Prevención y tratamiento
A continuación se presenta una revisión de las opciones preventivas y de tratamiento de una enfermedad como la osteoporosis, que está cobrando cada vez más interés desde el punto de vista sociosanitario, debido a su estrecha relación con el envejecimiento y dado el peso que la población anciana está adquiriendo en las sociedades desarrolladas.
La osteoporosis es una enfermedad generalizada del hueso que se caracteriza por una disminución de la masa ósea y una alteración de su microestructura que provoca un aumento del riesgo de fracturas. En general, el tratamiento de la osteoporosis debe ser preventivo, y ha de comenzar antes de que la destrucción de la estructura ósea sea irreversible. Las fracturas son las únicas consecuencias clínicas y se pueden producir en cualquier región, siendo las más relevantes las que afectan al fémur proximal, al antebrazo distal y a la columna vertebral. Las fracturas del tercio superior del fémur (cadera) son las más graves, ya que conllevan una mortalidad mayor (del 15 al 50% en los primeros meses) y suponen un elevado gasto sanitario. Se estima que de aquí a la mitad del próximo siglo, el número de fracturas del cuello del fémur se triplicará en el mundo, pasando de 1,7 millones en 1990 a 6,3 millones en el año 2050.
GRUPOS DE RIESGO
La masa ósea disminuye con la edad y por ello la incidencia de fracturas aumenta exponencialmente y llega a ser un problema alarmante en la población de edad avanzada, un sector demográfico con clara tendencia ascendente. Este hecho justifica la puesta en marcha de iniciativas encaminadas a definir las pautas de actuación diagnóstica y terapéutica más recomendables, analizando los problemas desde un punto de vista eminentemente clínico pero sin obviar los factores socioeconómicos, de importancia indiscutible en cualquier actuación médica responsable realizada en un entorno de recursos limitados.
El hueso se encuentra sometido de forma permanente a un proceso de remodelado que repara las microfracturas y mantiene la estructura ósea sana. La eficacia de este proceso depende de un equilibrio entre la actividad resortiva (osteoclástica) y la neoformadora (osteoblástica). En la osteoporosis este equilibrio se rompe, bien por la formación de cavidades erosivas demasiado grandes, o porque el hueso nuevo formado es demasiado escaso para ocuparlas.
Edad
La actividad de los osteoblastos disminuye con la edad y en el seno de cada unidad de remodelación ósea existe un desequilibrio entre formación y resorción. En la menopausia se induce una pérdida ósea acelerada de alrededor del 2% por año, dentro de los 5 a 8 primeros años, seguida de una pérdida más lenta que se acentúa quizá tras los 75 años (entre los 30 y 75 años la pérdida es de aproximadamente el 35-50% de todo el capital óseo).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido una definición de osteoporosis para mujeres posmenopáusicas atendiendo a las cifras de densidad mineral ósea (DMO) obtenidas mediante densitometría ósea. Así, se considera que hay osteoporosis si la DMO es inferior a 2,5 desviaciones estándar (DE) respecto de la población sana entre 20 y 40 años, que es cuando se alcanza el pico máximo de masa ósea (el valor de referencia en la densitometría es lo que se conoce como puntuación T o T score). Si además existen fracturas, se considera una osteoporosis ya establecida. Si la cifra de DMO oscila entre 1 DE y 2,5 DE de la T-score, se establece el diagnóstico de osteopenia. Las cifras de DMO superiores a 1 DE se consideran valores normales.
Prevalencia
La prevalencia de la osteoporosis no está aún bien establecida, debido en gran parte a la disparidad de métodos que se han utilizado para su definición. Parece ser que es mucho más baja entre personas de raza negra. Entre sexos, la proporción es aproximadamente de 6:1 (mujeres/varones) antes de los 65 años, mientras que tras dicha edad es tan sólo de 2:1.
El tratamiento crónico con glucocorticoides está asociado con el desarrollo de
osteoporosis, tanto en varones como en mujeres
Factores de riesgo
Entre los factores de riesgo de padecer osteoporosis en mujeres posmenopáusicas destacan los siguientes:
Genéticos.
