Capítulo 1. Conceptos elementales sobre ritmos circadianos

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¿Qué es un ritmo circadiano?

El término circadiano proviene del latín circa, “cer- ca de”, y dies, “día”. Así, los ritmos circadianos son los ciclos que exhiben las variables biológicas con periodos de aproximadamente 24 horas de dura- ción (“cerca de un día”). También existen ritmos biológicos de duración diferente a 24 horas. Aquellos cuyos ciclos se repiten más de una vez en 24 horas se conocen como ritmos ultradianos, como el ritmo cardiaco o los ciclos de la arquitectura del sueño REM-NREM, mientras que los que muestran una duración significativamente mayor de 24 horas y, por tanto, no llegan a completar un ciclo completo en un día, se conocen como ritmos infradianos, co- mo el ciclo menstrual o los ritmos estacionales.

La existencia de fluctuaciones circadianas en nues- tras funciones fisiológicas, comportamentales, cog- nitivas, metabólicas, etc. supone un mecanismo de adaptación a los cambios cíclicos ambientales de luz-oscuridad, con el fin de anticiparlos y así prepa- rar al organismo para los procesos que debe afron- tar durante el día y durante la noche. El ritmo sue- ño-vigilia es probablemente el ritmo circadiano más conocido y con mayor influencia en nuestra vida diaria, completando cada 24 horas–en condiciones normales–un ciclo en el que se alternan una fase principal de sueño durante la noche y una fase de vigilia durante el día. Sin embargo, existen numero- sos ritmos circadianos tanto hormonales (como los ritmos de secreción de melatonina y de cortisol) co- mo fisiológicos (ritmo de temperatura corporal), comportamentales (ritmo de actividad física-reposo, rendimiento cognitivo), etc., cuyo comportamiento cíclico se relaciona estrechamente con la optimiza- ción de nuestras actividades durante el día y nues- tro descanso durante la noche.

Los ritmos circadianos son generados de forma en-dógena, habiéndose demostrado experimentalmen- te la preservación de un ritmo de sueño-vigilia cua- si circadiano cuando las personas se encuentran aisladas de cualquier tipo de señales temporales ambientales¹, lo que pone en evidencia la existen- cia de un reloj circadiano interno responsable de su periodicidad. Sin embargo, el periodo de estos ci- clos endógenos es ligeramente diferente a 24 ho- ras, generalmente mayor. Es por ello por lo que ca- da día nuestro reloj circadiano endógeno debe sin- cronizarse con el ciclo ambiental día-noche, de 24 horas de duración, para lo cual se sirve de seña- les sincronizadoras, siendo la principal de ellas la luz. Los siguientes apartados profundizan en los conceptos de relojes circadianos endógenos y sin- cronizadores.

1.1

Tipos de relojes circadianos

El sistema encargado de generar los ritmos circa- dianos endógenos y de sincronizarlos con el ciclo externo de luz-oscuridad es el sistema circadiano (SC), que consta de un reloj principal o central y de relojes periféricos localizados en las células de to- dos los tejidos y órganos.

2

Reloj circadiano central: núcleo supraquiasmático

El reloj o marcapasos central del SC es el núcleo supraquiasmático (NSQ), compuesto por alrededor de 20 000 neuronas localizadas en el hipotálamo anterior. Se trata de una estructura doble, es decir, tenemos un NSQ en cada hemisferio cerebral. Ini- cialmente su localización se determinó mediante estudios de lesiones en los que se observaba la pérdida de ritmos circadianos tras la eliminación o lesión de esta estructura², y posteriormente se constató que el trasplante de un NSQ sano genera ritmos con la fase y periodo correspondientes al do- nante en un receptor lesionado^3,4. Adicionalmente se ha observado que las células del NSQ in vitro pueden seguir mostrando oscilaciones circadianas durante semanas⁵, lo que pone de manifiesto no solamente la ubicación del reloj circadiano en el NSQ, sino también que este es capaz de generar estos ritmos de forma autónoma.

