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Vol. 24. Núm. 3.
Páginas 60-66 (Mayo 2010)
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Tratamientos farmacológicos de la enfermedad de Alzheimer. Estudio comparativo de uso en la Comunidad de Aragón
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Noeli Muñoz Giméneza, Elena Mora Corberáb
a Dra. en Farmacia. Farmac??utica comunitaria.
b Farmac??utica comunitaria.
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Tabla. I. Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa
Tabla. II. Perfil de intensidad de efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa
Tabla. III. Laboratorios con I+D avanzada en enfermedades neurológicas
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En los últimos años, debido al incremento de la población de edad avanzada, también se ha registrado un aumento paralelo de las personas que presentan la enfermedad de Alzheimer en nuestra sociedad. Pese a la importancia de la prevalencia de esta enfermedad y de los numerosos estudios realizados, los tratamientos actuales son sólo paliativos. En este artículo se recoge un trabajo de investigación descriptiva sobre la dispensación de estos medicamentos en las farmacias de la Comunidad Autónoma de Aragón.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es, de entre los diferentes tipos de demencia, la más prevalente y más comúnmente conocida. En ella, independientemente de las alteraciones atribuibles al envejecimiento normal, se produce una pérdida progresiva y degenerativa del cerebro, lo que conlleva una alteración de las funciones intelectuales. Estas alteraciones, debido a un deterioro lento de las capacidades emotivas, pérdida del recuerdo, cambios psicológicos y conductuales, llegan a incapacitar al paciente en cualquier aspecto de su vida cotidiana. Incluso, hacia las etapas finales de la enfermedad, la persona afectada pierde la memoria y el funcionamiento mental1.

Según los datos del Instituto Nacional de Estadística, en el año 2000 la EA fue la causa en España del fallecimiento de 5.382 personas, en el año 2001 esta cifra ascendió a 6.280 personas y en 2006, a 9.172, pasando a convertirse en la décima causa de muerte.

En España hay alrededor de 700.000 enfermos de Alzheimer (A) y se cree que en torno al año 2025 pueden ser 1.200.000 los afectados. La incidencia media de esta enfermedad es de 12 casos nuevos/100.000 habitantes y aumento sustancialmente con la edad: su incidencia es del 7,2% en la población de más de 75 años y su prevalencia global, del 10-15%2.

Terapia de la EA

En la actualidad, debido a que no se conoce la fisiopatología de la EA en toda su extensión, no se dispone de un tratamiento eficaz para detener la progresión o prevenir el desarrollo de la enfermedad3. El principal objetivo de la terapia se dirigirá a frenar el deterioro de las funciones afectadas y preservar las funciones cognitivas existentes, todo ello para tratar de mejorar y mantener la calidad de vida del paciente y de su entorno más inmediato4.

Con el fin de mantener a la persona activa durante el mayor tiempo posible, la terapia de la EA consiste en la combinación de tratamiento farmacológico y no farmacológico5.

Las medidas no farmacológicas se dirigen a dar soporte médico, social y afectivo al paciente, a la familia y a los cuidadores. Con ello, se intenta, en la medida de lo posible, evitar la progresión de la enfermedad y la aparición de complicaciones. Los tratamientos farmacológicos actuales son sólo paliativos. Se emplean fármacos anticolinesterásicos (donepezilo, rivastigmina, galantamina) en las formas leves/moderadas de la enfermedad y la memantina, un bloqueador de los canales del calcio, asociados al receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), en las formas moderadamente graves.

También se pueden emplear antidepresivos, neurolépticos y antipsicóticos como tratamiento coadyuvante de los síntomas neuropsiquiátricos, afectivos y conductuales.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Al inicio de esta enfermedad se produce un intenso déficit colinérgico, en concreto de acetilcolina. Con el fin de aumentar la cantidad de acetilcolina en la neurotransmisión, se emplean las moléculas donepezilo, rivastigmina y galantamina, que inhiben de manera inespecífica la acetilcolinesterasa6, 7.

