INTRODUCCION
La enfermedadtromboembólica venosa (ETEV) constituye unacomplicación de permanente actualidad en el mediohospitalario debido a su elevada incidencia, gravedad y capacidadde producir secuelas con importantes implicacionessocioeconómicas.
La incidenciadel tromboembolismo venoso está asociada a una serie decircunstancias y factores de riesgo, tanto generales (edad,obesidad, embarazo, inmovilización, antecedentestromboembólicos, varices, trombofilia congénita oadquirida) como derivados de situaciones patológicas(neoplasias, cardiopatías, patologías respiratorias yneurológicas) y técnicas invasivas y/o intervencionesquirúrgicas, siendo la cirugía ortopédica laque presenta mayor incidencia de ETEV en el postoperatorio(aproximadamente el 50%) frente a intervenciones urológicas(aproximadamente el 40%) y cirugía general (aproximadamenteel 22%) (1).
Varios de estosfactores de riesgo concurren en los pacientes hospitalizados,fundamentalmente en aquellos politraumatizados, y en general entoda aquella patología que requiera inmovilizaciónprolongada, por lo que sigue siendo fundamental la profilaxis de laETEV y especialmente del tromboembolismo pulmonar (TEP) en lospacientes de alto riesgo. Tanto la profilaxis como el tratamientofarmacológico de elección de la ETEV consistenactualmente en la administración de heparinas, concretamentede heparinas de bajo peso molecular (HBPM), que muestran ventajasrespecto a la heparina no fraccionada (HNF), como es uníndice beneficio/ riesgo más favorable, mejorbiodisponibilidad y mayor comodidad de administración (2,3).
Aunquegeneralmente las heparinas son muy efectivas, en pacientes de muyalto riesgo el tratamiento profiláctico puede no ser eficaz.Además, el uso de heparinas conlleva algunas limitacionesdebido a sus reacciones adversas, como hemorragias y osteoporosisdespués de tratamientos prolongados y con dosis elevadas. Enparticular destaca la trombocitopenia inducida por heparina (TIH),que puede ser de tipo I (TIH-I): leve, de aparición tempranay reversible; o de tipo II (TIH-II): grave, de carácterinmunológico (mediada normalmente por IgG), que aparecegeneralmente a los cinco-quince días de iniciar eltratamiento con heparina, y cursa con activaciónplaquetaria, descenso del recuento plaquetario por debajo de100 * 109/l y unelevado riesgo de complicaciones trombóticas, como trombosisvenosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidentescerebrovasculares, coagulación intravascular diseminada,oclusión arterial de extremidades y órganos, y shock,con índice de mortalidad del 20-30% (4-9).
Recientemente, ycomo consecuencia de la constante búsqueda en la mejora dela relación beneficio/riesgo respecto a las heparinas, sehan desarrollado nuevos antitrombóticos, entre los que seencuentran las hirudinas.
La hirudinanatural se aisló por primera vez en 1950 a partir de lasglándulas salivares de la sanguijuela europea medicinal(Hirudo medicinalis). Sin embargo, su limitadadisponibilidad supuso un impedimento para su aplicaciónterapéutica, siendo en estos últimos añoscuando la ingeniería genética ha permitido obtenerformas recombinantes de la hirudina natural (r-hirudina) encantidad suficiente para su uso clínico (10, 11).Así, a lo largo de 1999 se han registrado en Españados nuevos fármacos de origen recombinante derivados de lahirudina natural, lepirudina y desirudina, cuyascaracterísticas y posibles ventajas frente a las heparinaspretendemos analizar en este trabajo.
El objetivo delpresente trabajo es realizar un análisis crítico delbeneficio potencial de las hirudinas frente a heparinas, asícomo establecer su utilidad real en laterapéutica.
HIRUDINAS.CARACTERISTICAS Y DESCRIPCION
La hirudinanatural obtenida de sanguijuela es una sustancia constituida poruna cadena polipeptídica de 65 aminoácidos conacción anticoagulante. Las hirudinas recombinantes,obtenidas a través de células de levadura, sediferencian de la natural en la ausencia del grupo sulfato en unatirosina situada en la posición 63 de la cadenaoriginal:
--Desirudina. Está constituida por 65aminoácidos y tres puentes disulfuro, y su únicadiferencia con la hirudina natural es la ausencia del mencionadogrupo sulfato, por lo que se denomina 63-desulfohirudina(12).
