁴. En biopsias pareadas, el 80% de los respondedores virológicos y el 40% de los no respondedores mostraron mejoría histológica y reducción del antígeno delta intrahepático¹⁰⁵. También se observó mejoría de calidad de vida¹⁰⁶.

Un subanálisis reportó que pacientes con respuesta subóptima inicial (> 2 log de descenso en ARN-VHD a semana 24) podían alcanzar respuesta virológica sostenida tras 96 semanas, destacando la importancia del tratamiento prolongado. Los factores basales asociados a mejor respuesta fueron los niveles bajos de ARN-VHD y HBsAg¹⁰⁷.

Tras suspensión de BLV, la respuesta combinada cayó al 20–22%. Se observaron recaídas bioquímicas y virológicas en algunos pacientes, lo que obligó a reintroducir el fármaco. El factor predictivo de respuesta mantenida tras la interrupción del tratamiento fue la negativización precoz del ARN-VHD durante el tratamiento. Estos hallazgos apoyan la necesidad de tratamiento mantenido en el tiempo y generan dudas sobre la dosis más eficaz de BLV.

Datos de práctica clínica real en Europa confirman los resultados del ensayo de fase 3¹⁰⁸. El estudio SAVE-D (244 pacientes, la mayoría con cirrosis y tratados > 96 semanas) mostró mejoría de función hepática y seguridad consistente, además, comparado con una cohorte histórica no tratada, BLV redujo significativamente eventos clínicos, descompensación y CHC^108–110.

BLV también ha demostrado eficacia y seguridad similares en pacientes coinfectados con VIH⁹⁸ y en series limitadas de pacientes con enfermedad hepática descompensada¹¹¹ o en lista de espera de trasplante¹¹², aunque su uso en estas poblaciones no está aprobado. Un pequeño estudio en insuficiencia renal grave mostró que no es necesario ajustar la dosis.

El estudio MYR204 evaluó la combinación de dos dosis diferentes de BLV (2 mg o 10 mg al dia) y Peg-IFN durante 48 semanas, seguido por 48 semanas monoterapia con BLV vs. 10 mg BLV en monoterapia durante 96 semanas o Peg-IFN durante 48 semanas con el objetivo de buscar un tratamiento de duración finita¹¹³. Los mejores resultados definidos como ARN-VHD indetectable se observaron en los brazos de tratamiento combinado con BLV y PegIFN que fueron del 26% con 2 mg BLY y del 46% con 10 mg. La monoterapia con PegIFN alcanzó viremia indetectable en el 25% de los pacientes y fue del 12% con 10 mg de monoterapia con BLV. No obstante, la interpretación de la eficacia está limitada por el tamaño de cohorte, el uso de diferentes dosis de BLV (2 vs. 10 mg) y la heterogeneidad de las respuestas individuales. Serán necesarios estudios adicionales para definir mejor la duración óptima de la combinación Peg-IFN+BLV, los perfiles de pacientes y los factores predictivos de respuesta.

Todos los pacientes con hepatitis D y enfermedad hepática compensada son candidatos a recibir BLV.

Actualmente, la dosis aprobada es de 2 mg al dia subcutáneo y la duración el tratamiento debe mantenerse siempre que exista beneficio clínico.

¿Cómo debemos abordar el diagnóstico, manejo y tratamiento de la hepatitis B y/o virus de la hepatitis D en la población pediátrica?

La hepatitis B crónica en la infancia suele ser asintomática. La mayoría de los niños adquieren el virus por transmisión vertical (tasa de cronicidad de > 80%). La principal característica de la infección perinatal o del inicio de la infancia es una alta replicación del VHB asociado a una baja inflamación (ALT normales o ligeramente aumentadas) que puede durar varias décadas.

