Sr. Director:
Recientemente, se han publicado en esta revista1 las recomendaciones GEIP-SEIMC y GTEI-SEMICYUC para el tratamiento de infecciones por grampositivos en el paciente crítico, hecho que nos permite felicitar a los autores. En ellas, se indica que en pacientes con neumonía nosocomial, producida por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), tanto linezolid como vancomicina son las alternativas de elección. Asimismo, recomiendan, aunque atribuyendo un menor grado de evidencia (A-III), que linezolid sea de elección para valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) ≥ 1 mg/l y/o en pacientes hemodinámicamente inestables y en los que hay un riesgo alto de presentar insuficiencia renal. Esta recomendación se apoya, principalmente, en los resultados de 2 ensayos clínicos de comparación de eficacia entre vancomicina y linezolid2,3, en la escasa penetración de vancomicina en pulmón y en su potencial nefrotoxicidad.
Los ensayos clínicos mencionados comparan la eficacia de linezolid y vancomicina en el tratamiento de la neumonía nosocomial por grampositivos (NNGP); en ambos se demuestra la no inferioridad de linezolid frente a vancomicina2,3. Únicamente el análisis posterior por subgrupos observó una supervivencia mayor con linezolid. Pensamos que este resultado sirve de base al panel de expertos para recomendar linezolid como primera elección. Sin embargo, como el propio panel señala, estos resultados presentan importantes limitaciones debido a los sesgos encontrados en estos estudios4 y, por ello, el posicionamiento de linezolid como fármaco de primera elección se corresponde a un nivel de evidencia B-II.
Por otro lado, la afirmación referente a la escasa penetración de vancomicina en pulmón se basa en los resultados publicados por Georges et al5, que estudiaron las concentraciones en líquido epitelial bronquial tras la administración de sólo 2 dosis de vancomicina, y se encontró que eran inferiores a las CMI de la mayor parte de SARM aislados. La excelente penetración en pulmón de linezolid se basa en los resultados obtenidos por Conte et al6, en el que se concluye que linezolid alcanza concentraciones similares a las plasmáticas después de 5 días de tratamiento a dosis estándar. Así, si bien este último estudio parece adecuado para confirmar la buena penetración pulmonar de linezolid, el estudio de vancomicina utilizado para su comparación presenta una limitación importante para determinar su insuficiente penetración pulmonar, al estudiarse las concentraciones en líquido epitelial bronquial, sin que el fármaco haya alcanzado el estado de equilibrio estacionario respecto a su distribución tisular en el organismo, lo que explica que las concentraciones encontradas sean inferiores a las CMI para la mayoría de grampositivos. De hecho, el estudio realizado por Lamer et al7, en pacientes críticos con NNGP obtiene, tras 5 días de tratamiento con vancomicina 1 g cada 12 h, concentraciones plasmáticas y en líquido epitelial bronquial superiores a 4 μg/ml durante todo el intervalo posológico y, por tanto, superiores a la CMI de la mayoría de SARM.
No obstante, para soslayar la teórica limitación de la vancomicina en el tratamiento de la neumonía por su escasa penetración en pulmón, y ya que ésta se relaciona directamente con la concentración plasmática alcanzada, recientemente se ha propuesto una modificación del intervalo terapéutico tradicionalmente aceptado para vancomicina (5-10 μg/ml), para situarlo, específicamente en la neumonía por SARM, entre 15 y 20 μg/ml3. Asumiendo una penetración de vancomicina en torno al 20 %, estas concentraciones mínimas (Cmín) permitirían obtener concentraciones en pulmón entre 3 y 4 μg/ml, en principio teóricamente adecuadas para tratar la neumonía por SARM con CMI entre 1,5 y 2 μg/ml. Sin embargo, considerar el valor de la CMI del SARM para vancomicina, tanto para establecer un intervalo de Cmín óptima, como para la selección del fármaco de elección, tiene importantes limitaciones, debido a la variabilidad existente en la determinación de las CMI según la técnica in vitro utilizada. En nuestro hospital, se ha adoptado el nuevo ámbito de concentraciones para la Cmín recomendada para vancomicina en el protocolo aprobado por la Comisión de Farmacia y Terapéutica para el tratamiento de infecciones por grampositivos multirresistentes, con el compromiso de estudiar su seguridad y efectividad. Los resultados preliminares (no publicados) del estudio, realizado en pacientes adultos no críticos, muestra que no se produce un incremento en la incidencia de nefrotoxicidad por vancomicina al aumentar el intervalo terapéutico óptimo para la Cmín a 10-15 μg/ml (intervalo de confianza del 95 % de la diferencia de proporciones de −3,42-12,47; p = 0,256).
La incidencia de nefrotoxicidad por vancomicina en diferentes estudios oscila entre el 5 y el 10 %, dependiendo, entre otros factores, de la asociación con otros fármacos nefrotóxicos y, especialmente, de la Cmín alcanzada (la mayoría de estudios parecen aceptar que Cmín superiores a 20 μg/ml8 predisponen al desarrollo de nefrotoxicidad). Por tanto, la posibilidad de realizar una individualización posológica basada en las Cmín reales obtenidas en el paciente, como suele ser el estándar de práctica de los centros que disponen de unidades de farmacocinética clínica, permite no sólo evitar alcanzar Cmín potencialmente nefrotóxicas, sino también asegurar Cmín efectivas según la localización de la infección. Además, no se debe olvidar que un 30 % de linezolid se elimina por vía renal, por lo que en situaciones de insuficiencia renal se produciría la acumulación de linezolid y de sus metabolitos principales (hasta 7-8 veces) con un riesgo mayor de toxicidad, sobre todo hematológica.
Esto es especialmente importante en pacientes inestables hemodinámicamente o con riesgo elevado de presentar insuficiencia renal o fracaso multiorgánico, o pacientes con sobrepeso u obesidad mórbida, o incluso en los que se suman varios de estos factores que contribuyen a aumentar la variabilidad en la toma de decisiones farmacoterapéuticas y clínicas.
Desde nuestra experiencia, las recomendaciones del panel de expertos proporcionan una revisión excelente de la evidencia científica disponible en relación con el tratamiento de la NNGP en pacientes críticos; sin embargo, es necesaria la individualización del tratamiento en cada paciente, así como considerar su situación clínica, parámetros antropométricos, localización de la infección y aspectos microbiológicos, por lo que hay que evaluar la respuesta terapéutica y tóxica para anticiparse a posibles situaciones de fracaso terapéutico o toxicidad. Todas estas variables pueden manejarse de forma conjunta con la individualización posológica basada en la Cmín de vancomicina obtenida a tiempo real, lo que contribuye a reducir la incertidumbre de la toma de decisiones para establecer una pauta posológica efectiva y segura para el paciente y su situación clínica.
