Asesoramiento desde la farmacia
Los antiagregantes plaquetarios son medicamentos usados para prevenir la formación de trombos en las siguientes situaciones: riesgo de episodios obstructivos coronarios y cerebrales, cirugía vascular, diálisis y trombosis venosa profunda. En el presente artículo se revisan los distintos principios activos disponibles, sus indicaciones, así como las recomendaciones que el farmacéutico puede hacer a los pacientes.
Las enfermedades cardiovasculares representan uno de los problemas clínicos más habituales en la práctica clínica diaria y son la principal causa de muerte en los países desarrollados. Tienen múltiples etiologías, pero el proceso patológico subyacente en la mayoría de las ocasiones es la arteriosclerosis, proceso del que se desconoce su causa, aunque se tienen bien identificadas determinadas situaciones que contribuyen a su desarrollo, y que genéricamente reciben el nombre de «factores de riesgo cardiovascular». Al mismo tiempo, se dispone de varios modelos que permiten, analizando varios parámetros, estimar el riesgo global, o lo que es lo mismo, predecir la probabilidad que tiene un paciente concreto de sufrir un accidente cardiovascular durante los próximos años; todo ello permite establecer una estrategia preventiva global.
Por otra parte, en el desarrollo y la progresión de la arteriosclerosis intervienen muchos mecanismos como la acumulación de lípidos, la inflamación, la disfunción endotelial, etc., pero la trombosis, generalmente iniciada por la ruptura de una placa aterosclerótica, es la desencadenante de sus complicaciones más graves: infarto agudo de miocardio e ictus isquémico. Además, la trombosis, favorecida por la estasis sanguínea, complica otras enfermedades cardiovasculares diferentes de la arteriosclerosis, tales como la fibrilación auricular o la insuficiencia cardíaca. De todo ello se deduce fácilmente la importancia del tratamiento antitrombótico en el cuidado de los pacientes aquejados de estas enfermedades.
La prevención de la trombosis arterial se puede intentar inhibiendo la fase plaquetar de la hemostasia con los fármacos llamados antiagregantes plaquetarios, o la fase plasmática con los fármacos anticoagulantes (heparinas, inhibidores directos de la trombina y anticoagulantes orales).
Antiagregantes plaquetarios: concepto
Los antiagregantes plaquetarios son un grupo de fármacos cuyo principal efecto es inhibir el funcionalismo de las plaquetas, evitando así su agregación y la consiguiente formación de trombos en el interior de los vasos sanguíneos.
Un buen antiagregante plaquetario es el que consigue inhibir las vías de activación plaquetaria, estimular las de inhibición o, idealmente, ambas cosas a la vez. El fármaco antiagregante plaquetario perfecto debería ser efectivo por vía oral, tener buena potencia antitrombótica y estar desprovisto de toxicidad sistémica y de riesgo hemorrágico significativo. Ninguno de los antiagregantes plaquetarios disponibles satisface estos requisitos.
Seguidamente se describen los principales antiagregantes plaquetarios utilizados en clínica, así como otros fármacos con nuevas perspectivas en el tratamiento de la agregación plaquetaria.
Agregación plaquetaria
La agregación plaquetaria es un proceso complejo, sobre el cual es posible influir de diferentes formas. Tanto es así, que en ocasiones, medicamentos con una indicación terapéutica inicial distinta han sido utilizados como antiagregantes al observarse que actuaban también en algún eslabón del mecanismo de agregación.
El proceso de la agregación plaquetaria empieza con la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial de la pared arterial dañada, por activación de los receptores de la membrana plaquetaria. Unos reconocen y se unen a las cadenas proteicas del subendotelio (principalmente el colágeno y el factor de von Willebrand), por lo que son los causantes de la fijación de la plaqueta a la zona dañada. Por otro lado, el receptor de glucoproteína IIb/IIIa reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno formando la trama plaqueta-fibrinógeno. A su vez, la plaqueta activada libera sustancias acumuladas en los lisosomas: ADP, tromboxano A2 y trombina, entre otras, que activarán nuevas plaquetas. Se produce, por tanto, un fenómeno en cascada de agregación y activación.