A pesar de la elevada replicación viral, el riesgo de progresión a cirrosis es bajo (1-5% de los HBeAg-positivo) así como el CHC (< 2%). Sin embargo, el riesgo aumenta con la duración de la infección crónica, especialmente en aquellos que mantienen niveles elevados de ADN-VHB, presentan asociación a determinados genotipos, exposición a tóxicos y/o coinfección con hepatitis D^114,115. La hepatitis D es rara en pediatría en España, pero cuando se detecta –sobre todo en hijos de familias procedentes de regiones endémicas– conlleva un pronóstico desfavorable, con riesgo acelerado de progresión a cirrosis¹¹⁶.

Los hijos de madres con infección por el VHB deben recibir inmunización activa y pasiva durante las primeras 12 horas de vida (vacuna anti-VHB e inmunoglobulina específica anti-VHB). Con esta intervención el riesgo de infección del recién nacido se reduce un 95%.

Evaluación diagnóstica y monitorización

En todos los niños y adolescentes con HBsAg-positivo se recomienda una evaluación basal exhaustiva, incluyendo: niveles de ALT y AST, bilirrubina y gamma-glutamil transferasa (GGT), hemograma y coagulación, cuantificación de ADN-VHB y qHBsAg- si disponible; determinación de HBeAg y anti-HBe; marcadores de coinfección (HIV, HCV, VHD). Los métodos no invasivos para evaluar la fibrosis han sido menos validados en edad pediátrica. A pesar de que la ET se emplea más que los marcadores serológicos (APRI/FIB-4), su uso está más limitado en niños, ya que muchos centros no disponen de sonda pediátrica(S). Existen escasas publicaciones y la mayoría incluyen cohortes pequeñas. Un estudio pediátrico propuso como puntos de corte: 7,6-8,6 kPa para fibrosis significativa, 8,6-9,6 kPa para fibrosis avanzada y > 11,5 kPa para cirrosis¹⁰¹. Estos valores son superiores a los propuestos por la EASL/OMS, los cuales se basan en cohortes de adultos más amplias y más validadas. Por lo que, en espera de que los puntos de corte pediátricos sean validados en cohortes de mayor tamaño, se recomienda basarse en los puntos de corte establecidos en adultos (> 7 kPa → ≥ F2 y > 11 kPa → cirrosis). En referencia al APRI, la experiencia es todavía más limitada, aunque el punto de corte propuesto en pediatría no difiere en exceso del de adultos (APRI > 0,59 para fibrosis significativa)^102–103. Los marcadores serológicos no deben emplearse de manera exclusiva para la evaluación de la fibrosis hepática en la población pediátrica, sino que deben considerarse como herramientas complementarias dentro de un enfoque diagnóstico multimodal^114,115.

La frecuencia del seguimiento vendrá marcada por el estado virológico. Los pacientes con criterio de tratamiento antiviral, coinfección VIH/VHD o signos de fibrosis hepática significativa deberán ser monitorizados al menos con análisis cada seis meses y ecografía abdominal y ET cada seis a 12 meses. Si presentan transaminasas elevadas, valorar control analítico cada tres meses para evaluar inicio de tratamiento. En caso de infección crónica HBeAg-negativo los controles pueden espaciarse a cada seis a 12 meses^114,115.

Criterios de tratamiento antiviral

El tratamiento antiviral en edad pediátrica debe individualizarse, considerando no solo la historia natural de la infección crónica y los posibles beneficios del tratamiento sino también los posibles inconvenientes o efectos adversos derivados del mismo y la posibilidad de hepatitis grave tras su interrupción. Las indicaciones son similares a las de los adultos, aunque con menor nivel de evidencia, estas incluyen fibrosis significativa (> F2) con ADN-VHB > 2.000 UI/mL, cirrosis (independientemente del ADN-VHB y los niveles de ALT), inmunosupresión, trasplante de hígado de donante anti-HBc + o trasplante hepático debido a fallo hepático fulminante por VHB, coinfecciones (HIV, HCV, VHD) y/o enfermedades extrahepáticas asociadas. Se puede valorar tratar a los pacientes que no asocien fibrosis, si existe elevación persistente de ALT > LSN con ADN-VHB > 2.000 UI/mL durante más de seis a 12 meses. Aunque cabe mencionar que, en pediatría, estudios prospectivos han documentado tasas de seroconversión espontánea de hasta el 40,7%, con una edad mediana de 9,45 años, y suelen ir precedidas o acompañadas de elevaciones de ALT y de una disminución progresiva de la carga viral. Por lo que es importante monitorizar cuantitativamente el ADN-VHB y si se detecta un descenso progresivo, se podría mantener una conducta expectante^114,117. En pacientes pediátricos con historia familiar de CHC o cirrosis se puede plantear iniciar tratamiento antiviral a pesar de no cumplir con el resto de criterios^114,115.