Estos fármacos, debido a su acción sobre el sistema nervioso central, mejoran ligeramente diferentes aspectos de la EA a largo plazo, como son la conducta y el conocimiento. Sin embargo, también actúan a nivel periférico, por lo que pueden causar efectos adversos relacionados con la hiperestimulación muscarínica periférica (las alteraciones digestivas, genitourinarias o neurológicas son las más comunes entre los tres fármacos). Estas reacciones adversas suelen aparecer al inicio del tratamiento, por lo que la recomendación será iniciarlo a bajas dosis e ir incrementándolas de manera gradual, según la tolerabilidad del paciente.

Las formas galénicas en solución facilitan la toma del fármaco, sobre todo cuando el paciente presenta problemas de deglución

Bloqueadores de los canales del calcio al receptor nmda (N-metil-D-aspartato)8

Niveles altos de glutamato hacen que aumente la sensibilidad de los receptores NMDA. Cuando tiene lugar una sobreestimulación glutaminérgica y aumenta la cantidad de calcio en el interior de la neurona, conduce a una degeneración de ésta debida a la sobrecarga de calcio en su interior. El glutamato estimula, entre otros, los receptores NMDA, que están relacionados con los procesos de formación de la memoria y con la patogénesis de las demencias. En las despolarizaciones patológicas, la memantina, permanece sobre el receptor NMDA, lo bloquea impidiendo la entrada de calcio y, por tanto, evita la muerte neuronal. Así, la memantina mantiene la neurotransmisión glutaminérgica necesaria para la memoria y evita también la excitotoxicidad glutaminérgica.

Objetivo del estudio

El estudio aquí descrito se propuso analizar la variabilidad existente en la prescripción de los tratamientos farmacológicos indicados para los pacientes que presentan la enfermedad de Alzheimer en la Comunidad de Aragón.

Metodología

Se realizó un estudio descriptivo longitudinal de las ventas de los posibles tratamientos farmacológicos prescritos para la enfermedad de Alzheimer durante el año 2007 en la Comunidad de Aragón.

Los fármacos estudiados son tres inhibidores de la acetilcolinesterasa: donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon, Prometax) y galantamina (Reminyl), y un bloqueador de los canales de calcio asociado al receptor N-metil-D-aspartato, la memantina (Axura, Ebixa). Estos seis medicamentos son los más específicos en el arsenal farmacéutico para frenar los síntomas de la enfermedad.

La población diana se correspondió con la totalidad de los habitantes de la Comunidad de Aragón. Los datos se obtuvieron a través de una empresa distribuidora de productos farmacéuticos radicada en dicha comunidad autónoma.

Resultados y conclusiones

A continuación se exponen los resultados y conclusiones más destacados del estudio.

Dispensacion de las distintas moléculas

Las ventas de todos los tratamientos específicos para frenar el deterioro que ocasiona la enfermedad de Alzheimer se distribuyeron como se muestra en la figura 1 (por marcas comerciales) y en la figura 2 (por principios activos).

Fig. 1. Ventas de las marcas comerciales prescritas para el tratamiento de la EA en la Comunidad de Aragón (2007)

Fig. 2. Ventas de las moléculas utilizadas en el tratamiento de la EA en Aragón (2007)

La marca comercial Aricept (donepezilo) de Pfizer fue el tratamiento más prescrito en la Comunidad de Aragón. El 44% de los enfermos de Alzheimer son tratados con este medicamento. Si sólo tenemos en cuenta los tratamientos sintomáticos para las formas leves o moderadamente graves de la enfermedad, el donepezilo llegó a ser prescrito en el 47% de las ocasiones.

Las dos marcas comerciales del principio activo rivastigmina, Exelon y Prometax, fueron recetadas casi en la misma proporción (13% y 12% respectivamente). La distribución de este principio activo en las formas leves de la enfermedad representa el 27%.