Este proceso de agregación puede ser inhibido por diversas sustancias naturales, en especial prostaglandinas, cuya finalidad no es otra que evitar la coagulación intravascular sin lesión previa.
Clasificación de los antiagregantes plaquetarios
La tabla I recoge la clasificación de los principales tipos de antiagregantes plaquetarios.
Inhibidores del factor de von Willebrand
Se han sintetizado varios inhibidores del factor de von Willebrand, algunos de ellos anticuerpos monoclonales, pero aún están pendientes de concluir los estudios de su aplicación.
Dextranos
Los dextranos son polímeros de la glucosa utilizados como expansores del volumen plasmático y en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Se ha valorado su utilidad en la prevención de la trombosis arterial porque reducen el factor de von Willebrand plasmático; sin embargo, su experiencia de uso es escasa y se han mostrado inferiores a otros compuestos.
Ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico (AAS) bloquea de forma irreversible la ciclooxigenasa-1 y, por tanto, la producción de tromboxano A2 y la agregación plaquetaria inducida por dicha vía. La inhibición ocurre en los megacariocitos y las plaquetas generadas son disfuncionales, y al no tener capacidad de regenerar la ciclooxigenasa-1, el efecto dura la vida de la plaqueta, lo que equivale a un período comprendido entre 7 y 10 días. El inicio de su efecto se produce a los 30 minutos de su administración.
El AAS bloquea también la agregación secundaria inducida por la trombina, el colágeno y el ácido araquidónico, debido a que inhibe la producción plaquetaria de diacilglicerol, aunque este efecto es menos duradero que la acción sobre la ciclooxigenasa y es dependiente de la dosis.
Otro efecto del AAS sobre las plaquetas es que disminuye la secreción de gránulos densos implicada en la liberación de sustancias proagregantes y vasoactivas durante la activación plaquetaria.
Considerando su efectividad y su bajo coste, el ácido acetilsalicílico es el antiagregante plaquetario de referencia. Tiene indicación en el tratamiento en la fase aguda de todos los síndromes coronarios agudos y del accidente cerebrovascular agudo isquémico; en la prevención secundaria de los pacientes con cardiopatía isquémica y de aquéllos que han sufrido accidente cerebrovascular agudo isquémico; en la prevención primaria en los pacientes con fibrilación auricular en los que no está justificada la anticoagulación y en pacientes, especialmente diabéticos, con alto riesgo de enfermedad coronaria. Además, tiene indicación en la enfermedad de Kawasaki.
La dosis efectiva en pacientes con enfermedad cardiovascular varía desde la inferior de 30 mg/día a la superior de 1.500 mg/día. Sin embargo, faltan estudios convincentes en uno u otro sentido. Actualmente la dosis óptima de AAS como antiagregante plaquetario está por definir, aunque la más utilizada oscila entre 75 y 325 mg/día.
Sus efectos adversos más comunes son de tipo gastrointestinal y suelen depender de la dosis. Debe usarse con cautela en pacientes con antecedentes de dispepsia o enfermedad ulcerosa gastroduodenal; en estos casos, los preparados con recubrimiento entérico son mejor tolerados.
Indobufeno
El indobufeno bloquea de forma reversible la ciclooxigenasa y además inhibe la activación plaquetaria inducida por otras vías. Ha mostrado efectos beneficiosos, en ocasiones al menos de forma tan eficaz como otros antiagregantes plaquetarios, en pacientes con cardiopatía isquémica, bypass coronarios y enfermedad vascular cerebral y periférica, pero no se encuentra comercializado en España.
Trifusal
El trifusal inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria sin apenas efecto sobre la endotelial. Tiene acciones de antiagregante plaquetario por otros mecanismos, como la inhibición de la fosfodiesterasa, y un efecto vasodilatador indirecto. Ha mostrado eficacia muy similar al AAS en pacientes con infarto agudo de miocardio y con accidente cerebravascular agudo isquémico con una menor incidencia de sangrados. No cuenta con tanta experiencia y avales de efectividad como el AAS. La dosis habitual oscila entre 300 y 600 mg/día.
Sulfinpirazona
La sulfinpirazona es un fármaco relacionado estructuralmente con la fenilbutazona, pero con mínimas propiedades antiinflamatorias.
