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Vol. 24. Núm. 3.
Páginas 171-175 (Mayo 2000)
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Informeelaborado por CADIME. Escuela Andaluza de Salud Pública.Granada

Sirolimus-DCI (Rapamune®, Rapamycin, AY 22989, NSC 226080, NSC606698) Laboratorios Wyeth-Ayerst

Registrado en Estados Unidos

Presentación en solución oral: 1 mg/ml (1, 2, 5,60 y 150 ml).

El sirolimus(SR) es un nuevo antibiótico macrólido que se haaislado del Streptomyces hygroscopicus. Estructuralmente serelaciona con el tacrolimus (TA), presentando propiedadesinmunosupresoras, antitumorales y antifúngicas. Ha sidoaprobado por la FDA para la prevención del rechazo deórganos en pacientes sometidos a trasplantes de riñon(1-7). SR presenta un mecanismo de acción diferente al de TAy ciclosporina (CI), que consiste en bloquear la respuesta deactivación de los linfocitos T y B por las citoquinas, locual impide la progresión y proliferación del ciclocelular; asimismo, también disminuye la producción deanticuerpos in vitro (1, 6, 8).

Por el momento,las características farmacocinéticas de SR no hansido bien descritas, aunque, al parecer, presenta una variabilidadmuy similar a la de CI y TA. Tras su administración oral, suabsorción en el tracto gastrointestinal es escasa perorápida, alcanzando la concentración plasmáticamáxima a las 0,7-3 horas. Los niveles de SR en sangre totalse relacionan con el área bajo la curva, presentando unabaja biodisponibilidad (15%). Se distribuye ampliamente en lostejidos y en los elementos formes de la sangre (principalmente enlos eritrocitos). Se metaboliza en el hígado por elcitocromo P450 3A4 y se excreta mayoritariamente por la bilis,presentando una vida media de eliminación de aproximadamentesesenta horas (1, 6, 7).

En la actualidadla mayor parte de los ensayos clínicos disponibles de SR secentran en la evaluación de su eficacia en laprevención del rechazo agudo del trasplante renal, si bientambién se están realizando diversos ensayosclínicos en la prevención y tratamiento del rechazorefractario de trasplantes de otros órganos sólidos.Asimismo se están llevando a cabo estudios en animales parainvestigar su eficacia en distintas enfermedades autoinmunes,incluyendo lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitustipo 1, artritis colagenoide y esclerosis múltiple(7).

Los resultadosde dos ensayos clínicos multicéntricos (RapamuneGlobal Study Group y Rapamune U.S. Multicenter Study)han servido para establecer la eficacia de SR en laprevención del rechazo de órganos en pacientessometidos a trasplante renal (administrado junto a CI ycorticosteroides). En el primer ensayo, realizado en 576 pacientes,se evaluó su eficacia frente a placebo. Los resultadosmuestran que el porcentaje de pacientes que presentaron rechazoagudo, pérdida del injerto o que fallecieron fue 47,7% enlos tratados con placebo, 30,0% en los tratados con SR (2mg/día) y 25,6% en los tratados con SR (5 mg/día). Enel segundo ensayo clínico, realizado en 719 pacientes, seevaluó la eficacia de SR frente a azatioprina. Los pacientestratados con 2 ó 5 mg/día de SR presentaroníndices más bajos de rechazo agudo, pérdidadel injerto o muerte a los seis meses (18,7 y 16,7%,respectivamente) que los pacientes tratados con 2-3mg/kg/día de azatioprina (32,3%). En ambos estudios todoslos grupos de pacientes presentaron aproximadamente el mismoíndice de superviviencia del injerto y del paciente alaño (2, 3, 6, 7).