Las ventas de la molécula galantamina, con una única marca comercial, Reminyl, ofrecida por el laboratorio Janssen-Cilag, fueron muy semejantes a las de la molécula rivastigmina, con un 24%. Su representación entre el resto de los principios activos comercializados para el mismo estadio de la enfermedad alcanzó el 26%.

El tratamiento para las formas moderadas/graves de la enfermedad de Alzheimer se realizó con la molécula memantina, comercializada con las marcas Ebixa y Axura, de los laboratorios Lundbeck España y Grünenthal (antes Andrómaco), respectivamente. Representan un 7% de todos los tratamientos paliativos utilizados para aliviar los síntomas del Alzheimer. En este caso se trataría de pacientes que se encuentran en un grado más evolucionado de la enfermedad.

Los tratamientos para las formas leves o moderadas de la enfermedad de Alzheimer en la Comunidad de Aragón son los más prescritos por los facultativos. Suponen un 93% de las prescripciones.

El donepezilo es el principio activo más recetado, posiblemente por ser el mejor tolerado por los enfermos.

Donepezilo. En la figura 3 se analizan las ventas de las distintas presentaciones de donepezilo disponibles en el mercado. La presentación de Aricept 10 mg 28 comprimidos supuso un 63% de todas las ventas anuales de esa molécula.

Fig. 3. Ventas de Aricept en Aragón (2007)

La dosis de donepezilo 5 mg sólo está indicada al principio de tratamiento, es decir, en el período de adaptación al fármaco, en caso de insuficiencia renal moderada/grave, o bien cuando dosis más elevadas son mal toleradas, registrando sus ventas un 37% de cuota de mercado, esto es, se recetó en algo más de un tercio de las ocasiones.

Rivastigmina. En la figura 4 se analizan las ventas de las distintas presentaciones del principio activo rivastigmina, que está comercializado por dos laboratorios, Novartis Farmacéutica y Esteve, con las marcas Exelon y Prometax, respectivamente.

Fig. 4. Ventas anuales de rivastigmina en Aragón (2007)

En cuanto a las formas galénicas sólidas (37%), la presentación de 56 comprimidos es en ambos casos la más prescrita, coincidiendo con los comprimidos necesarios para el tratamiento de 28 días. Ambos fármacos registraron una ventas muy homogéneas (13% para Prometax y 14% para Exelon). La presentación de 112 comprimidos fue, en todas las dosis comercializadas, menos prescrita por los facultativos.

En el caso de la forma galénica en solución, la prescripción alcanza un 63%, casi el doble que los comprimidos.

En la figura 5, analizando únicamente las ventas de las presentaciones de 56 comprimidos, observamos que la dosis menos prescrita fue la de 1,5 mg (8%), que se correspondería con la dosis de inicio de 3 mg/día, tomando un comprimido cada 12 h. Las ventas de la presentación de 3 mg fueron inferiores (23%) a las de 4,5 mg (27%) y éstas, a su vez, fueron menores que las de 6 mg (42%). Esto podría indicar que los pacientes cada vez van necesitando mayor concentración según van tolerando la molécula, siendo la dosis de 12 mg/día la máxima aconsejada (tabla I).

Fig. 5. Distribución de las ventas de las presentaciones de rivastigmina de 56 comprimidos en Aragón (2007)

En la figura 6 se muestran las ventas de cada especialidad farmacéutica de la molécula rivastigmina. Las ventas de Exelon en solución representaron el 57% de las ventas totales de ese producto y las de Prometax, un 69%.

Fig. 6. Ventas de las formas sólidas/líquidas de rivastigmina (2007)

Galantamina. Las ventas de las distintas presentaciones de galantamina se muestran en las figuras 7 y 8. La dosis de inicio de tratamiento es de 8 mg/día distribuidos en tomas cada 12 h, que debe mantenerse al menos durante cuatro semanas para pasar a la dosis de mantenimiento de 16 mg/día y 24 mg/día progresivamente. La prescripción de las formas sólidas fue mayoritaria (71%).