El efecto antiagregante plaquetario se debe a su acción inhibidora de la ciclooxigenasa-1, inhibición que tiene lugar de forma débil y reversible. Hay pocos estudios que avalen su eficacia clínica y los resultados obtenidos han demostrado escasos beneficios, por lo que es poco relevante su utilidad como antiplaquetario. Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gastrointestinales, la potenciación de los efectos de la warfarina y los antidiabéticos orales y la precipitación de cálculos de ácido úrico.
El fármaco antiagregante plaquetario ideal debe ser efectivo por vía oral, tener buena potencia antitrombótica y carecer de toxicidad sistémica y de riesgo hemorrágico significativo
Dipiridamol
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa, enzima que degrada el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), lo que ocasiona un incremento de sus niveles intraplaquetarios, dificultando la activación de las plaquetas. Además reduce la adhesión plaquetaria a las prótesis valvulares.
La administración de dipiridamol prolonga la vida media de las plaquetas en pacientes con enfermedades que cursan con destrucción acelerada de estas células, como son trombosis venosas y arteriales o prótesis valvulares cardíacas. Sin embargo, la supervivencia prolongada de las plaquetas no se correlaciona necesariamente con baja incidencia de efectos tromboembólicos.
No hay datos que demuestren su eficacia aislada y no se dispone de evidencia que demuestre su superioridad sobre el AAS en ninguna indicación. Sólo estudios aislados han mostrado que, combinado con AAS, puede ser más eficaz que éste en la prevención del ictus. Por esta razón, el dipiridamol no es un agente antiagregante plaquetario de primera línea y sus indicaciones se limitan a su posible utilización en asociación con el AAS. Asociado con anticoagulantes orales, tiene indicación para la profilaxis de tromboembolismos en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. Su dosis habitual es de 100 mg/8 h.
Los antiagregantes plaquetarios son un grupo de fármacos cuyo principal efecto es inhibir el funcionalismo de las plaquetas, evitando así su agregación y la consiguiente formación de trombos en el interior de los vasos sanguíneos
Ditazol
El ditazol es un fármaco relacionado estructuralmente con el dipiridamol, inhibe la fosfodiesterasa y origina un aumento de los niveles intraplaquetarios de AMPc; además, inhibe de forma reversible la ciclooxigenasa. No se dispone de estudios respecto a su utilidad clínica. Su dosis es de 400 mg/8-12 h.
Pentoxifilina
La pentoxifilina es una metilxantina de acción prolongada que presenta acción antiagregante sola o en asociación con el AAS, cuya acción es potenciada por la prostaciclina. Es un fármaco que mejora la oxigenación tisular al disminuir la viscosidad de la sangre y aumentar la flexibilidad de los hematíes, por lo que está indicado en la mejora de la sintomatología de la claudicación intermitente; sin embargo, es un fármaco no evaluado en otras indicaciones de tratamiento de las enfermedades aterotrombóticas. Su dosis es de 400 mg/8 h o 600 mg/12 h.
Cilostazol
El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa que además actúa como vasodilatador arterial y mejora los parámetros lipídicos, acciones éstas con posibles beneficios cardiovasculares. Ha mostrado mejorar la sintomatología de la claudicación intermitente; sin embargo, es un fármaco no evaluado en otras indicaciones de tratamiento de las enfermedades aterotrombóticas. No está comercializado en España.
Trapidil
Trapidil es un fármaco con efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario merced a la inhibición de la fosfodiesterasa y a su antagonismo con el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Se usa principalmente como antianginoso y previene la reestenosis tras angioplastias. Está disponible para uso oral o intravenoso. No se comercializa en España.
Ticlopidina
La ticlopidina es una tienopiridina que inhibe selectivamente y de forma irreversible el receptor plaquetario del adenosín difosfato (ADP), lo que bloquea la activación subsiguiente de la glucoproteína IIb/IIIa y la agregación de las plaquetas. La inhibición es irreversible, por lo que su efecto persiste por tiempo similar a la vida media de las plaquetas. A dosis habituales, tarda 5-8 días en alcanzar su efecto. Esto hace que la ticlopidina no deba utilizarse cuando se necesita una rápida antiagregación plaquetaria.