--Lepirudina. Se compone también de 65aminoácidos y tres puentes disulfuro, pero presenta otrasdiferencias respecto a la hirudina natural, como una treonina enposición 2 y una leucina en lugar de isoleucina enposición 1, es decir, su fórmula es1-L-leucina-2-L-treonina-63-desulfohirudina (12).
Las hirudinas engeneral son inhibidores potentes y altamente específicos dela trombina, con la que forman un complejo estequiométrico1:1, no covalente, pero muy estable y prácticamenteirreversible, bloqueando así su centro activo e impidiendoestéricamente el acceso de sustratos naturales ysintéticos al sitio catalítico de la trombina. Adiferencia de la heparina, bloquean de forma directa la actividadtrombogénica tanto de la trombina libre como de la unida alcoágulo; no requieren la participación de factoresendógenos y actúan de forma independiente de laantitrombina III y del cofactor II de la heparina, de manera que seconsigue un efecto más estable sobre la coagulacióncon respecto a esta última. Las potenciales ventajas dehirudinas frente a heparinas se detallan en la tabla 1 (13).
Tabla 1. Características diferenciales entreheparinas e hirudina | ||
Heparina no fraccionada | HBPM | Hirudina |
| Inhibe en igual medidatrombina y factor VII menos los factores IXa y XIa. | Inhibe principalmente elfactor Xa y algo la trombina. | Potente y específicoinhibidor de trombina. |
| Dependiente deantitrombina-III | Dependiente de antitrombinaIII. | Independiente de antitrombinaIII. |
| Neutralizada por heparinas,varias proteínas plasmáticas. | Neutralizada por heparinasa,«débil unión al endotelio». | No neutralizada. |
| No inactiva la trombina unidaal coágulo ni el factor VII. | No inactiva la trombina unidaal coágulo ni el factor VII. | Inactiva la trombina unida alcoágulo. |
| Inhibe la funciónplaquetaria. | Inhibe la funciónplaquetaria. | Previene la agregacióninducida por trombina, pero no de otros agonistasplaquetarios. |
| Puede inducirtrombocitopenia. | Puede inducirtrombocitopenia. | No inducetrombocitopenia. |
| Biodisponibilidadsubctánea del 30%. | Biodisponibilidadsubcutánea > 90%. | Biodisponibilidadsubcutánea de alrededor del 80%. |
| «Pobre» respuestadosis-efecto. | «Favorable»(fair) respuesta dosis-efecto. | «Favorable»(fair) respuesta dosis-efecto. |
| Noinmunogénica. | Noinmunogénica. | Nada o apenasinmunogénica. |
| Elevación transitoriade enzimas hepáticas con relativa frecuencia | Elevación transitoriade enzimas hepáticas posible. | Ninguna alteraciónhepática. |
| Incremento de la permeabilidadvascular. | No incremento de lapermeabilidad vascular. | No incremento de lapermeabilidad vascular. |
Sus reaccionesadversas son las propias de un anticoagulante, siendo la principalla hemorragia espontánea, aunque los estudios experimentalessugieren que el riesgo es dosis-dependiente, y es poco probable quese produzcan hemorragias graves cuando se administra a dosisantitrombóticas --se trata de administrar dosis quesólo elevan el TTPa unas dos-tres veces por encima del valorbasal (14)--, en cuyo caso la incidencia no parece diferir de laobservada con heparinas convencionales (del orden del 2-3%) (14,15). El sangrado espontáneo se produce fundamentalmente anivel del tracto gastrointestinal y genitourinario, aunquetambién se han descrito episodios de hemorragia intracranealcuando se asocia hirudina a fármacos trombolíticos(estreptoquinasa o factor tisular de activación delplasminógeno) en el tratamiento del infarto agudo demiocardio. Otros efectos menos frecuentes son hematomas en el puntode inyección, anemia, náuseas y fiebre(13).