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Relojes periféricos

Además del reloj principal, existen osciladores peri- féricos en todos los tejidos y órganos, relojes con la capacidad de generar ritmos localmente, aunque coordinados por el NSQ.⁶ La autorregulación local de estos relojes periféricos se basa en bucles de retroalimentación transcripcionales,⁷ habiéndose identificado como elementos positivos de estos bu- cles los genes y proteínas Clock y Bmal¹ y como elementos negativos Per (Per1, Per2 y Per3) y los criptocromos (Cry1 y Cry2).⁸ Durante la noche, los factores de transcripción BMAL1 y CLOCK favo- recen la expresión de los genes reloj Per y Cry, que darán lugar a la síntesis de las proteínas PER y CRY, las cuales dimerizan espontáneamente y se van acumulando en el citoplasma de la célula. Cuando llega el día, los dímeros PER-CRY acumu- lados translocan al interior del núcleo, donde indu- cen el desacoplamiento de BMAL1 y de CLOCK y, con ello, el cese de la expresión de los genes Per y Cry. Al final del día, los dímeros PER-CRY se de- gradan, y permiten de nuevo el acoplamiento de BMAL1 y de CLOCK que da comienzo a un nuevo ciclo. El periodo de este bucle de retroalimentación es de aproximadamente 24 horas.

Pese a su capacidad de autorregulación, las célu-las de los osciladores periféricos necesitan ser coordinadas por el NSQ, ya que en condiciones in vitro se ha observado que el ritmo de los oscilado- res periféricos aislados se desvanece tras uno o dos ciclos;⁹ sin embargo, si se añaden nuevas célu- las al cultivo, las anteriores se sincronizan a estas últimas consiguiendo la continuidad del ritmo. No obstante, bajo determinadas circunstancias disrup- tivas (como la alteración del ritmo de alimentación, jet lag o trabajo a turnos) los relojes periféricos pue-den desincronizarse del NSQ, como veremos más adelante.

3.1

Sincronizadores

Como se señaló con anterioridad, el periodo de los ritmos generados endógenamente por el SC es li- geramente diferente de 24 horas, por lo que el NSQ debe sincronizarse cada día con el ciclo externo del día y la noche. Para saber “qué hora es” en el exte- rior, el SC se sirve de pistas del ambiente conoci- das en el ámbito de la cronobiología como Zeitge- bers (en alemán, “dador de tiempo”), a las que nos referiremos para mayor simplicidad como sincroni- zadores. El principal sincronizador del SC es la luz, pues es la señal que permite diferenciar entre el día y la noche.

3.2

Ciclo de luz-oscuridad

El proceso de sincronización de los ritmos circadia- nos al ritmo de luz-oscuridad comienza en la retina, donde la luz estimula las células ganglionares in- trínsecamente fotosensibles (ipRGC) produciendo la excitación de su fotopigmento melanopsina. Di- cha excitación se transfiere directamente al NSQ del hipotálamo a través del tracto retinohipotalámi- co, integrado en el nervio óptico, y posteriormente el NSQ redirige la señal al ganglio cervical superior de la médula espinal cuyos axones inervan la glán- dula pineal. Esta glándula es la encargada de se- gregar la hormona melatonina, tarea que llevará a cabo sobre todo durante la fase de oscuridad (moti- vo por el que se conoce a esta hormona como “os- curidad química”), tomando como referencia la in- formación lumínica recibida mediante el proceso descrito. Una vez secretada, la melatonina promo- verá todas las funciones diseñadas para tener lugar durante la noche como el sueño, el ayuno, la repa- ración tisular.¹⁰