En 11 centroseuropeos se ha realizado un ensayo clínico abierto en el quehan participado 83 pacientes sometidos a trasplante renal decadáver. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir SR(n = 41) o CI (n = 42) en asociación con corticosteroides yazatioprina. A los doce meses los resultados observados en ambosgrupos fueron similares: superviviencia del injerto (98% SR frenteal 90% CI), superviviencia del paciente (100% frente al 98%) eincidencia de rechazos agudos confirmados con biopsia (41% frenteal 38%), si bien en los pacientes tratados con SR fue máselevada la incidencia de herpes simple (24% frente al 10%) y deneumonía (17% frente al 2%) (4, 7).

El perfil deseguridad de SR difiere del de otros inmunosupresores utilizados entrasplantes renales (como CI o TA), ya que, a diferencia de la CI,SR no es neurotóxico, y, a diferencia de TA, SR no esdiabetogénico. Al igual que ocurre con los inmunosupresoresen general, el uso prolongado de SR puede elevar el riesgo dedesarrollo de procesos malignos. La mayoría de los efectosadversos asociados a SR son dosis-dependientes: trombocitopenia,leucopenia e hiperlipidemia. El linfocele, una complicaciónquirúrgica que puede asociarse al trasplante renal, esmás frecuente en los pacientes tratados con SR que en lostratados con otros inmunosupresores. Asimismo, también sehan descrito artralgias, erupciones cutáneas,hipotensión, hipopotasemia, púrpuratrombocitopénica y con frecuencia infecciones en mucosas porherpes simple. Por el momento los pacientes tratados con SRmás azatioprina y corticosteroides no han presentadonefrotoxicidad, mientras que los tratados con SR más CI hanpresentado, con mayor frecuencia, elevación de los nivelesplasmáticos medios de creatinina y disminución delíndice de filtración glomerular (6, 7).

El SR debeadministrarse asociado a CI y corticosteroides. Se recomienda unadosis de choque de 6 mg tras el trasplante, seguida de dosisdiarias de 2 mg administrados por vía oral. En los pacientescon un peso inferior a 40 kg, de edad >= 13 años, ladosis de choque recomendada, ajustada en función de lasuperficie corporal, es de 3 mg/m2, seguidosde dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día. SR se puede administrar con o sin alimentos,recomendándose diluirlo en agua o zumo de naranja en elmomento de la administración, que debe ser cuatro horasdespués de la administración de CI, para minimizarlos efectos adversos. En general se recomienda que las condicionesde administración sean siempre las mismas para disminuir lavariabilidad de la absorción. No es preciso realizardeterminaciones sanguíneas de SR de forma rutinaria en todoslos pacientes, tan sólo en los pacientes pediátricosy en los que presentan insuficiencia hepática (3, 6,7).

En pacientestratados con SR la administración de fármacos que semetabolizan por la misma vía (citocromo P450) o queactúan como sustratos para esta isoenzima deberíahacerse con precaución. Se han realizado diversos estudiospara evaluar las interacciones de SR con otros fármacos comoaciclovir, digoxina, glibenclamida, nifedipino, norgestrel yetinilestradiol, prednisolona y trimetoprima-sulfametoxazol, sibien no se han detectado interacciones clínicamentesignificativas con ninguno de ellos. En cambio sí se handescrito interacciones de SR con diltiazem, ketoconazol orifampicina (7).

El papel de SRen terapéutica aún no se ha establecido por completo,si bien, teniendo en cuenta los resultados de los ensayosclínicos realizados en pacientes sometidos a trasplanterenal, SR puede considerarse como una nueva alternativa en laterapéutica de estos pacientes, pudiendo considerarse su usocomo una estrategia terapéutica eficaz para lograr hacer unuso restringido de CI y corticosteroides. No obstante, se precisannuevos estudios clínicos y económicos que puedanaportar más datos que permitan establecer si su uso puedesuponer un ahorro del coste, posiblemente derivado de su capacidadpara reducir el uso de CI y costicosteroides y, posiblemente, delaumento de la superviviencia del injerto, secundaria a unadisminución de la incidencia de rechazos agudos(7).