Tampoco muestrareacciones alérgicas importantes debido a que en rarasocasiones se detecta la presencia de anticuerpos antihirudina,aunque la incidencia real del desarrollo de estos anticuerpos ladeterminará la experiencia. Se ha descrito que la hirudinarecombinante induce la formación de anticuerpos IgGantihirudina que no se detectan durante los primeros seisdías de tratamiento y cuya formación puedeincrementar el efecto anticoagulante del fármaco,posiblemente debido a la más lenta eliminación de loscomplejos fármaco activo-anticuerpos. En algunos de estospacientes e1 TTPa aumenta durante el tratamiento con hirudina, porlo que se hace necesario monitorizar el TTPa, sobre todo si seadministra durante más de cinco días (4,16).
Un aspectoimportante a tener en cuenta son sus posibles efectosteratógenos. En la profilaxis de la ETEV durante el embarazoy el puerperio se ha considerado la HNF como fármaco deelección por no atravesar la barrera placentaria ni difundira la leche materna. Las HBPM en principio parece que no atraviesanla placenta y también se han mostrado eficaces y seguras enpequeños estudios (serían necesarios ensayos mayorespara demostrar su inocuidad sobre el feto) (17). En cambio no serecomienda administrar hirudinas durante el embarazo ni lalactancia. Lepirudina está clasificada en lacategoría B de riesgo fetal de la FDA, puesto que no se hanllevado a cabo estudios en humanos, y los realizados en ratas yconejos mostraron que no se produjo daño fetal con dosis 1,2y 2,4 veces superiores a la dosis máxima diaria recomendadaen humanos, respectivamente, aunque atraviesa la barreraplacentaria tras su administración intravenosa. Sí seha observado en animales un incremento de la mortalidad maternacuando se administra durante la organogénesis y losperíodos peri y postnatal, no pudiéndose determinarla causa específica (18).
Por otro lado,tras la administración de desirudina durante lagestación se han observado anomalías en animalesexperimentales, como espina bífida en conejos y onfaloceleen ratas, a dosis comparables a las recomendadas en humanos.Desirudina todavía no tiene asignada una categoría deriesgo fetal por la FDA (19).
Aunque sonproductos básicamente similares, actualmente la principaldiferencia entre ellos radica en sus distintas indicaciones ycondiciones de administración:
--Desirudina ha sido autorizada para la prevenciónde trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes sometidos acirugía electiva de prótesis de cadera y rodilla.La dosis recomendada es de 15 mg/12 h por víasubcutánea durante un período de nueve díashasta un máximo de doce días (15, 20).
--Lepirudina está indicada para laanticoagulación en pacientes adultos con TIH-II yenfermedad tromboembólica que requieren tratamientoantitrombótico por vía parenteral. Eldiagnóstico de TIH-II debe ser confirmado por EAPIH (ensayode activación plaquetaria inducido por heparina) o pruebasequivalentes. La dosis inicial recomendada en adultos confunción renal normal es de 0,4 mg/kg por i.v. en bolus,seguida de perfusión continua de 0,15 mg/kg/h durantedos-diez días o más tiempo si fueraclínicamente necesario (14, 21).
ESTUDIOSCLÍNICOS Y UTILIDAD TERAPÉUTICA
Desirudina
Lacirugía ortopédica constituye un factor de riesgoimportante de tromboembolismo, siendo la incidencia de TVP proximalpostoperatoria en miembros y pelvis de un 0,4% en pacientes deriesgo bajo (cirugía no complicada en pacientes con edad< 40 años sin ningún factor de riesgo); 2-8% enriesgo moderado (edad > 40 años, cirugía de almenos treinta minutos) y 10-20% en pacientes de alto riesgo(cirugía mayor en pacientes con edad > 40 años conTVP, TEP u otra intervención ortopédica previa)(22).
Desirudina hamostrado en diversos estudios comparativos frente HNF o HBPM unareducción significativa de la incidencia de TVP y proximalen cirugía electiva de sustitución de cadera o derodilla (23-29). Así, se ha descrito su capacidad de reducirla incidencia global de TVP en un 50-70% respecto a la HNF y en un30% frente a enoxaparina (15). En la prevención de trombosisproximales se ha observado también un descenso en laincidencia del 40 y 90% respecto a HBPM y HNF, respectivamente (19,23-28).