Ambientales: tabaquismo, abuso de alcohol, inactividad física, bajo consumo de calcio en la dieta, escasa exposición al sol.
Estado menstrual: menopausia precoz (antes de los 45 años), amenorreas previas (anorexia nerviosa, hiperprolactinemia, etc.).
Medicamentos: glucocorticoides (7,5 mg/día de prednisona durante más de 6 meses), antiepilépticos (fenitoína, etc), terapias de restauración hormonal excesivas (tiroxina, hidrocortisona, etc), anticoagulantes (warfarina, heparina, etc).
Enfermedades endocrinas: hiperparatiroidismo primario, tirotoxicosis, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison.
Enfermedades hematológicas: mieloma múltiple, mastocitosis sistémica, linfomas, leucemias, anemia perniciosa.
Enfermedades reumáticas: artritis reumatoide, espondilitis anquilosante.
Enfermedades gastrointestinales: síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, gastrectomía, etc.), enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis biliar primaria, etc.).
De todos los factores indicados, la osteoporosis inducida por corticosteroides merece especial atención. El tratamiento crónico con glucocorticoides está asociado con el desarrollo de osteoporosis, tanto en hombres como en mujeres, y a cualquier edad. Existe un aumento en el riesgo de padecer fracturas óseas de diversa localización, especialmente en vértebras, caderas y costillas. El riesgo relativo de fractura de cadera en pacientes tratados de forma crónica con dosis superiores a 7,5 mg/día de prednisona (o su equivalente en otros glucocorticoides) es 2 veces superior al de la población general, mientras que el de fractura vertebral se multiplica hasta por 5. Aunque el efecto de los tratamientos crónicos con glucocorticoides es más intenso durante los 6 primeros meses, la osteoporosis sigue avanzando mientras se mantiene el tratamiento.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
El tratamiento de la osteoporosis, en general, dista de ser satisfactorio debido principalmente a dos circunstancias:
Los tratamientos orientados a retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos que los destinados a promover la remineralización. Por tanto, los tratamientos deben ser preventivos y han de comenzar antes de que la destrucción de la estructura ósea sea irreversible.
Resulta difícil identificar factores de riesgo. Datos epidemiológicos indican que el riesgo relativo de fractura aumenta 2-3 veces por cada desviación estándar que disminuya la densidad ósea respecto a la media. Sin embargo, los equipos de medición de densidad ósea no están muy extendidos (absorciometría de rayos X de energía dual). Además, no se hacen medidas sistemáticas de la población ni está claro que estén justificadas. Tradicionalmente, la osteoporosis se ha venido diagnosticando con la primera fractura.
Como consecuencia, se plantean tratamientos preventivos sin que sea fácil identificar con precisión los grupos de riesgo. La terapia estrogénica, el tratamiento más experimentado y posiblemente el más eficaz, puede servir para ilustrar esta situación. Para conseguir la máxima efectividad, hay que comenzar el tratamiento lo antes posible tras la menopausia, antes de que se produzca una pérdida excesiva de masa mineral (acelerada en los primeros años de la menopausia). Esto significa comenzar un tratamiento a los 50-60 años de edad para prevenir un cuadro que suele hacerse evidente a los 70-80 años, sin que pueda suspenderse, porque los beneficios en términos de conservación de masa ósea se pierden rápidamente al cesar la administración.
Por otro lado, el escaso conocimiento del perfil beneficio/riesgo de los tratamientos se debe fundamentalmente a la dificultad para establecer una correlación entre la densidad mineral y el riesgo de fracturas. Esto significa que para definir un tratamiento como eficaz no basta con demostrar diferencias significativas en la densidad ósea (relativamente sencillo con los métodos actuales), sino diferencias en la incidencia de fracturas, lo cual requiere ensayos muy largos con gran número de pacientes. Por esta razón, la evidencia real de eficacia terapéutica de tratamientos tan usuales como los estrógenos o la calcitonina no ha podido obtenerse hasta fechas relativamente recientes, y la evidencia de naturaleza epidemiológica es mucho más abundante que la basada en ensayos clínicos controlados. Además, la mayoría de los ensayos se realizan en el período inmediatamente posterior a la menopausia, y no en el grupo de edad donde suelen producirse la mayoría de las fracturas (más de 70 años).