BIBLIOGRAFÍA

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2. Sirolimus.En: Adis R&D Insight CD-ROM ADIS International®;1999.

3. SirolimusApproved with Renal Transplant Indication. Am J Health-Syst Pharm1999; 56:2177-8.

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5. Watson CJ, etal. Sirolimus; a potent new immunosuppressant for livertransplantation. Transplantation 1999; 67:505-9

6. Sirolimus(Rapamune) for transplant rejection. Med Lett Drugs Ther 2000;42:13-4.

7. Vasquez EM.Sirolimus: a new agent for prevention of renal allograft rejection.Am J Health-Syst Pharm 2000; 57:437-48.

8. Kelly PA, etal. Sirolimus, a new, potent immunosuppressive agent.Pharmacotherapy 1997; 17:1148-56.


Exemestano (DCI)(Aromasin®) LaboratoriosPharmacia

Registrado enEstados Unidos y Gran Bretaña

Presentación: comprimidos de 25 mg (envase con30).

El exemestano(EX) es un nuevo inhibidor selectivo de la aromatasa de tipoesteroideo indicado como medicamento de segunda elecciónpara el tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujerespostmenopáusicas en las que la enfermedad ha progresadodespués de la terapia antiestrogénica con tamoxifeno(en Estados Unidos y Gran Bretaña), o, como medicamento detercera elección, en el mismo tipo de pacientes en las quela enfermedad ha progresado tras la terapia conantiestrógenos y con progestágenos (por ejemplo,megestrol) o con inhibidores de la aromatasa no esteroideos (enGran Bretaña) (1, 2).

La aromatasa esla principal enzima que convierte andrógenos enestrógenos tanto en mujeres pre y postmenopáusicas.En mujeres premenopáusicas el ovario es la fuente deestrógenos más importante (especialmente estradiol),mientras que en postmenopáusicas los estrógenoscirculantes proceden de la conversión de andrógenosováricos y adrenales (testosterona y androstenodiona) aestrógenos (estrona y estradiol) por acción de laaromatasa en los tejidos periféricos. La deprivaciónde estrógenos mediante la inhibición de la aromatasaes un tratamiento selectivo y eficaz en pacientespostmenopáusicas con cáncer de mamahormonodependiente (2, 3).

Laandrostenodiona es el sustrato natural sobre el que actúa laaromatasa, y el EX actúa como un falso sustrato,uniéndose irreversiblemente al sitio activo de la aromatasa,causando su inactivación (efecto conocido como«inhibición por suicidio») y disminuyendo laconcentración de estrógenos circulantes enpostmenopáusicas. Debido a su selectividad no afecta a otrasenzimas de la biosíntesis adrenal (de corticoesteroides oaldosterona) ni de otros esteroides, no siendo necesario instauraruna terapia de sustitución de glucocorticoides ni demineralocorticoides durante el tratamiento con EX (2,3).

La dosisrecomendada es un comprimido de 25 mg al día despuésde una comida, debiendo continuar el tratamiento hasta que seaevidente que el tumor no progresa. Tras su administraciónoral se absorbe de forma rápida un 42% del EX; estaabsorción se incrementa en un 40% con la ingestión dealimentos ricos en grasas. Alcanza concentracionesplasmáticas máximas al cabo de 1,2 horas enpostmenopáusicas con cáncer de mama avanzado,mientras que en mujeres sanas el tmáx es de 2,9horas. El medicamento se distribuye extensamente, uniéndoseen un 90% a las proteínas plasmáticas, y semetaboliza extensamente vía citrocromo P-450, originandodiversos metabolitos (inactivos o de menos potencia que el EX). Losniveles en plasma disminuyen poliexponencialmente,estimándose que su vida media de eliminación es deveinticuatro horas, eliminándose en orina (42% en forma demetabolitos y < 1% en forma inalterada) y en heces (42%) (2,4).