Sus indicaciones son la isquemia cerebral en pacientes donde ha fallado el AAS o en otras circunstancias en las que esté contraindicado su uso o haya problemas de tolerancia gastrointestinal.
La posible aparición de efectos adversos debidos a la ticlopidina ha conducido a su sustitución progresiva por el clopidogrel. Su dosis es de 250 mg/12 h.
Clopidogrel
El clopidogrel es una tienopiridina y, por tanto, tiene un mecanismo de acción similar, aunque con más potencia, que la ticlopidina. Una ventaja de suma importancia respecto a esta última es su inicio de acción mucho más rápido.
Las indicaciones del clopidogrel incluyen prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio, un infarto cerebral o una arteriopatía periférica establecida y en combinación con AAS en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.
La dosis habitual es de 75 mg/día, aunque como su efecto óptimo se alcanza a los 3-5 días de iniciar el tratamiento, para el inicio rápido de su acción es necesaria una primera dosis de carga comprendida entre 300 y 600 mg.
Abciximab
Es un fragmento de anticuerpo monoclonal quimérico de potente acción antiagregante al bloquear la acción del fibrinógeno al receptor IIb/IIIa inducida por diferentes agonistas plaquetarios. Está indicado, junto con heparina y ácido acetilsalicílico, en pacientes con síndrome coronario agudo a los que se les efectuará una intervención coronaria percutánea.
La dosis es de 0,25 mg/kg en bolo intravenoso en 5 min, 10-60 min antes del procedimiento y luego en infusión de 0,125 mg/kg/min hasta 12 h después de éste.
Eptifibatida
Es un heptapéptido cíclico antagonista del receptor IIb/IIIa. Está indicado, junto a heparina y ácido acetilsalicílico, en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST de alto riesgo. Su dosis es de un bolo intravenoso de 180 µg/kg, seguido de una infusión de 2 µg/kg/min durante un máximo de 72 h.
Tirofiban
Es un antagonista no peptídico del receptor IIb/IIIa, con las mismas indicaciones del fármaco anterior. Su dosis habitual es de 0,4 µg/kg/min en perfusión intravenosa durante 30 min y luego en dosis de 0,1 µg/kg/min durante al m enos 48 h.
Inhibidores del receptor IIb/IIIa por vía oral
Los actuales inhibidores del receptor IIb/IIIa administrables por vía oral en los estudios en pacientes con síndrome coronario agudo aumentaron la mortalidad y las complicaciones. No están comercializados en España.
Epoprosterol
El epoprosterol es una prostaglandina (PG 12) con acción vasodilatadora y además antiagregante, ya que aumenta los niveles intraplaquetarios de AMPc. Es de uso intravenoso y está indicado en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en la diálisis para evitar la agregación plaquetaria durante la circulación extracorpórea cuando hay contraindicación para el uso de heparina.
Iloprost
El iloprost es un análogo de la prostaciclina, agonista prostaglandínico con acción vasodilatadora y antiagregante, ya que incrementa los niveles intraplaquetarios de AMPc. Es de uso intravenoso y está indicado en el tratamiento de la tromboangeitis obliterante y arteriopatías periféricas cuando la cirugía no es posible, y en el síndrome de Raynaud grave.
Indicaciones de los antiagregantes plaquetarios
La indicación del tratamiento antitrombótico viene determinada por el tipo de sustrato trombogénico y por el riesgo relativo de sufrir un episodio tromboembólico. Las indicaciones de los antiagregantes plaquetarios, tanto en prevención primaria como secundaria, se resumen a continuación.
Prevención primaria
La prevención primaria es el conjunto de intervenciones que se dirigen a los individuos con algún factor de riesgo vascular y que no hayan sufrido un evento cardiovascular.
Enfermedades cardíacas
En los pacientes con un riesgo moderado-alto de sufrir un episodio coronario (basado en la edad y el riesgo de sufrir un episodio cardíaco superior o igual al 10% en 10 años) se aconseja el uso de ácido acetilsalicílico a una dosis de 75-162 mg/día. En caso de alergia o intolerancia al AAS, está indicado el clopidogrel a una dosis de 75 mg/día.