PAUTAS DE ACTUACIÓN NO FARMACOLÓGICA
Las medidas de actuación no farmacológica sobre la osteoporosis y el riesgo de padecerla deben trasladarse a toda la población, especialmente a las mujeres con osteopenia (puntuación T entre 1 y 2,5) u osteoporosis (puntuación T igual o inferior a 2,5). Se trata de recomendaciones encaminadas a promover la salud general, haciendo hincapié en la práctica de ejercicio físico, el seguimiento de una dieta equilibrada y la eliminación de tóxicos. En resumen, podrían ser las siguientes:
No se conoce cuál es la magnitud, el tipo y la duración del ejercicio físico óptimo para mantener una masa ósea normal, pero en cualquier caso se ha de evitar el sedentarismo. Lo más prudente es recomendar una actividad física moderada, específica para cada individuo.
La supresión del tabaco y la moderación en las bebidas alcohólicas.
Es necesario un aporte de productos lácteos que cubran las necesidades mínimas de calcio. Estas necesidades varían con la edad, durante el embarazo y la lactancia.
Adecuada ingesta de proteínas.
Adecuada exposición solar.
En los ancianos o discapacitados, hay que extremar la prevención de las caídas o traumatismos (usar bastones, evitar psicofármacos, mantener una capacidad visual adecuada, adaptar la vivienda, etc.). Podría ser conveniente, sobre todo en poblaciones de alto riesgo de caída, el uso de protectores de cadera.
MEDIDAS FARMACOLÓGICAS
En el terreno farmacológico, las opciones de tratamiento pasan por la terapia hormonal sustitutiva (THS), los moduladores de receptores estrogénicos, la calcitonina, el calcio, los bisfosfonatos, el raloxifeno y el fluoruro sódico.
Tratamiento hormonal sustitutivo
Los estrógenos retrasan la desmineralización. El mecanismo de acción no se conoce bien, pero parece ser que ejercen una acción directa sobre el hueso, ya que se han descubierto receptores de estrógenos en los osteoblastos.
Es el más experimentado de los tratamientos de la osteoporosis y el que tiene mayores pruebas de eficacia. Produce una diferencia significativa de la densidad ósea en favor de los pacientes tratados, que se traduce en una disminución del 35-60% en la incidencia de fracturas en tratamientos de más de 5 años de duración.
Los mejores resultados se han obtenido en la prevención de las fracturas espinales, mientras que las fracturas óseas extraespinales son algo menos protegidas por el tratamiento estrogénico.
Su eficacia es mayor cuando el tratamiento se inicia al comienzo de la menopausia, aunque también se ha demostrado en edades más avanzadas. Además de prevenir las fracturas, mejoran las manifestaciones del climaterio y el perfil lipídico. Es posible que reduzcan el riesgo de enfermedad cardiovascular y que retarden el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. Habitualmente, se administran por vía oral o transdérmica.
En las mujeres no histerectomizadas, deben añadirse progestágenos durante un mínimo de 12 días al mes para evitar el aumento de riesgo de padecer cáncer de endometrio.
El tratamiento con estrógenos precisa de controles ginecológicos periódicos. Están contraindicados cuando existe riesgo de padecer enfermedad tromboembólica, cáncer de mama o de endometrio.
Moduladores de receptores estrogénicos
Son fármacos que interaccionan con el receptor estrogénico, desarrollando efectos agonistas o antagonistas, dependiendo del tejido y del contexto fisiológico. Sobre el hueso, producen efectos estrogénicos, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, producen efectos antiestrogénicos, aunque esto se traduce en un efecto uterotrófico de escasa entidad.