El desarrollo deTVP en 837 pacientes sometidos a cirugía desustitución de cadera se produjo en un porcentajesignificativamente mayor de pacientes tratados con 5.000 UI deheparina s.c./ocho horas en comparación con el uso de 10, 15y 20 mg s.c. /doce horas de desirudina durante ocho-oncedías con el inicio de la terapia previo a laintervención: 34,2% frente al 23,9% (p = 0,0113), 18,4% (p =0,0003) y 17,7% (p = 0,0001), respectivamente. En el caso detrombosis venosa proximal los valores respectivos corresponden a:19,6% frente al 8,5% (p < 0,001) 3,1% (p < 0,001), y 2,4% (p< 0,001). La hemorragia grave se observó en un 2-3% depacientes sin diferencias entre ambos grupos (23).
En un ensayodoble-ciego y multicéntrico los 2.079 pacientes incluidosfueron asignados de forma aleatoria para recibir desirudina 15 mgs.c./doce h, comenzando treinta minutos antes de la cirugíade sustitución total de cadera o enoxaparina 40 mgs.c./veinticuatro horas, iniciada la pauta la tarde anterior,manteniéndose ambos tratamientos durante un períodode ocho-doce días. La variable principal de eficacia fue elnúmero de episodios tromboembólicos mayores definidoscomo TVP proximal y global, embolia pulmonar o muerte no explicada.Se determinaron estos parámetros en 1.587 pacientesevaluados en el análisis primario de eficacia. En la tabla 2 se indican los resultados obtenidosen el estudio.
| Tabla 2. Ensayoclínico de desirudina frente a enoxaparina | ||||
| Enoxaparina (n = 785) (%) | Desirudina n = 802(%) | p | ReducciónRR %(IC del95%) | |
| TVP: | ||||
| --Proximal | 7,5 | 4,5 | 0,01 | 40,3 (10,7-60,1) |
| --Global | 25,5 | 18,4 | 0,001 | 28,0 (12,8-40,6) |
| Embolia pulmonar | 0,3 | 0,2 | -- | -- |
| Muerte no explicada | 0 | 0,1* | -- | -- |
RR:riesgo relativo. *Paro cardíaco durante laintervención, no pudiéndose descartar unaembolia. | ||||
No se observarondiferencias significativas en cuanto a la pérdidahemática global, transfusiones o uso de expansoresplasmáticos y la incidencia de complicaciones fue similar enambos grupos. Tampoco se identificaron casos de trombocitopenia.Los autores concluyen que la inhibición específica dela trombina es eficaz en la prevención del tromboembolismopostoperatorio en pacientes de alto riesgo sometidos acirugía de sustitución de cadera (25).
Otro ensayoaleatorizado doble-ciego y multicéntrico coincide en lasignificativa reducción de TVP que se obtiene con desidurinaen comparación con HNF. Así, laadministración, durante ocho-once días, de 15 mg/docehoras de desidurina s.c. (n = 174) y 5.000 UI/ocho horas deheparina (n = 177) en pacientes intervenidos parasustitución total de cadera mostró una prevalencia deTVP del 7 y 23%, respectivamente (p < 0,0001). En el caso deTVproximal estos valores fueron 3 y 16% (p < 0,0001). No seobtuvieron diferencias significativas en cuanto a lascomplicaciones hemorrágicas, que se produjeron en un 2% depacientes. Durante las seis semanas de seguimiento seconfirmó embolismo pulmonar en cuatro pacientes del grupo deheparina. Así, se ratifica la efectividad y seguridad dedesirudina en la prevención de complicacionestromboembólicas en este tipo de intervenciones, sin requerirmonitorización específica de parámetros delaboratorio (24).
Desirudinasupera notablemente a las alternativas utilizadas hasta el momentoen lo que a coste directo de adquisición se refiere. Sinembargo, en un estudio farmacoeconómico sueco en el que selleva a cabo un modelo de simulación basado en datosepidemiológicos y resultados de ensayos clinicos, con objetode comparar el coste-efectividad a largo plazo de la terapiaestándar con HNF frente a desirudina, en pacientes sometidosa cirugía electiva de sustitución de cadera. Aunquese trata de un modelo teórico, el análisis muestraque la profilaxis de TVP en cirugía de cadera con desirudinaresulta más coste-efectiva, permitiendo el ahorro de otrotipo de costes diferentes al propio de la terapia (29). El problemaes extrapolar los resultados de un estudio farmacoeconómicoen otro país a nuestra población (difieren lossistemas de salud, los pacientes, etc.), sin embargo, nosproporciona una orientación de los posibles resultados (30).No obstante, queda pendiente de valorar su uso frente aHBPM.