El interferón pegilado, aunque aprobado en pediatría, se emplea poco por su tolerancia limitada y además estaría contraindicado en trasplante hepático, hepatopatía descompensada o trastornos autoinmunes asociados. El TDF y el ETV son la opción de primera línea por su elevada potencia antiviral y buen perfil de seguridad. En pacientes con riesgo de enfermedad renal u ósea se debería emplear el tenofovir alafenamida (en mayores de 12 años) o el ETV. Se deberá ajustar según edad y peso.

Dosificación orientativa:

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  ETV 0,015 mg/kg/día (máx. 0,5 mg, ≥ 2 años).

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  TDF 8 mg/kg/día (máx. 300 mg, ≥ 2 años).

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  TAF 25 mg/día (≥ 12 años > 35 kg).

La monitorización de los efectos óseos y renales derivados de la terapia con TDF es similar a la de los adultos^114,115,118.

Consideraciones específicas para el VHD

En niños con HBsAg-positivo debe cribarse sistemáticamente el anti-VHD y ARN-VHD. En caso de coinfección, el seguimiento debe realizarse en unidades especializadas por el mayor riesgo de evolución acelerada y por la posible indicación futura de antivirales específicos (en investigación en pediatría).

Aspectos psicosociales y de salud pública en la infancia

El abordaje debe ser integral y centrado en la familia, explicando los beneficios y limitaciones del tratamiento prolongado y evitando la estigmatización. En adolescentes, el inicio del tratamiento puede mejorar la salud mental, la percepción de control y reducir el temor a la transmisión.

La mayoría de los individuos en edad pediátrica se infectan por trasmisión vertical (> 80% cronificación). Para reducir el riesgo de transmisión vertical, los hijos de madres con VHB deberán recibir vacuna anti-VHB e inmunoglobulina específica anti-VHB las primeras 12 h.

El tratamiento en pediatría debe individualizarse. Se recomienda tratar si existe fibrosis significativa, cirrosis, inmunosupresión, coinfección VIH/VHD/VHC y/o enfermedades extrahepáticas asociadas.

Se puede valorar tratar a los pacientes que no asocien fibrosis, si existe elevación persistente de ALT > LSN con ADN-VHB > 2.000 UI/mL durante más de seis a 12 meses, que no asocien descenso progresivo del ADN-VHB, hecho que podría traducir un inicio de seroconversión espontánea.

El TDF y el ETV son la opción de primera línea en pediatría, seguida del tenofovir alafenamida.

Perspectivas de futuro

El manejo futuro de la hepatitis B y D debe basarse en un enfoque integral, coordinado y orientado a la mejora de los resultados clínicos y poblacionales. Este enfoque debe sustentarse en la prevención, detección precoz, la continuidad asistencial y la incorporación progresiva de nuevas opciones terapéuticas, en coherencia con los objetivos de eliminación de las hepatitis víricas.

El cribado debe realizarse de forma sistemática e integrada con el de otras hepatitis víricas, especialmente la hepatitis C, incorporándose de manera estructurada a la atención primaria y a programas comunitarios. Asimismo, la determinación del VHD debe llevarse a cabo de forma rutinaria en todas las personas con infección por el VHB, independientemente del estadio de la enfermedad, con el fin de identificar precozmente a los pacientes con mayor riesgo de progresión.