El primer fármaco comercializado de este grupo ha sido el raloxifeno. Estudios realizados con raloxifeno durante 24 meses han mostrado incrementos del 1,2-2% en la densidad ósea total corporal, con aumentos del 1,3 al 2,4% en espina lumbar y cadera. Además, se ha comprobado que produce modificaciones en los marcadores biológicos del ciclo óseo similares a los obtenidos con estrógenos.
Produce efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos, aunque menos marcados que los conseguidos con estrógenos, especialmente en el colesterol HDL. No induce activación del endometrio ni parece estar relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama.
Es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos que ha demostrado su capacidad de disminuir la tasa de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis posmenopáusica con y sin fracturas. No ha demostrado eficacia en reducir el riesgo de fracturas no vertebrales.
Se administra por vía oral a dosis de 60 mg a cualquier hora del día. Está contraindicado en mujeres con antecedentes o riesgo elevado de padecer enfermedad tromboembólica.
Calcitonina
Es una hormona que interviene en la regulación natural del metabolismo óseo del calcio y su acción principal consiste en la inhibición de la actividad de los osteoclastos.
La eficacia de la calcitonina en la conservación de la masa ósea es parecida a la de los estrógenos y los efectos indeseables a largo plazo son menores.
El hecho de que alivia el dolor de origen óseo es una ventaja adicional para algunos pacientes. Esta hormona ha demostrado preservar la masa ósea en la espina lumbar en pacientes tratados con corticosteroides, al menos durante el primer año de terapia. Sin embargo, no se ha demostrado este mismo efecto en el cuello femoral.
Los datos clínicos disponibles indican que el efecto protector de la masa ósea puede ser mayor en pacientes que estén siendo tratados con corticosteroides durante más de tres meses.
La calcitonina de salmón, administrada por vía intranasal a dosis de 200 UI/día, previene el desarrollo de nuevas fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales previas. No se ha demostrado su eficacia en la prevención de las fracturas periféricas en un estudio controlado desarrollado durante 5 años.
Posee un efecto analgésico de interés en el tratamiento del dolor por fractura vertebral reciente.
Los efectos secundarios no son graves e incluyen los derivados de su uso tópico, como rinitis y sequedad nasal, y los de excesiva sensibilidad al fármaco (rubefacción facial, náuseas y vómitos).
Calcio
Retrasa la desmineralización, probablemente porque el aumento de la calcemia inhibe la secreción de hormona paratiroidea.
La opinión sobre la utilidad de los suplementos de calcio está cambiando. Del escepticismo de hace pocos años (fundamentado en que numerosos ensayos no acababan de demostrar la eficacia protectora) se ha pasado a una actitud favorable basada en nueva evidencia clínica y en la reinterpretación de los resultados anteriores.
Diversos estudios han demostrado que la asociación de calcio y vitamina D es capaz de prevenir la osteoporosis inducida por corticosteroides.
Debido a su bajo nivel de toxicidad y a su bajo coste, constituye una de las terapias preventivas de primera línea en todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento crónico con corticosteroides.
Bisfosfonatos
Retrasan la desmineralización. Son variaciones químicas de los pirofosfatos, que constituyen la estructura mineral del hueso. Los bisfosfonatos son más resistentes a la hidrólisis enzimática que los pirofosfatos.
No se incorporan a la estructura ósea a las dosis utilizadas en osteoporosis, sino que se absorben sobre los cristales de hidroxiapatito y, una vez allí, inhiben la acción de los osteoclastos.
Los bisfosfonatos se usaron inicialmente en la enfermedad de Paget, pero los buenos resultados obtenidos en la osteoporosis los han convertido en otro de los tratamientos básicos de la enfermedad actualmente.
Los bisfosfonatos son internalizados por los osteoclastos y producen una alteración de su citoesqueleto. Además, provocan la pérdida de otras estructuras intracelulares implicadas en la secreción de enzimas hidrolíticas e hidrogeniones (H3O+), necesarios para la acción destructiva de los osteoclastos sobre el tejido óseo.