Los efectos de la luz sobre la sincronización circa- diana dependen drásticamente de la fase en la que se encuentre el ciclo endógeno en el momento de recibir la luz. Así, si recibimos luz durante la segun- da mitad de nuestra “noche biológica” (entre el na- dir–momento de mínimos valores–de temperatura central y las primeras horas tras el despertar), la luz adelantará la fase de sueño, mientras que en la pri- mera mitad de la “noche biológica” (entre la puesta de sol y el nadir de temperatura central) retrasará la fase de sueño. La exposición a luz durante las ho- ras centrales del día, aunque es favorable en térmi- nos de calidad de los ritmos circadianos, no produce desplazamientos de la fase de sueño.¹¹ Los me- canismos de sincronización circadiana a la luz evolucionaron bajo un contexto de ciclicidad am- biental de luz-oscuridad consistente; sin embargo, la introducción de la luz artificial da lugar a la pérdi- da de dicha consistencia, ya que esta puede reci- birse en cualquier momento de las 24 horas, inclu- so de noche. En consecuencia, atendiendo al pa- trón previamente descrito, la exposición a luz artificial puede ser causante de cronodisrupción (por ejemplo, causando un retraso de fase indesea- do cuando se produce en la primera mitad de la no- che) o puede utilizarse como potenciador de la sin- cronización circadiana (por ejemplo, cuando se uti- liza la fototerapia por la mañana temprano para adelantar y, por tanto, resincronizar, un retraso de fase instaurado). Estos efectos serán más potentes en el caso de la luz con elevada proporción de co- lor azul, ya que las ipRGC son especialmente sen- sibles a dicha longitud de onda debido a que es la predominante en la luz natural. Por ese motivo, este es el espectro predominante en los dispositivos de fototerapia. Sin embargo, dicho espectro también es predominante en dispositivos de uso común co- mo las pantallas de los dispositivos electrónicos y las bombillas tipo LED, luz fría o “tipo día”, por lo que su utilización por la noche puede producir efec- tos indeseados de forma no intencional.

3.3

Horarios de alimentación

La sincronización circadiana a los horarios de comi- da se relaciona directamente con los osciladores periféricos que, si bien se encuentran coordinados por el NSC, pueden oscilar de forma independiente. Así, un cambio relevante en los horarios de alimen- tación altera los ritmos de expresión de los genes reloj en los tejidos periféricos relacionados con los procesos digestivos y metabólicos para adaptarse al nuevo horario de forma relativamente rápida, mientras que el NSQ permanecería aún sincroniza- do al ritmo de luz-oscuridad.^12,13 De hecho, esta conducta de anticipación a la comida se puede mantener incluso en caso de lesión del NSQ, siem- pre que la ventana de disponibilidad de alimento si- ga un ritmo aproximado de 24 horas.¹³

Estos ajustes parecen estar modulados por hormo- nas metabólicas como la grelina, la insulina, la lep- tina y la corticosterona¹⁴ y supondrían un mecanis- mo de adaptación al predisponer la conducta y la respuesta metabólica en función de los horarios de disponibilidad de alimento. Sin embargo, también contribuirían a la cronodisrupción observada en situaciones como el jet lag o el trabajo a turnos, en los que diferentes funciones biológicas como la ali- mentación y el sueño se desacoplan entre sí debi- do a sus diferentes velocidades de resincroniza- ción.

3.4

Horarios de actividad

Numerosos estudios ponen de manifiesto los benefi- cios de la actividad física diurna sobre la calidad de los ritmos circadianos y el sueño1.^5–17 Más aún, según algunas evidencias, la actividad física puede adelan- tar el marcapasos circadiano si se realiza por la ma- ñana o primera mitad de la tarde^18–20 y retrasarlo cuando se realiza por la noche.^20–23 Este efecto es especialmente intenso cuando el ejercicio se realiza tras la hora de inicio de secreción de la melatonina, pero en la primera mitad de la noche biológica,²⁴ y sobre todo a largo plazo, cuando la actividad se pro- duce regularmente en dicho horario.¹⁹

4

Cronodisrupción

La complejidad del SC y su dependencia de seña- les sincronizadoras externas como el ciclo de luz- oscuridad y los horarios de comidas justifican la fa- cilidad que tiene el SC de sufrir alteraciones, lo que genéricamente se denomina cronodisrupción (CD). Por CD entendemos la pérdida, mantenida en el tiempo, de la sincronización entre diferentes ritmos internos, así como la desincronización entre los rit- mos endógenos y los sincronizadores ambientales. También se considera CD la pérdida o atenuación de los ritmos circadianos.²⁵