El acceso al manejo especializado debe garantizarse mediante circuitos asistenciales simplificados, que faciliten la derivación temprana desde atención primaria y otros dispositivos asistenciales. En el caso de poblaciones vulnerables, el manejo clínico debe ser posible en el ámbito comunitario, mediante modelos descentralizados que incluyan cribado, evaluación inicial, seguimiento y dispensación del tratamiento, con apoyo y coordinación desde los servicios de Gastroenterología/Hepatología cuando sea necesario.

En hepatitis B, los AN deben continuar constituyendo la base del tratamiento antiviral. No obstante, el manejo futuro debe incorporar de forma progresiva nuevos fármacos con mecanismos de acción distintos a los AN, orientados a alcanzar una cura funcional. Entre ellos, el bepirovirsen¹⁶, un oligonucleótido antisentido, se perfila como uno de los primeros tratamientos de esta nueva generación, con una posible aprobación a partir de 2026-2027, lo que puede modificar los objetivos terapéuticos y los esquemas de seguimiento a medio plazo.

En hepatitis D, además del tratamiento actualmente disponible, el manejo debe adaptarse al previsible escenario de mayor disponibilidad terapéutica. La existencia de nuevos fármacos en fase 3 de desarrollo clínico refuerza la necesidad de identificar de forma activa a las personas con coinfección VHB/VHD y de planificar circuitos asistenciales que permitan una rápida incorporación de estas nuevas opciones terapéuticas cuando estén disponibles^119,120.

En la infección por VHB en población pediátrica, se necesitan estudios de seguimiento a largo plazo para determinar cómo el tratamiento iniciado en la infancia o en la adolescencia temprana influye en la progresión de la enfermedad hepática y en la calidad de vida. Son también prioritarios los estudios prospectivos que evalúen los posibles efectos adversos del uso prolongado de AN sobre la salud ósea y renal, la adherencia terapéutica y el riesgo de reactivación viral tras la suspensión del tratamiento. Asimismo, se requiere disponer de mayor información sobre la prevalencia y la progresión de la fibrosis hepática en estas edades, así como validar herramientas diagnósticas no invasivas específicamente ajustadas a la población pediátrica.

En conjunto, las perspectivas de futuro en el manejo de la hepatitis B y D deben orientarse hacia un modelo más proactivo, integrado, descentralizado y equitativo, basado en el cribado sistemático, el acceso garantizado al tratamiento —incluido el ámbito comunitario para poblaciones vulnerables— y la incorporación de la innovación terapéutica, con el objetivo de mejorar el pronóstico de la enfermedad y avanzar de forma sostenida hacia su eliminación.

Autoría

Todos los autores han hecho contribuciones sustanciales en cada uno de los siguientes aspectos: (1) la concepción y el diseño del documento (2) la revisión crítica del contenido intelectual y (3) la aprobación definitiva de la versión que se presenta.

Financiación

Este trabajo no ha recibido financiación específica.

Consideraciones éticas

No aplica.

Declaración de la IA generativa y las tecnologías asistidas por IA en el proceso de escritura

Durante la preparación de este trabajo el(los) autor(es) utilizaron ChatGPT o Copilot a fin de mejorar la redacción de algunas partes del texto y homogeneizar el diseño de las figuras. Tras utilizar dicha herramienta/servicio, el(los) autor(es) revisaron y editaron el contenido según necesidad, asumiendo la plena responsabilidad del contenido de la publicación.

Conflicto de intereses

SL: ayudas de Gilead; honorarios como ponente/asesor de Gilead, AbbVie, Roche y GSK.

FGG: ayudas de Gilead, MSD, ViiV Healthcare, Roche Diagnostics y Hologic; honorarios como ponente/asesor de Gilead, ViiV Healthcare, GSK, DiaSorin y Roche Diagnostics.

JG-S: ayudas de Gilead; honorarios como ponente/asesor de Gilead, AbbVie y Roche.

MB: ha actuado como asesor y ponente para Gilead y GSK.

El resto de los autores no tiene nada que declarar.