A pesar de la obvia semejanza estructural existente entre los diversos bisfosfonatos empleados, no es un grupo homogéneo de fármacos, ya que parece haber diferencias en el mecanismo de acción de los distintos medicamentos, pues aunque todos ellos son capaces de inhibir la resorción ósea, unos afectan a los procesos de mineralización del hueso y otros no.
La capacidad inhibidora de la resorción ósea ligada a los bisfosfonatos parece estar potenciada por la presencia de grupos amino en la cadena lateral, tal como ocurre en el alendronato. Esta capacidad es máxima cuando el grupo está integrado dentro de un anillo aromático (piridina), como ocurre en el risedronato.
Los tratamientos para retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos que los destinados a promover la remineralización
Etidronato
Es eficaz en la prevención de fracturas vertebrales en mujeres osteoporóticas, aunque no existe evidencia suficiente sobre su eficacia frente a las fracturas no vertebrales. Se administra a dosis de 400 mg/día, por vía oral, en ciclos de 2 semanas cada trimestre. Sus efectos adversos son poco importantes e infrecuentes y, de forma ocasional, puede causar intolerancia digestiva.
Alendronato
Se ha demostrado que es eficaz en mujeres con osteoporosis o con antecedentes de fracturas por fragilidad ósea, reduciendo de forma significativa el riesgo de sufrir fracturas vertebrales y no vertebrales, incluso las de cadera. Se administra por vía oral, a dosis de 10 mg/día. Debe tomarse como mínimo 30 minutos antes de la primera comida, bebida o medicación del día, únicamente con agua. La FDA ha aprobado la dosis de 5 mg/día para la prevención de osteoporosis y, últimamente, la dosis única semanal de 70 mg para el tratamiento de la osteoporosis. El efecto adverso más frecuente es la intolerancia digestiva y, aunque se han descrito casos de esofagitis, generalmente asociados a la toma inadecuada del fármaco, los ensayos clínicos publicados y los datos de farmacovigilancia poscomercialización han puesto de manifiesto que es un fármaco con un perfil de seguridad aceptable. Está contraindicado en estenosis y acalasia esofágicas; otras contraindicaciones son hipocalcemia e insuficiencia renal graves.
Risedronato
Se incorpora al ya amplio grupo de bisfosfonatos, agentes inhibidores de la resorción ósea, cuyo interés terapéutico ha ido creciendo con los años y, especialmente, con la evolución de su estructura molecular. La elevada potencia de su actividad inhibidora de la resorción ósea le hace especialmente interesante en la prevención o el tratamiento de las patologías que se caracterizan por una alteración sustancial del metabolismo óseo. El interés potencial del risedronato, séptimo miembro del grupo comercializado en España (desde que en 1982 se lanzara el etidronato), reside fundamentalmente en que es uno de los primeros medicamentos cuya eficacia ha sido científicamente contrastada para mantener o aumentar la masa ósea en mujeres posmenopáusicas sometidas a un tratamiento sistémico prolongado (más de tres meses) con dosis de corticoides de 7,5 mg/día de prednisona o equivalente.
Inhibe de forma potente la resorción ósea, pero sin afectar al proceso de mineralización del hueso. Algunos estudios indican que es capaz de provocar la apoptosis de los osteoclastos. El risedronato ha demostrado su efecto beneficioso en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y con fracturas. Se administra por vía oral a dosis de 5 mg/día. Los efectos adversos y contraindicaciones son similares a los del alendronato. En los ensayos clínicos realizados no se han encontrado diferencias en cuanto a efectos secundarios con el placebo.
