Las convulsiones neonatales constituyen la manifestación clínica más característica de la disfunción del sistema nervioso central1. Su incidencia es del 0,15–1,4%, aunque esta cifra es variable según la población referida1. Resulta difícil su identificación y origen, así como el tratamiento a seguir y el pronóstico1.
Entre las causas posibles están los infartos cerebrales. En ellos, predomina la afectación de un territorio vascular, debutando con convulsiones a las pocas horas o días de vida. Su evolución posterior es, generalmente, favorable.
A pesar de no existir guías basadas en la evidencia para evaluar, manejar y tratar las convulsiones neonatales2, el antiepiléptico de elección sigue siendo el fenobarbital (FNB), seguido de fenitoína (FNT) y de benzodiacepinas3. El objetivo terapéutico es alcanzar rápidamente concentraciones eficaces del fármaco/fármacos para lograr el control de las convulsiones. En caso de no responder, existe la posibilidad de utilizar como alternativa, ácido valproico (VPA), antiepiléptico de alta biodisponibilidad oral (casi 100%), alta unión a proteínas plasmáticas (90%) y amplia experiencia en adultos. Los efectos adversos más frecuentes son: molestias gastrointestinales e hiperamonemia. Se han observado casos graves de daño hepático, particularmente en niños tratados con dosis altas o en combinación con otros antiepilépticos. Aunque ha habido casos de neonatos con buena respuesta4, la experiencia en el uso de VPA intravenoso en esta población sigue siendo escasa y controvertida.
Se describe el caso de un neonato con convulsiones clónicas debidas a un infarto cerebral, en el que se utilizó VPA intravenoso tras fracaso con FNB y FNT.
Descripción del casoNeonato de 20h de vida, con edad gestacional de 39 semanas y peso de 3,3kg, que ingresó en la Unidad de Neonatología para el control de movimientos clónicos repetitivos. Se realizó una ecografía cerebral de urgencia donde no se detectó alteraciones y posteriormente una punción lumbar con la que se descartó una posible meningitis. En el TAC craneal se observó infarto cerebral isquémico, confirmado con resonancia magnética.
En el mismo día que nació (día 1) se inició tratamiento con una dosis de carga de 20mg/kg de FNB intravenoso y una dosis de mantenimiento (Dm) de 5mg/kg/episodio, llegándose a administrar 6 dosis de esta con pequeños intervalos de tiempo entre cada una. A pesar del tratamiento antiepiléptico recibido, presentó otros 4 episodios durante la madrugada del día 2. Se decidió retirar FNB, y se administró una dosis de 19mg/kg de FNT intravenosa (dosis única). El amonio plasmático fue de 71μmol/l (normal= 56–92μmol/l). Ante la continuidad de las crisis convulsivas, se pautó la tarde del día 2 una perfusión continua de VPA de 1mg/kg/h, que se mantuvo durante 48h (días 2 y 3). Las concentraciones séricas de VPA a las 18 y a las 42h de comenzar la perfusión, fueron VPA= 96,9mg/l y VPA=98,4mg/l respectivamente (rango terapéutico de 50–100mg/l). La fotometría fue el método analítico empleado para determinar las concentraciones séricas de VPA. Cuatro días después, la concentración plasmática de amonio aumentó hasta 178μmol/l y no hubo hepatotoxicidad. El Servicio de Pediatría solicitó un Informe farmacocinético al Servicio de Farmacia, con el fin de confirmar dosis y pauta posológica. Se estimó el aclaramiento (Cl=10ml/h/kg) a partir de la fórmula Dm= Cl×Css, donde Css es concentración plasmática en estado estacionario, mientras que el volumen de distribución se fijó al valor bibliográfico (Vd=0,24L/kg)5, recomendándose reducir la Dm a 0,7mg/kg/h (días 4 y 5). Dada la buena respuesta y tolerancia oral, se pautó (día 6) VPA oral a una dosis de 31mg (9,4mg/kg) cada 8h. Las concentraciones plasmáticas de amonio fueron disminuyendo, y las convulsiones fueron controladas. Finalmente el neonato se fue de alta a los 20 días de vida con una dosis oral de VPA de 30mg cada 8h, con un nivel sérico en valle de VPA de 39,2mg/l.
DiscusiónExisten pocos casos publicados sobre la farmacocinética del VPA intravenoso en neonatos. Alfonso et al4 describen el caso de 2 neonatos con crisis convulsivas mal controladas con FNB y FNT, a los que se administró un bolo intravenoso de VPA a dosis de 10 y 25mg/kg, respectivamente.