Si exceptuamos el envejecimiento y ciertas altera- ciones metabólicas como la diabetes y enfermeda- des neurodegenerativas, la mayoría de las causas de CD tienen que ver con la alteración de la rela- ción entre cuatro tiempos biológicos: el tiempo in- terno, generado por el SC; el tiempo ambiental pro- ducido por la alternancia de luz-oscuridad; el tiem- po social derivado de los horarios de trabajo y condicionantes sociales, y el tiempo metabólico in- ducido por los horarios de alimentación. Estudios epidemiológicos y experimentos de laboratorio ponen de manifiesto que la CD se asocia a un au- mento de la probabilidad de sufrir determinadas en- fermedades, como alteraciones cognitivas, enfer- medad cardiovascular, envejecimiento acelerado, trastornos afectivos, alteraciones metabólicas, cier- tos tipos de cáncer, inmunodepresión y trastornos reproductivos, entre otros.²⁶

4.1

Alteraciones circadianas intrínsecas

El rendimiento individual alcanza su punto máximo en momentos específicos del día con una amplia variación entre individuos de una misma población. Las preferencias temporales en los horarios de sueño y de actividad se denominan “cronotipo” y puede evaluarse mediante cuestionarios y técnicas de monitorización ambulatoria circadiana.²⁷

Las personas cuyo estado de alerta máximo es por la mañana se denominan “alondras” o matutinos, mientras que los que prefieren la tarde-noche se denominan “búhos” o vespertinos. Aunque existen condicionantes culturales, de género y de edad, el cronotipo es principalmente un rasgo genético. Los cronotipos extremos condicionan la relación entre los ritmos internos y el tiempo social, generalmente aceptado como normal. Es por ello por lo que los vespertinos extremos suelen mostrar horarios de sueño muy retrasados con respecto a lo socialmen- te aceptado y deseado por los sujetos. Este trastorno circadiano se denomina retraso de fase del sueño y es más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes con elevado grado de sedentarismo y con baja exposición a la luz natural.²⁸ Por el contrario, los individuos matutinos extremos suelen presentar horarios de sueño y despertares antes de lo desea- do y aceptado socialmente, lo que se conoce como avance de fase del sueño. Se trata de una altera-ción poco frecuente y que plantea menos proble- mas de adaptación a los horarios de trabajo.

Un trastorno aún más extremo de los ritmos circa- dianos es el de algunas personas que muestran rit- mos diferentes de 24 horas de periodo. La mayoría de las personas sanas tienen un reloj biológico que produce ritmos con un período ligeramente más lar- go de 24 horas (unas 24 h 30 min) cuando se las mantiene aisladas de las señales ambientales. En condiciones de vida normal, los sincronizadores ambientales y sociales corrigen diariamente el des- fase y los sujetos muestran ritmos de 24 horas. La prevalencia de un ritmo diferente de 24 horas es al- ta en personas totalmente ciegas, mientras que es mucho más difícil de observar en individuos con vi- sión normal. En estos casos se trata de personas que viven aisladas en el interior de sus viviendas sin contactos sociales ni exposición a luz solar en exteriores.

4.2

Alteraciones circadianas por causas extrínsecas

La CD también se produce como consecuencia del desajuste producido por situaciones como el traba-jo a turnos o por el jet lag. Pero mientras que el jet lag es un trastorno agudo con efectos limitados, la CD crónica originada por el trabajo a turnos puede producir efectos duraderos en la salud. Normal- mente, los humanos duermen durante la noche, en una fase caracterizada por el aumento de la mela- tonina y disminución de la temperatura corporal; sin embargo, los trabajadores por turnos tienen que dormir en momentos inapropiados para el SC, pro- duciéndose un desajuste entre sus ritmos de actividad y los ritmos metabólicos y endocrino.²⁹

Los trabajadores del turno de noche corren el ries- go de sufrir insomnio durante el día, disminución del estado de alerta y el rendimiento cognitivo en la noche, y una mayor tasa de accidentes en compa- ración con trabajadores en turnos diurnos. Además, la incidencia de alteraciones metabólicas también está aumentada.

Recientemente, se ha identificado un trastorno cir- cadiano de origen extrínseco denominado jet lag social. A pesar de su nombre, se parece más a un trabajo a turnos que a un verdadero jet lag. Es muy frecuente en sujetos con cronotipo vespertino que entran al trabajo o al centro educativo en horarios de mañana. Durante los días laborables se acues- tan tarde y se despiertan antes de haber completa- do un mínimo de horas de sueño, mientras que en los fines de semana sus horarios siguen las ten- dencias generadas por el reloj interno, levantándo- se varias horas más tarde de lo habitual, alterando sus horarios de sueño y comidas. Este cambio, mantenido durante años se asocia a mayor riesgo de síndrome metabólico, marcadores de inflama- ción y depresión.