La dosis diaria de AAS que debe usarse como antiagregante no se ha definido con exactitud. En los últimos estudios realizados se ha observado que dosis de 75-162 mg/día son igual de efectivas para prevenir eventos cardiovasculares y presentan un menor número de complicaciones en comparación con dosis más elevadas.
La prevención primaria con antiagregantes plaquetarios está indicada en los pacientes diabéticos con alguno de los siguientes factores de riesgo: historia familiar de enfermedad coronaria, fumador, hipertensión arterial, obesidad, microalbuminuria o macroalbuminuria, colesterol total mayor de 200 mg/dl.
En los pacientes con hipertensión arterial mal controlada, el riesgo de accidente vascular hemorrágico está aumentado, por lo que no está indicada la prevención primaria con antiagregantes orales.
Accidentes vasculares cerebrales isquémicos
Los antiagregantes orales no están indicados en la prevención primaria del accidente vascular cerebral isquémico.
Prevención secundaria
La prevención secundaria es el conjunto de intervenciones que se dirigen a los pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular y tiene como objetivo evitar la repetición de un nuevo episodio, o en el caso de que éste suceda sea lo menos grave posible.
Síndromes coronarios agudos
Comprenden las siguientes entidades:
Angina inestable e infarto agudo de miocardio sin onda Q.
Infarto agudo de miocardio con onda Q.
Se suele prescribir AAS a todos los pacientes sin alergia al fármaco, a una dosis inicial de 75-325 mg y continuar con una dosis diaria de 75-162 mg/día de forma indefinida. No se ha encontrado evidencia de que dosis superiores sean mejores en la prevención de los eventos cardiovasculares e incrementan el riesgo de hemorragias, principalmente digestivas. Se indicará clopidogrel en caso de alergia o no tolerancia a la aspirina, a una dosis inicial de 300 mg en bolus en el momento del diagnóstico, seguido de 75 mg/día de forma indefinida.
Cardiopatía isquémica crónica y angina estable
Se encuentra indicada la aspirina a dosis de 75-162 mg/día en todos los pacientes con cardiopatía isquémica crónica, debiendo mantenerse este tratamiento de forma indefinida. En individuos con antecedentes de alergia o intolerancia al ácido acetilsalicílico, se encuentra indicado clopidogrel, a una dosis inicial de 300 mg en bolus en el momento del diagnóstico, seguido de 75 mg/día de forma indefinida.
Para pacientes con un alto riesgo de desarrollar un infarto agudo de miocardio, está indicado el tratamiento combinado de clopidogrel (75 mg/día) con aspirina (75-162 mg/día).
Fibrilación auricular
La fibrilación auricular asociada o no a enfermedad valvular es un importante factor de riesgo de tromboembolismo sistémico; este riesgo se incrementa con la valvulopatía reumática y con la edad.
Los factores de riesgo de embolias incluyen antecedentes de embolia previa, edad superior a 65 años, hipertensión arterial mal controlada, diabetes, hipertiroidismo, antecedentes de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo y parámetros ecocardiográficos (diámetro de la aurícula izquierda mayor de 50 mm y presencia de trombos en la aurícula izquierda).
Los pacientes con una edad inferior a 65 años y sin ningún factor de riesgo tienen un riesgo embólico inferior al 1% al año; el uso en ellos de ácido acetilsalicílico a dosis de 75-162 mg/día es opcional. Si hay algún factor de riesgo se encuentran indicados los anticoagulantes orales con INR 2-3.
Los pacientes con edades comprendidas entre los 65 y los 75 años se pueden tratar con AAS a dosis de 75-162 mg/día o anticoagulantes. Si presentan algún factor de riesgo se encuentran indicados los anticoagulantes orales con INR 2-3.
En los pacientes mayores de 75 años se encuentra indicado el uso de anticoagulantes orales con INR 2-3. Debido al elevado riesgo de hemorragia se deben hacer frecuentes controles de laboratorio.
En los pacientes en los que están contraindicados los anticoagulantes orales, está indicado el tratamiento con AAS.