Hay más experiencia en su administración oral. Así, Gal et al6 publican datos tras la administración de VPA oral en seis neonatos con convulsiones intratables a Dm de 5–10mg/kg cada 12h. Todos habían recibido una dosis de FNB, y 5 de ellos habían recibido al menos dos antiepilépticos más. Sólo en tres casos las crisis fueron controladas con VPA en monoterapia. Irvine-Meek et al7 describen la administración oral del VPA en un neonato a una dosis inicial de 7,5mg/kg, y compara los resultados farmacocinéticos obtenidos a los 24 días de vida con los obtenidos, en el mismo neonato, a los 6 meses con una dosis de VPA de 13,5mg/kg.
En nuestro caso, el aclaramiento del VPA resultó ser de 10ml/h/kg, bastante inferior al notificado por Alfonso et al4 aunque similar al de Gal et al6 y al de Irvine-Meek et al7.En la tabla 1 se refleja la farmacocinética del VPA de nuestro caso con el observado en los otros casos publicados.
Datos farmacocinéticos del VPA en neonatos
| Casos | N.º | Vía | Dosis (mg/kg/día) | Vd (L/kg) | Cl (ml/h/kg) |
| 1 | i.v. | 10 en 30min | 0,24 | 23,5 | |
| Alfonso et al4 | 2 | i.v. | 25 en 30min | 0,25 | 27,5 |
| Gal et al6 | 6 | or. | 20–25 bid | 0,40¿ | 14,4¿ |
| Irvine-Meek et al7 | 1 | or. | 7,5 | 0,28¿¿ | 10,8¿¿ |
| Nuestro caso | 1 | i.v. | 24 | – | 10 |
bid: cada 12h; Cl: aclaramiento; i.v.: intravenoso; or.: oral; Vd: volumen de distribución.
El manejo de VPA en neonatos es complicado porque la relación entre las concentraciones séricas del fármaco y las dosis administradas presentan una marcada variabilidad interindividual, atribuido a las diferencias en el aclaramiento del VPA entre los pacientes8. Estas variaciones, como apunta Gal et al6, pueden estar relacionadas con la interacción con fármacos inductores como el FNB. Este puede incrementar el metabolismo de VPA y, por lo tanto, reducir su efecto. En los dos casos publicados por Alfonso et al4, el tratamiento con VPA fue concomitante con FNB. En nuestro caso, el aclaramiento fue más bajo con respecto al descrito por este y otros autores, dado que aunque se trató inicialmente con FNB y FNT, estos se suspendieron rápidamente, y no dio tiempo a manifestarse el efecto inductor.
El VPA se caracteriza por tener una alta unión a proteínas plasmáticas (90%), siendo ésta dosis-dependiente y saturable. Esto podría justificar la buena respuesta a concentraciones de 39mg/l, concentración inferior al margen terapéutico, por un menor grado de unión a proteínas plasmáticas.
A diferencia de los otros casos, no hemos podido estimar el Vd al tratarse de una perfusión continua. Para la elaboración del informe farmacocinético se utilizó el dato proporcionado por Blanco et al5.
La hiperamonemia se debe a la inhibición del ciclo de la urea por parte del ácido propiónico, metabolito del VPA. Cuando las concentraciones plasmáticas de amonio están por encima de los 500μmol/l, se manifiesta un cuadro neurotóxico grave. Alfonso et al4 sólo observan hiperamonemia en uno de los casos, que revirtió tras la suspensión del VPA, mientras que Gal et al6 la observan en todos los casos, teniendo que retirarse en tres de ellos. También se observó en nuestro caso, pero ante la falta de síntomas y ausencia de hepatotoxicidad, no se retiró el VPA. Los valores plasmáticos de amonio fueron disminuyendo una vez que se pasó a vía oral y se disminuyó la dosis del VPA.
Actualmente se tiende a un tratamiento de corta duración, exceptuando aquéllos casos graves en los que se recomienda proseguir con FNB (con VPA no hay datos) durante 3–4 meses más, valorando su continuidad1. En nuestro caso, una vez controlada las convulsiones, el neonato se fue de alta con VPA oral y hasta ahora continúa el mismo tratamiento con ajustes de dosis en función de las concentraciones séricas.
En nuestra experiencia podemos concluir que la infusión de VPA intravenoso es una opción eficaz al tratamiento de las convulsiones neonatales tras fracaso con FNB y FNT. Sin embargo, son necesarios más estudios para así confirmar este medicamento como una alternativa segura.