Además delos estudios destinados a establecer su pauta dedosificación y su perfil de eficacia y seguridad (5-8), losensayos clínicos que ha evaluado su utilidad comotratamiento en pacientes con cáncer de mama --usualmenterefractario a otros tratamientos farmacológicos-- han puestode manifiesto que, globalmente, el índice de respuestaobjetiva (que incluye las respuestas completa y parcial) fue del23-28%, alcanzándose estabilización de la enfermedad--durante >= seis meses-- en un 19-24%. En pacientesrefractarias a diversas terapias previas con EX se alcanzóuna respuesta objetiva en el 7-26% y en un 11-19% seconsiguió estabilizar la enfermedad (3, 6, 9).

Hasta la fechasólo se ha publicado un estudio comparativo de EX (25mg/día) frente a megestrol (40 mg/cuatro veces aldía) realizado en 769 mujeres con cáncer de mamametastásico, en las cuales la enfermedad habíaprogresado tras el tratamiento con tamoxifeno. Se obtuvo unarespuesta objetiva ligeramente superior en las tratadas con EX(15%) que en el grupo del megestrol (12%), y adicionalmente, el EXmostró retrasar significativamente la progresión deltumor (4,7 frente a 3,8 meses con megestrol), aumentando el tiempode supervivencia; además, el EX fue mejor tolerado e indujomenos abandonos del tratamiento (2, 3, 6).

Habitualmente esbien tolerado y sólo un 3% de los pacientes interrumpen eltratamiento debido a sus efectos adversos, principalmente durantelas 10 primeras semanas. Los más habituales (> 10%), quesuelen ser leves o moderados, son náuseas, sofocos, fatiga,dolor y ansiedad. Con menor frecuencia (1%-10%) puede originarvértigo, cefalea, confusión, depresión,insomnio, edema, hipertensión, alopecia, exantema, prurito,dolor abdominal y vómitos, anorexia o incremento delapetito, estreñimiento o diarrea, debilidad, artralgia,fracturas patológicas, síntomas gripales,sudoración, fiebre, infección, linfedema, tos,disnea, bronquitis, sinusitis, faringitis, y de incidenciamás baja (< 1%): elevación de las transaminasashepáticas (1-4).

Estácontraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al EX,en madres lactantes y en embarazadas (categoría D, deteratogenia potencial de la FDA de Estados Unidos), ya que puedencausar daño fetal y aborto. No debe administrarse a mujerespremenopáusicas ni concomitantemente con productos quecontengan estrógenos, ya que éstos interfieren con laacción farmacológica del EX. No se ha establecido suseguridad y eficacia en pediatría (1, 2).

En estudiosrealizados en pacientes con insuficiencia renal o hepática--grave o moderada-- se ha observado que se alcanza unaconcentración máxima tres veces superior a laobservada en sujetos sanos, tras la administración de unadosis única de 25 mg. No obstante, el aumento de efectosadversos es moderado, por lo que no parece necesario ajustar ladosis; aunque, dado que se desconoce la seguridad del tratamientocrónico en este tipo de pacientes, se aconseja utilizarlocon precaución (2).

Como se hacomentado, se metaboliza extensamente vía citrocromo P-450,concretamente a través del isoenzima CYP3A4, y aunque nopuede excluirse una posible interacción con otrosfármacos inductores de este isoenzima, en los escasosestudios realizados el EX no parece interaccionar con otrosmedicamentos (incluido el ketoconazol) que se metabolizantambién vía citocromo P-450, pero mediante otrosisoenzimas (1, 2, 4).