La eficacia clínica del risedronato destaca en:
La osteoporosis posmenopáusica. El risedronato reduce de forma significativa la tasa de metabolismo óseo en pacientes con osteoporosis posmenopáusica. La administración de risedronato reduce los valores analíticos de los principales marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, especialmente la fracción urinaria de desoxipiridinolina/creatina (indicador específico de la resorción ósea) y la fosfatasa alcalina ósea (marcador de la formación de hueso). Aunque los efectos sobre los marcadores se hacen evidentes en unas dos semanas (piridinolina/creatina) y en unos tres meses (fosfatasa alcalina ósea) de tratamiento, el máximo efecto sobre ambos se obtiene al cabo de 6 meses (descenso medio del 40%). Como consecuencia de la inhibición de la resorción ósea, el risedronato provoca en las mujeres posmenopáusicas una reducción del 1% en sus niveles séricos de calcio y de un 3% en los de fosfato, de carácter asintomático y generalmente transitorio, junto con incrementos compensatorios (inferiores al 30%) de paratirina. En diversos estudios clínicos controlados, el risedronato ha demostrado incrementar significativamente la DMO, reduciendo asimismo la incidencia de fracturas óseas, tanto vertebrales como no vertebrales. Así, tras tratamientos de tres años de duración, se ha apreciado un incremento medio del 5,4% en la DMO de las vértebras lumbares y del 3,3 y 1,6% en trocánter y cuello del fémur, respectivamente. Por lo que respecta a la reducción de la incidencia de fracturas, los valores encontrados oscilan entre el 40-50% en el caso de las fracturas vertebrales, y del 33-40% en las no vertebrales. Es importante indicar, no obstante, que la reducción observada en la incidencia de fracturas vertebrales es mayor a corto plazo (1 año, 60-65%) que a medio plazo (3 años, 40-50%).
La osteoporosis inducida por corticosteroides. Tras el tratamiento durante un año con risedronato, se observa una reducción significativa de los niveles urinarios de los marcadores bioquímicos específicos de la resorción ósea y de la fosfatasa alcalina ósea, entre los 3 y 6 meses después de iniciar el tratamiento. En ensayos clínicos controlados frente a placebo, el tratamiento con risedronato produce un incremento significativo de la DMO vertebral y del fémur (cuello y trocánter), tanto en varones como en mujeres. La diferencia de la DMO en los pacientes tratados con risedronato en relación a los controles (placebo), al cabo de un año de tratamiento, oscila entre el 2 y el 3% en las vértebras lumbares y el trocánter femoral, y entre el 1,5 y el 2% en el cuello del fémur. Estos efectos sobre la DMO se traducen en reducciones de la incidencia de fracturas vertebrales, en relación a los controles, del 60-70% tras un año y del 50% a los tres años. En lo que se refiere a las fracturas no vertebrales, la reducción observada en su incidencia es del 33% después de 3 años de tratamiento.
Fluoruro sódico
Induce el aumento de densidad mineral ósea, posiblemente por estímulo de los osteoblastos.
El fluoruro sódico fue el primer agente que demostró capacidad de producir aumento persistente de la densidad ósea, sobre todo en el hueso trabecular.
Aún existen reservas sobre su empleo debido a la posibilidad de que el hueso formado sea menos resistente que el normal y hasta que las condiciones de utilización de los fluoruros no estén bien definidas, no puede recomendarse su uso generalizado.
La tabla I resume las indicaciones de los distintos fármacos antirresortivos y la tabla II presenta una relación de los fármacos antirresortivos indicados en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.
Opciones e indicaciones
En la menopausia precoz y en los años inmediatos a la menopausia, la THS es el tratamiento de elección. En el caso de contraindicaciones o de negativa de la paciente a iniciarlo o continuarlo, se recomendará otro antirresortivo. El alendronato y el risedronato tienen capacidad antifractura, tanto vertebral como no vertebral y específicamente, en cadera. El raloxifeno es otra opción que ha demostrado eficacia antifractura vertebral y tiene efectos extraóseos. Asimismo, se puede recomendar calcitonina o etidronato.
En la posmenopausia tardía la THS deja de ser el tratamiento de elección, por lo que se aconseja utilizar otros antirresortivos, valorando su eficacia en la reducción del riesgo de fractura vertebral y periférica. La selección del fármaco debe hacerla cada médico, teniendo en consideración la eficacia demostrada en estudios controlados, pero sin olvidar que dichos estudios están diseñados con metodología y pacientes que tienen unas determinadas características que no siempre permiten que sus resultados sean extrapolables a una paciente en concreto. *
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