Sr. Director:
Clopidogrel es un antiagregante indicado en la prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos. Para disminuir el riesgo de hemorragia digestiva, clopidogrel se prescribe habitualmente con un inhibidor de la bomba de protones (IBP). Varios estudios observacionales publicados recientemente han mostrado un aumento significativo de la incidencia de acontecimientos cardiovasculares, infartos de miocardio e ictus en pacientes tratados con ambos fármacos en comparación con el uso de clopidogrel solo1-3. Por ello, se está cuestionando si la combinación de clopidogrel y un IBP puede producir una disminución importante del efecto antiagregante.
Clopidogrel es un profármaco que se metaboliza en el hígado, a través del CYP2C19, una isoenzima del citocromo P450, y el metabolito activo es el principal implicado en su actividad antiagregante. Se ha visto que clopidogrel es menos efectivo en unos pacientes que en otros debido a polimorfismos genéticos4. La baja expresión de la isoenzima se ha estimado que está presente en un 30 % de los pacientes de raza blanca, y se puede etiquetarlos como hidroxiladores lentos. En dichos pacientes la efectividad del tratamiento estará comprometida, y ello podría ser más acusado si se usan fármacos como los IBP, que compiten en su metabolismo al utilizar la misma vía metabólica del CYP2C19. El problema es que en la actualidad no se dispone de pruebas de laboratorio contrastadas para determinar de forma sistemática si los pacientes son deficitarios en la expresión de la isoenzima o para medir la disminución del efecto antiagregante de los fármacos5.
La mayor parte de los pacientes evaluados en los estudios observacionales sobre la interacción clopidogrel-IBP recibieron tratamiento con omeprazol1,2. Si revisamos las fichas técnicas, podemos observar que todos los IBP, sin excepción, son sustratos del CYP2C19. Sin embargo, en un primer estudio realizado in vitro, pantoprazol y esomeprazol no modifican la actividad antiagregante; sus autores apuntan que algunos IBP pueden interaccionar con menos intensidad que otros6. Hasta el momento, no se dispone de datos suficientes para confirmar si estas diferencias pueden ser de relevancia clínica. Recientemente se ha presentado un nuevo avance de resultados del estudio observacional "Clopidrogel Medco outcomes study" en que se analizan los registros de 16.690 pacientes que recibieron clopidogrel después de la implantación de un stent; se observa que el riesgo de complicaciones cardiovasculares mayores está aumentado tanto para omeprazol como para lansoprazol, esomeprazol y pantoprazol3.
Las alternativas farmacológicas a los IBP para evitar la úlcera gastroduodenal inducida por fármacos en pacientes en tratamiento crónico con clopidogrel son los antagonistas H2 (anti-H2) y el misoprostol, que no se metabolizan por la isoenzima CYP2C19. Los anti-H2, a dosis habituales, no protegen de la úlcera gástrica inducida por fármacos (aunque sí protegen de la úlcera duodenal). Sin embargo, tres estudios han mostrado que los anti-H2 a dosis doble de las habituales protegen de ambos tipos de lesión7. Algunos expertos, como los de la Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), en una nota de mayo de 2009, proponen el uso de anti-H2 en estos pacientes. El misoprostol históricamente demostró su eficacia para la prevención de la úlcera mediada por antiinflamatorios esteroideos; sin embargo, la posología y la aparición de efectos adversos (fundamentalmente, diarreas) ha limitado su uso.
La sustitución de ácido acetilsalicílico (AAS) por clopidogrel no es una estrategia recomendada para disminuir el riesgo de hemorragia digestiva en pacientes de alto riesgo. En pacientes con intolerancia gastrointestinal al AAS, una alternativa razonable, en lugar de clopidogrel, es la prescripción de IBP más AAS8.
Las agencias reguladoras (la FDA en enero de 2009, la EMEA en mayo de 2009 y la AEMPS en junio de 2009) han publicado notas informativas donde advierten de que las diferencias encontradas en la efectividad de clopidogrel en la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares podrían deberse tanto a diferencias en la expresión de la isoenzima metabolizante como al uso concomitante con otros fármacos. Las recomendaciones finales son emplear clopidogrel por su buen perfil beneficio/riesgo, pero exponen la necesidad de reevaluar el uso conjunto con IBP en los pacientes, sin posicionarse en la elección de un IBP frente a otro.
En España, Boletines Farmacoterapéuticos (hemos leído el de enero de 2009 y Butlletí Groc de octubre-diciembre de 2008) recomiendan reservar el uso de los IBP junto con antiagregantes a los pacientes en alto riesgo (pacientes con úlcera, antecedentes de hemorragia, mayores de 70 años y pacientes con doble antiagregación), a la espera de disponer de nuevos datos de las posibles interacciones.
Por lo tanto, y hasta que no se disponga de estudios que aporten evidencias definitivas sobre el papel de los diferentes IBP y sus interacciones potenciales ni de pruebas de laboratorio para identificar a los pacientes con efecto antiagregante disminuido, sería prudente valorar en primer lugar si el paciente puede recibir antiagregación con AAS en lugar de clopidogrel, y de esta manera se evitaría la variabilidad genética y la interacción bioquímica. Si clopidogrel está indicado, limitar el uso con IBP a los pacientes con alto riesgo de hemorragia digestiva, y a la espera de disponer de nuevos estudios y evidencias, valorar la opción de proteger a los pacientes con anti-H2 a dosis dobles.