Aunque no se hanrealizado ensayos comparativos frente a otros inhibidores de laaromatasa, el EX posee buena biodisponibilidad por vía oral,mientras que el formestano (también de naturalezaesteroidea) se administra por vía intramuscular (3). Frentea los de tipo esteroideo, el EX posee indudables ventajas sobre laaminoglutetimida, de peor perfil de seguridad y que debido a suacción inespecífica puede requerir laadministración concomitante de glucocorticoides e incluso demineralocorticoides (9). Frente a anastrozol y letrozol (ambos noesteroídicos), las ventajas no son tan claras, ya que aligual que el EX se administran por vía oral una vez aldía y el perfil de eficacia y seguridad es muy similar (3).Adicionalmente, dada la ausencia de resistencia cruzada entreinhibidores de la aromatasa esteroideos y no esteroideos,podrían utilizarse de forma secuencial o conjunta paramejorar el tratamiento antineoplásico de este tipo decáncer (8).


BIBLIOGRAFÍA

1. Aromasintablets. Pharm J 2000; 264:162.

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Dofetilida (DCI)(Tidosyn®) LaboratoriosPfizer

Registrado enEstados Unidos y Gran Bretaña

Presentación: cápsulas de 125, 250 y 500µg.

La dofetilida(DO) es un antiarrítmico de la clase III(clasificación de Vaughn Williams) que actúaprolongando la repolarización celular mediante el aumento dela duración del potencial de acciónmonofásico, del intervalo QT y del períodorefractario efectivo (de forma dosis-dependiente) sin modificarsignificativamente la velocidad de conducciónintracardíaca, la presión sanguínea ni losintervalos PR o QRS (1-4). DO bloquea específicamente elcomponente rápido de la corriente de salida de potasio(Ikr), es más potente y cardioselectivo que otrosantiarrítmicos de su grupo estructuralmente relacionados yno presenta los efectos adicionales de otros antiarrítmicos(1-4). Carece de efecto inotrópico negativo (incluso hamostrado cierto efecto positivo) y presenta cierto efectocronotrópico negativo (dosis-dependiente) (1, 3,4).

Tras suadministración oral, su biodisponibilidad es > 90%, suconcentración plasmática máxima se alcanza dosa tres horas tras su administración y el área bajo lacurva aumenta linealmente de forma dosis-dependiente. Alcanza laconcentración plasmática estable aproximadamente alas cuarenta y ocho horas del inicio del tratamiento, su volumen dedistribución es *4 l/kg y alrededorde un 50% se elimina de forma inalterada por la orina, mientras queotro 50% se metaboliza en el hígado (metabolitos inactivos).Presenta una vida media de eliminación de siete a ocho horasy un aclaramiento sistémico de 4,7 ml/min/kg(2-5).

Las indicacionesautorizadas para la DO son: a) el tratamiento de lafibrilación y el flutter auricular persistente(conversión a ritmo sinusal normal) en pacientes conduración del episodio arrítmico inferior a seismeses, y b) el mantenimiento, a largo plazo, del ritmo sinusalnormal para prevenir las recurrencias una vez realizada laconversión: eléctrica o farmacológica (1, 2,3, 6). En estudio preclínicos se ha estudiado tambiénsu posible utilización en el tratamiento de arritmiasventriculares y supraventriculares (taquicardia yfibrilación ventricular y taquicardia paroxísticasupraventricular) (2, 4, 6) y como tratamiento coadyuvante de losdefibriladores cardíacos implantables (3, 4).

DO ha demostradosu eficacia antiarrítmica --en las indicacionesautorizadas-- en numerosos ensayos clínicos frente aplacebo, pero en los escasos estudios comparativos realizados no sehan encontrado diferencias estadísticamente significativasfrente a otros antiarrítmicos de uso habitual en lapráctica clínica --procainamida, amiodarona,flexainida, sotalol, ibutilida-- (1-4, 6, 7).

