Sr. Director:
Bortezomib es un inhibidor del proteosoma aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple en progresión en pacientes que han recibido previamente, al menos, una línea de tratamiento, y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea. El fármaco actúa inhibiendo específicamente la actividad proteolítica del proteosoma, evitando la degradación de las proteínas ubiquitinadas. Esta inhibición afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares que, en última instancia, originan la muerte de la célula neoplásica. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes incluyen la toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia), neuropatía periférica y diarrea1,2. Otros de los efectos secundarios más comunes asociados al tratamiento con bortezomib son náuseas, fatiga, estreñimiento, vómitos y pirexia. A continuación se describe el caso de una paciente caucásica que presentó varios cuadros de broncospasmo, tos y expectoración asociados al tratamiento con bortezomib.
Descripción del casoMujer de 41 años, exfumadora ocasional, sin otros antecedentes de interés, que es diagnosticada, en noviembre de 2002, de mieloma múltiple Bence Jones lambda que cursaba con plasmocitoma vertebral en D9. En julio de 2003 obtuvo la remisión completa por irradiación vertebral localizada e inmunofijación con poliquimioterapia tipo VBCMP/VBAD seguida de autotrasplante de médula ósea. Posteriormente siguió tratamiento de mantenimiento con interferón, permaneciendo asintomática.
En noviembre de 2006 se detecta por tomografía por emisión de positrones-5ca« múltiples focos hipermetabólicos en todo el esqueleto axial y aparece una elevación progresiva de la proteína monoclonal. Debido a la progresión de la enfermedad se decide iniciar tratamiento con bortezomib en combinación con dexametasona cada 3 semanas (bortezomib 1,3 mg/m2 días 1, 4, 8 y 11, y dexametasona 40 mg días 1:4 y 9:12 de cada ciclo).
A los 10 días del primer ciclo la paciente inicia un cuadro de disnea, tos, expectoración y sibilancias sin fiebre. Recibe tratamiento con amoxicilina-clavulánico y se produce una progresiva mejoría clínica, aunque debido a esta complicación se retrasa 2 semanas el siguiente ciclo.
En el segundo ciclo aparece un cuadro similar que coincide con la tercera dosis de bortezomib (día 8 del ciclo). La sintomatología mejora hasta desaparecer con el descanso entre ciclos, pero obliga a retrasar la siguiente tanda 1 semana.
El día 6 del tercer ciclo la paciente desarrolla un cuadro de tos recurrente, disnea y síntomas asmáticos sin fiebre. Se realiza una tomografía computarizada (TC) y una radiografía de tórax que mostraron una imagen normal. La paciente requiere tratamiento con prednisona y broncodilatadores, la clínica mejora hasta estar asintomática, pero debido al empeoramiento del cuadro respiratorio con cada ciclo se decide suspender el tratamiento. Posteriormente no ha aparecido ninguna complicación pulmonar.
DiscusiónLos ensayos clínicos con bortezomib muestran una baja incidencia de complicaciones pulmonares1,2, pero se han comunicado casos de infiltrado pulmonar difuso agudo y síndrome de distrés respiratorio agudo en pacientes en tratamiento con bortezomib, algunos de los cuales fueron mortales. Miyakoshi et al3 describen la aparición de complicaciones pulmonares graves asociada a bortezomib en 4 pacientes japoneses con mieloma múltiple. Debido a la mayor incidencia de complicaciones pulmonares en estos pacientes respecto a los descritos en los ensayos clínicos previos, se sugiere una posible predisposición genética de los pacientes japoneses a presentar daño pulmonar por bortezomib. Los autores concluyen que bortezomib puede producir complicaciones pulmonares graves y que su incidencia puede variar entre las diferentes etnias. Posteriormente se han publicado casos similares de daño pulmonar asociados al tratamiento con bortezomib en un paciente judío askenazí4 y 2 pacientes afroamericanos5,6. En nuestro caso, la paciente es de raza caucásica, lo cual sugiere que este efecto adverso puede producirse entre pacientes procedentes de distintas razas.
En todos los casos publicados los pacientes mostraron un cuadro grave con infiltrados pulmonares en TC o radiografía de tórax. A diferencia de los casos anteriormente descritos, en nuestra paciente los síntomas no han sido tan graves y las pruebas de imagen han sido normales. Debido a las diferencias entre nuestro caso y los casos publicados, no podemos asegurar que nuestra paciente presente la misma patología que los casos mencionados; no obstante, pensamos que el tratamiento concomitante con dexametasona pudo reducir la gravedad de la reacción, tal y como describen Shimazaki et al7, lo que nos parece interesante destacar.
Se evaluó la imputabilidad de esta reacción a través del algoritmo modificado de Karch-Lasagna utilizado por el Sistema Español de Farmacovigilancia y se obtuvo una relación de causalidad definida. La administración de bortezomib y la aparición del cuadro clínico fueron compatibles en el tiempo, la relación medicamento-efecto adverso aparece en la bibliografía, la evolución mejoró con la retirada del medicamento y se produjo una reaparición del efecto cuando se readministró el medicamento en los posteriores ciclos del tratamiento. La reacción adversa se comunicó al Sistema Español de Farmacovigilancia.
Dado que las complicaciones pulmonares por bortezomib pueden ser graves, es importante tener en cuenta esta reacción y pensamos que hay que considerar la suspensión del tratamiento. Creemos que se debería valorar, en estudios debidamente diseñados, el tratamiento concomitante con dexametasona, ya que podría reducir el riesgo de complicaciones pulmonares.