4.3

Cronodisrupción y alteraciones metabólicas

Las interacciones entre el reloj central y los relojes periféricos regulan la alimentación y la homeostasis metabólica. Por ejemplo, el reloj central es necesa- rio para que se mantenga el ritmo de sensibilidad y resistencia a la insulina de los tejidos periféricos, mientras que el reloj de los islotes beta pancreáti- cos es necesario para un correcto ritmo de secre- ción de insulina.

En trabajadores por turnos se ha mostrado la exis- tencia de una asociación entre la alteración del rit- mo circadiano y síndrome metabólico y diabetes, aunque la mayor privación del sueño en estos tra- bajadores también es un factor que contribuye a di- chas patologías.

Al igual que ocurre con el ciclo sueño-vigilia, el SC también programa diariamente un ciclo de comida-ayuno, de modo que durante la noche prepara una serie de adaptaciones fisiológicas en el organismo para mantener un largo periodo de ayuno. Durante el mismo, se produce un aumento de la resistencia a la insulina y la activación de la degradación del glucógeno y de almacenes de grasa; de este modo se consigue mantener el ayuno durante horas sin riesgo de sufrir hipoglucemias. Una de las hormo- nas implicadas en esta programación es la melato- nina. Tanto la melatonina endógena como la exóge- na producen un empeoramiento de la tolerancia a la glucosa cuando se ingieren azúcares durante el periodo en el que la melatonina está presente. Por ello, la ingestión de carbohidratos de liberación rá- pida estaría especialmente desaconsejada durante la noche²¹.

En las sociedades desarrolladas progresivamente se observa un menor tiempo de sueño y de oscuri- dad junto con una menor duración del ayuno noc- turno, lo que favorece la aparición de CD. El au- mento del periodo de ayuno nocturno por encima de 12 horas parece ser una estrategia que mejora los marcadores metabólicos y potencia la ritmicidad de los relojes biológicos. Ello podría ser una estra- tegia por explorar para controlar la CD en trabaja- dores a turnos y en la población en general.

4.4

Cronodisrupción y riesgo cardiovascular

La relación entre los ritmos circadianos y el riesgo cardiovascular se manifiesta tanto en forma aguda como en alteraciones crónicas. La presión arterial muestra un fuerte ritmo circadiano, con elevaciones durante la mañana y la tarde y con descensos al mediodía y, particularmente, durante el sueño noc- turno. La magnitud de este descenso permite la di- ferenciación de tres tipos de patrones circadianos: el patrón reductor o dipper, que es el que muestra un descenso entre el 10% y el 20% de la presión arterial durante la noche; el patrón no reductor o non-dipper, que es el que presenta una reducción inferior al 10%; y el patrón elevador o riser, que du- rante la noche muestra un aumento de la presión arterial con respecto al día. Los patrones elevador y no reductor son los que muestran mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Por tanto, el objeti- vo de la terapia antihipertensiva no solo debería centrarse en reducir la hipertensión, sino también en restaurar la caída normal de presión durante la noche.^29,30

Cuando se analiza, sobre una base diaria, el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular, los momen- tos alrededor del despertar por la mañana son es-pecialmente delicados. Existe un ritmo diario, con un pico en la mañana de sufrir un infarto de miocar- dio. Por ello, resulta importante reducir el estrés asociado al despertar y evitar que la incorporación de la cama no tenga lugar de forma brusca, espe- cialmente en personas mayores.²⁹

4.5

Cronodisrupción y cáncer

Desde hace tiempo se sabe que las células no se dividen por igual durante las 24 horas. Los tejidos suelen aprovechar la noche y el sueño para dividir- se, por lo que su índice mitótico aumenta en el pe- riodo de reposo natural. Además, existe una estre- cha conexión entre los genes del reloj molecular y los factores reguladores del ciclo celular. Es por ello por lo que la CD, tanto la inducida experimen- talmente en el laboratorio como la evidenciada me- diante estudios epidemiológicos, se asocia a un mayor riesgo de aparición de cáncer, especialmen- te de mama, colorrectal y de próstata. Además, el mantenimiento de unos ritmos circadianos robustos se ha demostrado que alarga el periodo de supervi- vencia, al menos en el cáncer colorrectal metastá- sico y en el cáncer de mama.³¹

