Sr. Director:
Se estima que más de un 80% del 5-fluorouracilo (5-FU) administrado es detoxificado a través de la ruta catabólica de las pirimidinas1. La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD; EC 1.3.1.2.) es la enzima limitante de esta degradación y tiene un papel crítico tanto en la efectividad antineoplásica como en la toxicidad del 5-FU. Así, una actividad intratumoral incrementada de la DPD se correlaciona con un aumento del aclaramiento de 5-FU y resistencia al mismo. Contrariamente, una actividad disminuida de la DPD conlleva un descenso en la tasa de catabolismo del 5-FU con el consiguiente aumento de su toxicidad.
En general, la toxicidad relacionada con la administración de 5-FU incluye síntomas gastrointestinales, mielosupresión y excepcionalmente (< 1%) neurotoxicidad. En los sujetos con déficit de DPD, la administración de 5-FU desencadena un cuadro similar al que tendría lugar en una situación de sobredosificación accidental, incluyendo fiebre (asociada a una marcada neutropenia), mucositis, estomatitis y diarrea. En los casos más graves aparecen complicaciones neurológicas tales como ataxia cerebelar, alteraciones de la función cognitiva y disminución del nivel de consciencia llegando a presentarse un estado comatoso e incluso la muerte.
A continuación se describe un caso de toxicidad grave tras la administración de 5-FU a un paciente con una deficiencia congénita de DPD.
Descripción del casoVarón de 64 años diagnosticado de adenocarcinoma de la unión rectosigma pT4N2M0 y sometido a rectosigmoidectomía y diverticulectomía en el año 2005.
Un mes más tarde inicia tratamiento adyuvante según esquema FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m2 i.v. día 1, leucovorin 200 mg/m2 i.v. días 1 y 2, 5-FU 400 mg/m2/día en bolo i.v. día 1 y 5-FU 1.200 mg/m2 en perfusión continua de 48 h). Trece días después, precisa ingreso hospitalario por presentar toxicidad gastrointestinal grado 4 (según criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 3.0), leucopenia intensa con neutropenia febril grado 4 (190 leucocitos/μl y 52 neutrófilos/μl) y trombocitopenia grado 4 (33 × 103 plaquetas/μl). Se procede a la administración de filgrastim (G-CSF) y tratamiento antibiótico, siendo dado de alta a los 10 días.
Dada la mala tolerancia al primer ciclo, se decide cambiar el tratamiento al esquema de la Clínica Mayo disminuyendo la dosis de 5-FU un 20% para minimizar la toxicidad. A los 2 meses, se administra el primer ciclo: 5-FU 425 mg/m2 en bolo i.v. días 1-4 y leucovorin 20 mg/m2 i.v. días 1-4. A los 8 días el paciente ingresa al presentar un nuevo episodio febril asociado a leucopenia y neutropenia grado 4 (650 leucocitos/μl y 13 neutrófilos/μl), mucositis y diarrea grado 3 y toxicidad cutánea que se manifiesta con púrpura en los miembros inferiores y dorso de las manos y descamación generalizada. Se instaura tratamiento antibiótico, G-CSF y nutrición parenteral. A los 19 días, coincidiendo con la recuperación de la aplasia, el paciente sufre un deterioro progresivo del nivel de consciencia hasta un estado semicomatoso e insuficiencia respiratoria, por lo que es trasladado a la unidad de cuidados intensivos (UCI) precisando ventilación asistida. La TAC craneal no evidencia lesiones. Durante su estancia en UCI desarrolla tres episodios de crisis tónico-clónicas tratadas con fenitoína y ácido valproico. Tras su estabilización, el paciente es trasladado a planta donde persiste la encefalopatía, la somnolencia y la desorientación. El paciente presenta, además, polineuropatía periférica en extremidades inferiores, cuadriplejia flácida y atrofia muscular importante.
Dada la toxicidad intensa manifestada a nivel de múltiples órganos se sospecha deficiencia de DPD y se inicia terapia con tiamina y corticoides. A los cuatro meses de la intervención quirúrgica se confirma el déficit enzimático de DPD por el laboratorio de referencia. Durante los meses siguientes, el paciente experimenta una lenta pero progresiva recuperación neurológica entorpecida por múltiples procesos infecciosos.
A los 11 meses la TAC toracoabdominal evidencia progresión tumoral con metástasis hepáticas y pulmonares. Dada la situación global del paciente, se desestima tratamiento activo y es remitido a la unidad de cuidados paliativos.
DiscusiónDesde que en 1985 Tuchman et al2 publicaran el primer caso de toxicidad grave por 5-FU asociada a hiperpirimidinuria familiar, en la literatura médica se han ido recogiendo distintos casos de pacientes expuestos a 5-FU que presentaron una toxicidad desproporcionada relacionada con una deficiencia de DPD3.
El déficit total de DPD constituye una rara enfermedad autosómica recesiva que se manifiesta en la primera infancia y se caracteriza por déficit neurológico, retraso mental, convulsiones e hiperuraciluria. Sin embargo, la deficiencia parcial de DPD, cuya prevalencia se estima en un 3-5% en la población general, no se manifiesta fenotípicamente hasta que se produce la exposición a 5-FU. Para determinar el impacto clínico de la deficiencia de DPD se ha evaluado la actividad de DPD en pacientes que presentaron una toxicidad moderada-intensa tras recibir dosis estándar de 5-FU encontrándose que un 43-59% de estos pacientes presentaban una actividad reducida de DPD4,5.
El diagnóstico clínico de la deficiencia de DPD resulta complejo. Éste puede llevarse a cabo mediante la determinación cromatográfica de niveles altos de uracilo y timidina en plasma y orina, el análisis radioenzimático de la actividad de la DPD en las células mononucleares y/o mediante la cuantificación de la enzima a partir del ARN total en sangre. Recientemente se ha desarrollado un análisis fenotípico, "prueba del aliento con 2-13C-uracilo", que podría ser válido para el cribado previo a la exposición a 5-FU de individuos con deficiencia de DPD. En los últimos años también se han desarrollado análisis genotípicos para la identificación de las variantes alélicas que codifican una DPD defectuosa6.
El manejo clínico de este síndrome requiere la inmediata suspensión de la administración del fármaco y la instauración de medidas agresivas de soporte. La hemodiálisis y hemoperfusión no resultan efectivas en pacientes con una función renal normal, ya que, incluso en situaciones de deficiencia completa de DPD, el 5-FU es aclarado rápidamente en la orina7.
Takimoto et al describieron la recuperación de un paciente con toxicidad neurológica grave asociada a una deficiencia profunda de DPD tras ser tratado con una infusión i.v. continua de 8 g/m2/día de timidina durante 3 días8. Sin embargo, parece que sólo es efectiva si se administra a las pocas horas de la administración del 5-FU y únicamente se encuentra disponible como producto para la investigación.
En definitiva, ante una toxicidad desproporcionada por fluoropirimidinas hay que tener presente que ésta pueda deberse a un déficit de DPD y así tomar, de forma precoz, las medidas oportunas: suspender inmediatamente la administración del fármaco y optar por otras líneas de tratamiento.