En los pacientes con fibrilación auricular y estenosis mitral, independientemente de la presencia o no de factores de riesgo, se encuentra indicado el uso de anticoagulantes orales INR 2-3; si se produjera algún tipo de evento tromboembólico durante el tratamiento anticoagulante a pesar de mantener unos correctos niveles de anticoagulación, estaría indicado añadir AAS a una dosis de 100 mg/día o bien aumentar el nivel de INR a 2,5-3,5.
Prolapso de la válvula mitral
En pacientes con prolapso de la válvula mitral está indicado el uso de AAS 75-162 mg/día, de forma indefinida, en las siguientes situaciones:
Pacientes menores de 65 años con accidente isquémico transitorio y pacientes con fibrilación auricular, sin historia de insuficiencia mitral, hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca.
Pacientes menores de 65 años con accidente vascular previo y contraindicación de los anticoagulantes.
Pacientes menores de 65 años con signos ecocardiográficos de gravedad y en ritmo sinusal.
Se encuentran indicados los anticoagulantes orales con INR 2-3 en los pacientes mayores de 65 años, en las anteriores situaciones y en las que no haya contraindicaciones a la anticoagulación oral.
Miocardiopatía dilatada
En pacientes con miocardiopatía dilatada se encuentra indicado el AAS a dosis de 75-162 mg/día en las siguientes situaciones:
Fracción de eyección inferior al 30% de origen isquémico, sin fibrilación auricular u otros factores de riesgo.
Fracción de eyección inferior al 30% no isquémica, en ritmo sinusal, sin otros factores de riesgo.
Angioplastia coronaria
Diversos estudios han demostrado que los antiagregantes disminuyen la incidencia de complicaciones isquémicas perioperatorias. En la angioplastia con balón (fig. 1) se aconseja AAS en dosis de 75-162 mg/día antes del procedimiento y mantener el tratamiento a largo plazo para prevenir complicaciones cardiovasculares.
Fig. 1. Angioplastia con balón
En la angioplastia con stent (fig. 2) se aconseja una dosis preoperatoria de AAS de 250-325 mg para continuar con una dosis de este mismo compuesto de 75-162 mg/día asociado a clopidogrel 75 mg/día durante un mes.
Fig. 2. Angioplastia con stent
Injertos aortocoronarios venosos
Se encuentra indicada la administración de AAS en dosis de 75-162 mg/día desde antes o inmediatamente después de la intervención.
Enfermedades cerebrovasculares isquémicas
El concepto comprende las siguientes entidades: accidente isquémico transitorio (déficit neurológico con una duración inferior a 24 h) e infarto cerebral (déficit neurológico de duración superior a 24 h).
Está indicado el AAS a una dosis inicial de 300 mg/día, habiéndose demostrado que administrado dentro de las primeras 48 h tras el ictus, reduce la mortalidad y la recurrencia de eventos dentro de los 6 primeros meses. Se debe continuar con una dosis de mantenimiento, que en ningún caso debe superar los 300 mg/día.
En caso de alergia o intolerancia al AAS se puede utilizar clopidogrel 75 mg/día.
Enfermedad arterial periférica
Los pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática tienen un riesgo alto de presentar un evento cardiovascular mortal, por lo que debe iniciarse tratamiento con AAS a una dosis de 75-162 mg/día o clopidogrel 75 mg/día en caso de contraindicación de la primera. Se debe iniciar tratamiento combinado con ambos en los pacientes con episodios cardiovasculares recidivantes que estén en tratamiento con monoterapia.
Recomendaciones desde la farmacia
El uso de antiagregantes plaquetarios para la prevención primaria o secundaria de la trombosis ha demostrado ser una estrategia sanitaria muy valiosa. No obstante, este tratamiento farmacológico siempre debe ir acompañado de otras prácticas no menos importantes:
• Estilo de vida saludable.
• Dieta equilibrada, rica en verduras y frutas.
• Pérdida de peso en caso de que exista sobrepeso u obesidad.
• Ejercicio físico regular (1 h al día o, al menos, varios días a la semana).
• Abandono de hábitos nocivos como el tabaquismo o el alcoholismo.
• Ritmo de sueño suficiente y regular.
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