4.6

Cronodisrupción y enfermedad neurodegenerativa

Las alteraciones circadianas y del sueño son un síntoma común en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Incluso, los pacientes con deterioro cognitivo leve ya muestran una alteración de sus ritmos de sueño-vigilia y una mayor fragmentación del sueño que se correlaciona con la evolución de su enfermedad. Una correlación similar, con marca- dores relacionados con la fragmentación del sueño y con el trastorno de conducta de sueño REM se ha encontrado también en pacientes que años más tarde desarrollarán la enfermedad de Parkinson.³² El hecho de que durante el sueño se active un sis- tema de limpieza cerebral, conocido como sistema glinfático, podría ser el nexo común que relaciona la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y la enfer- medad de Huntington con el SC. Durante el sueño de ondas lentas se produce un aumento del espa- cio intersticial y del flujo de líquido cefalorraquídeo que arrastra los depósitos tóxicos acumulados du- rante el día, como pueden ser los acúmulos de beta amiloide, proteína tau y alfa sinucleína. Este meca- nismo de limpieza cerebral es tan eficiente, que una sola noche sin dormir ya se traduce en aumen- to de los depósitos detectados mediante tomografía por emisión de positrones con marcaje para el pép- tido amiloide beta.³³

Aunque no sabemos cuál es la causa y cuál la con- secuencia, lo cierto es que las alteraciones circa- dianas y de sueño, características de los pacientes con Alzheimer y Parkinson, indirectamente estarían aumentando los depósitos neurotóxicos que agra- varían la enfermedad. Romper este círculo vicioso puede ser un objetivo en las terapias que frenen el desarrollo de la enfermedad.

5

Terapias basadas en la cronobiología para la potenciación del sistema circadiano

Dada la importancia que los ritmos biológicos y el sueño tienen en el mantenimiento de la salud, re- sulta de gran interés conocer y aplicar estrategias basadas en hábitos de vida que aumenten la robus- tez del SC. A continuación, se muestra un test ba- sado en diez hábitos saludables desde el punto de vista circadiano, propuesto por el Laboratorio de Cronobiología de la Universidad de Murcia:

• 1.

  ¿Corres, haces bicicleta o practicas algún depor- te o actividad física moderada-vigorosa al menos 30 minutos al día?

• 2.

  ¿Pasas menos de 10 horas en actividad sedenta- ria al día?

• 3.

  ¿Pasas más de 2 horas expuesto a luz natural en exteriores?

• 4.

  ¿Desconectas de móviles, tabletas, ordenador.. al menos 60 minutos antes de dormir?

• 5.

  ¿Cenas, al menos 2 horas antes de ir a dormir?

• 6.

  ¿Desayunas todos los días de la semana?

• 7.

  ¿Duermes entre 7 y 9 horas todos los días de la semana?

• 8.

  ¿Los fines de semana te despiertas, como mu- cho, 2 horas más tarde que los días de trabajo?

• 9.

  ¿Duermes en una habitación totalmente a oscuras?

• 10.

  ¿Si duermes la siesta, esta es inferior a 30 mi- nutos?

Todas las preguntas se podrán contestar afirmati- vamente solo si se cumplen al menos 5 días por se- mana. Una vez completado el test, se suman las respuestas afirmativas. En el caso de que esta pun- tuación esté comprendida entre 0 y 3 necesita in- troducir cambios urgentes en su modo de vida. Si ha obtenido de 3 a 5 puntos, necesita mejorar sus hábitos y debería proponerse añadir un nuevo hábi- to cada mes hasta su plena consolidación. Si su puntuación ha estado comprendida entre 5 y 7 pun- tos, se encuentra en el rango saludable. Finalmen- te, si ha obtenido entre 7 y 10, se encuentra en el grupo con los mejores hábitos de salud circadiana. Además de estos hábitos saludables, existen otras terapias para la cronopotenciación basadas en la administración de melatonina y en la exposición a la luz.