Presenta unperfil de efectos adversos favorable, limitándoseéstos casi exclusivamente al sistema cardiovascular (1-4).Como otros antiarrítmicos de su clase, ha mostrado actividadproarrítmica dosis-dependiente, asociándose su uso ala aparición de torsades de pointes (3-8%),principalmente durante los primeros dos a tres días detratamiento y en pacientes con factores de riesgo asociados(alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal ocardíaca o prolongación previa del intervalo QT), sibien parece que éstas son autolimitantes y que a dosisterapéuticas el riesgo se reduce (1-4, 6). En cualquiercaso, la repercusión clínica de su potencialproarrítmico no ha sido definitivamente establecida, todavez que los resultados de los estudios clínicos han sidovariables, siendo deseable la realización de másestudios que permitan establecer definitivamente su perfil deseguridad, especialmente a largo plazo (2-4).

La dosisóptima de DO no se ha establecido definitivamente (4), sibien, según los estudios clínicos, la dosisrecomendada por vía oral oscila entre 125 y 500 µg(máximo) dos veces/día (1, 3, 6). Éstadeberá ajustarse individualizadamente, tanto al inicio deltratamiento como durante el mismo (revisión cada tresmeses), en función del aclaramiento de creatinina, delintervalo QT y del funcionamiento cardíaco del paciente,controlando el ECG durante al menos los tres primeros díasde tratamiento ante la posibilidad de aparición de arritmiasventriculares graves (1, 3, 4, 6, 7). Debería valorarsepreviamente su relación beneficio/riesgo en pacientes conintervalo QT basal prolongado, evitando su uso si éste es> 440 mseg, y en caso de intervalo basal normal reducir la dosissi éste aumenta > 15% durante el tratamiento osuspenderlo si el aumento es > 25% (1, 3, 6). En pacientes coninsuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente odisfunción ventricular izquierda (fracción deeyección ¾ 35%) se recomienda no superar la dosis de250 µg dos veces/día, y en caso de insuficiencia renalajustar ésta en función del aclaramiento decreatinina. Su uso está contraindicado en pacientes coninsuficiencia hepática muy grave (1, 3, 4, 6, 7).

En ensayosclínicos preliminares DO se ha utilizado por víaintravenosa en arritmias de distinto tipo a dosis de 1-15µg/kg, siendo el intervalo más usual de 4-8µg/kg en infusión continua (quince minutos), repetidaen algunos casos a los quince minutos y seguida de una dosis demantenimineto de 0,12-0,5 µg/kg (3-5, 8). Segúnalgunos autores, dosis > 8 µg/kg favorecen laaparición de torsades de pointes (4).

Hasta el momentoson escasas las interacciones clínicamente significativasdescritas para DO (1-3), si bien en principio deberíaevitarse su asociación a medicamentos que pudieran prolongarel intervalo QT --cisaprida, fenotiazinas, antidepresivostricíclicos, astemizol, eritromicina, otrosantiarrítmicos de la clase I y III-- y a aquellos quepudieran interferir en su excreción renal y aumentar susconcentraciones plasmáticas --cimetidina, ketoconazol,varapamilo, etc.-- o bien interferir en su metabolizaciónhepática --macrólidos, inhibidores de la proteasa,etc.--, así como a diuréticos tiazídicos, quepodrían inducir hipopotasemia e hipomagnesemia, favoreciendola aparición de torsades de pointes (1, 3, 4,6).

La DO hademostrado su eficacia y seguridad en las indicaciones autorizadas;su mecanismo de acción y perfil hemodinámicofavorables le confieren ciertas ventajas potenciales (sobre todo encuanto a su perfil toxicológico) frente a otrosantiarrítmicos estructuralmente relacionados (3, 4). Sinembargo, la experiencia clínica es limitada y las evidenciasinsuficientes para establecer valoraciones comparativas frente aotros antiarrítmicos. Dado, además, su potencialproarrítmico, en principio debería considerarse comouna alternativa terapéutica más en las arritmias paralas que ha sido

autorizado, de reserva para aquellos pacientes consintomatología manifiesta, en los que no sea factible oapropiada otra terapéutica antiarrítmica(farmacológica o eléctrica) (1, 6), mientras que nose realicen estudios comparativos, a largo plazo, que permitanestablecer definitivamente su lugar en la terapéutica(1-4).


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