Fig. 7. Ventas anuales de las diferentes presentaciones del fármaco Reminyl (2007)

Fig. 8. Ventas de Reminyl en Aragón según galénica (2007)

Memantina. En la figura 9 se muestran las ventas de las dos especialidades de memantina. Las formas en solución de la memantina representaron un 11% del total de sus ventas frente el 89% de las formas en comprimidos.

Fig. 9. Ventas de memantina en Aragón (2007)

De entre las dos especialidades prescritas, Ebixa fue más vendida en sus dos presentaciones, tanto en comprimidos (con un 7% frente al 4% de Axura), como en solución (con un 51% frente al 38% de Axura).

Dispensación de las distintas formas galénicas

Las formas galénicas en solución facilitan la toma del fármaco, sobre todo cuando el paciente presenta problemas de deglución, que es uno de los síntomas que aparece en la enfermedad en el transcurso de su evolución. Las ventas de las formas en solución representaron un 23% de todas las prescripciones para la enfermedad. Analizando su utilización en las formas de Alzheimer leves o moderadamente graves, cabe señalar que llegaron a prescribirse en el 32% de las ocasiones y teniendo en cuenta que el donepezilo no se encuentra disponible en forma soluble, las formas líquidas centraron el 86% de las prescripciones de los principios activos (rivastigmina y galantamina) que sí permiten esta posibilidad. El donepezilo dispone en la actualidad de las formas denominadas flas, que facilitan su rápida disolución. Estos resultados mostrarían que existen otros factores que pautan la elección por parte de los médicos entre las formas sólidas o las líquidas.

Tal vez por su impacto socioeconómico, la EA continúa siendo una de las áreas más beneficiadas por la investigación desde hace muchos años

Innovación

Un nuevo avance en la formulación galénica de estos fármacos llegó tras la realización del presente estudio con la autorización para su comercialización en España del primer parche transdérmico para pacientes con Alzheimer: Exelon. Los parches han demostrado una eficacia igual que las dosis más altas de Exelon cápsulas y aportan mejoras significativas en la memoria y en la capacidad para realizar actividades de la vida diaria. Los estudios apuntan que el parche pueden mantener concentraciones estables del fármaco en plasma, a la vez que mejora la tolerabilidad (tabla II), lo que permitiría que los pacientes recibieran dosis terapéuticas óptimas del medicamento presentando tres veces menos náuseas y vómitos que las formulaciones orales.

Los estudios apuntan que el parche pueden mantener concentraciones estables del fármaco en plasma

Investigación

A pesar de todos estos adelantos, los fármacos que existen en la actualidad son insuficientes, ya que son meramente paliativos y poco específicos de la EA. Varios laboratorios realizan ya ensayos con compuestos, al menos en fase III, con los que se busca poder tratarla de forma eficaz y coste-efectiva, ya que esta enfermedad genera enormes gastos económicos, como, en general, todas las afecciones neurológicas (según la patronal norteamericana Pharma, actualmente 82 fármacos están en desarrollo en esta área terapéutica).

Se calcula que sólo en Estados Unidos los costes anuales del Alzheimer serían de 148.000 millones de dólares. Tal vez por este impacto económico, la EA continúa siendo una de las áreas más beneficiadas por la investigación desde hace muchos años (tabla III).

Se tienen grandes esperanzas sobre la próxima aparición de nuevos fármacos: como tarenflurbil, modulador de la gammasecretasa (enzima que interviene en la formación del péptido betaamiloide). Y entre las muchas vías de investigación actuales estarían la obtención de vacunas y la inmunización con anticuerpos monoclonales para la EA propiamente dicha. Otras vías de estudio lucharían contra procesos generativos más generales como la reactividad glial, que intervendría en la lesión inflamatoria.

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