La exposición a la luz natural o artificial de elevada intensidad durante el día produce efectos potencia- dores sobre el SC, protegiendo a las neuronas del NSQ de su degeneración. Sin embargo, conviene recordar lo ya expuesto en el apartado sobre el ci- clo de luz-oscuridad en relación con los efectos de la luz nocturna que retrasa el reloj biológico y de la luz de la mañana que lo adelanta. Estos efectos di- ferenciales de la luz, en función de la hora de expo- sición, han de tenerse en cuenta cuando se trate de corregir alteraciones de fase del sueño como el re- traso de fase del sueño, el adelanto de fase del sueño o el ritmo de sueño diferente de 24 horas.

En el caso de la melatonina, sus efectos modifican- do la hora del reloj biológico son opuestos a los de la luz. La melatonina mimetiza los efectos de la os- curidad, por lo que su administración de 6 a 2 horas antes del horario habitual de ir a dormir produce un adelanto de la hora del reloj biológico, mientras que si se ingiere hacia el final del sueño producirá un retraso en el reloj.

La cronobiología también puede utilizarse para me- jorar la efectividad de tratamientos farmacológicos. La existencia de ritmos en la absorción, metaboli- zación y sensibilidad de los órganos diana para la mayoría de los fármacos justifica que no solamente se deba prestar atención a la dosis y tipo de fárma- co, sino también al momento del día. La cronofar- macología busca los momentos óptimos de admi- nistración de un fármaco para que se produzcan los máximos efectos terapéuticos con los mínimos efectos secundarios. Estas estrategias cronoterápi- cas se están desarrollando en todos los campos de la medicina; sin embargo, nos centraremos en dos de ellas, la hipertensión y el cáncer.²⁶

Las guías actuales de práctica clínica para el ma- nejo de la hipertensión, publicadas por las asocia- ciones American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice, no abordan ni proporcionan orientación sobre el momento óptimo de administración de los medica- mentos durante el día. Sin embargo, numerosos es- tudios clínicos sugieren que la dosificación en un momento específico del día proporciona beneficios en la eficacia de la mayoría de los medicamentos utilizados en la hipertensión.

Un estudio prospectivo aleatorizado de 2012 pa- cientes hipertensos (estudio MAPEC) informó de que, en comparación con la administración matuti- na, la administración nocturna de todos los medica- mentos antihipertensivos proporcionó la mayor re- ducción en la presión arterial, con el beneficio adi- cional de reducir significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 de nueva aparición. Para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con enfermedad renal crónica y en pacientes con diabe- tes tipo 2, la administración nocturna de fármacos antihpertensivos fue, en general, más efectiva que las mismas dosis administradas por la mañana.³⁴

Sin embargo, dada la gran variedad de fármacos y mecanismos de acción, es conveniente revisar la evidencia científica disponible para cada fármaco antes de pautar indiscriminadamente su administra- ción nocturna.

Otro campo donde las terapias basadas en los rit- mos biológicos tienen aún un largo recorrido es el de la quimioterapia del cáncer. El objetivo de la cro- noterapia es el de aumentar los efectos terapéuti- cos a la vez que se reducen los efectos tóxicos. Da- da la dificultad de conocer los ritmos biológicos del tumor debido a que en los cánceres más agresivos estos pierden los ritmos, hasta el momento las es- trategias se han orientado a aumentar la máxima dosis tolerada mediante la búsqueda de los mo- mentos en los que los antitumorales son menos tó- xicos para el paciente.

Se dispone de estudios que examinan los efectos beneficiosos de la quimioterapia modulada en el tratamiento de tumores de ovario, renales y cáncer colorrectal. En este sentido, un estudio realizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mos- tró que la administración de tres fármacos: 5-fluo- rouracilo, leucovorina y oxaliplatino mediante bom- bas de infusión programadas para administrar los fármacos según sus ritmos de tolerancia redujeron las tasas de mucositis, diarrea y neuropatía senso- rial a la vez que redujeron el tamaño de las metás- tasis hepáticas hasta el punto de que la mayoría de estos tumores fueron operables.³⁵