Lepirudina
La TIH-II es unareacción adversa grave inducida por heparina, y latrombocitopenia más grave inducida por fármacos quese caracteriza por ser relativamente frecuente (en diferentesestudios se ha estimado la incidencia entre 3-5%). Lasintomatología no revierte hasta que se suspende laadministración de heparina, y su tratamiento anticoagulanteóptimo todavía es incierto. Siendo en estepequeño porcentaje de pacientes que todavía requierenanticoagulación donde lepirudina tiene aplicación,puesto que ha demostrado un elevado nivel de eficacia, manteniendouna anticoagulación eficaz al tiempo que produce unarápida recuperación del recuento plaquetario.Unicamente destacar la necesidad de controlar adecuadamente elriesgo de hemorragia derivado de su uso al no existirantídoto específico como en el caso de la heparina(4, 6, 8, 16).
De momento noexiste manera de identificar a los pacientes con alto riesgo desufrir TIH-II antes de la administración de heparina y enlos pacientes que la,padecen a menudo sigue siendo necesaria laterapia anticoagulante (a veces por las propias complicaciones dela TIH), por lo que se requiere un antitrombóticoalternativo.
Aunque el riesgode desarrollar trombocitopenia es menor con las HBPM, éstaspueden presentar in vitro hasta un 100% de reactividadcruzada con TIH-IgG. Por ello no se recomienda tratar las TIH conestas heparinas, puesto que pueden ocasionar trombocitopeniapersistente o recurrente, nuevas complicaciones trombóticase incluso la muerte (5, 6, 8). Así, las HBPM y losanticoagulantes orales como warfarina (que son eficaces durante losprimeros días) no constituyen alternativa en los pacientescon TIH que requieren tratamiento anticoagulante.
La alternativaen estos casos pueden ser otros fármacos con buen perfil deseguridad, que han demostrado su eficacia, como las r-hirudinas. Eneste sentido lepirudina se ha utilizado con éxito en eltratamiento de la TIH-II, puesto que entre sus ventajas se incluyela ausencia de reactividad cruzada con anticuerpos TIH.
Laautorización de lepirudina en la Unión Europea se habasado en dos ensayos clínicos multicéntricosprospectivos no aleatorizados en fase III, con un total de 198pacientes frente a un grupo control histórico (tratados conHBPM, anticoagulantes orales, AAS, trombolíticos o sintratamiento) en los que se evalúa la eficacia de lepirudinaen el tratamiento de pacientes con TIH-II.
Los resultadosmuestran que se consiguió una anticoagulación eficazen un 77% de los pacientes en un estudio y 73% en el otro, conrecuperación del recuento plaquetario a los pocosdías de iniciar la terapia con lepirudina del 82 y 92%,respectivamente. En los dos ensayos combinados el riesgo de muerte,amputación de extremidades o nuevas complicacionestromboembólicas (CTE) es inferior en los pacientes tratadoscon lepirudina respecto al grupo control, aunque esta diferenciasólo es significativa estadísticamente cuando secontemplan estos sucesos combinados (tabla3). El efecto adverso más frecuente fue hemorragia,aunque con una incidencia similar a la del grupo control(29).
Tabla 3. Ensayo clínico realizado conlepirudina | ||||||
| Ensayo 1 | Ensayo 1 + ensayo2 | |||||
| r-hirudina n = 71 | Control n =120 | p | r-hirudina n = 166 | Control n = 120 | p | |
| Muertes (%) | 0,071 | 0,067 | ||||
| --Día 7 | 0,0 | 5,2 | 3,0 | 5,2 | ||
| --Día 35 | 8,6 | 22,3 | 9,8 | 22,3 | ||
| Nuevas CTE (%) | 0,270 | 0,194 | ||||
| --Día 7 | 9,9 | 18,0 | 12,7 | 18,0 | ||
| --Día 35 | 18,4 | 32,1 | 17,8 | 32,1 | ||
| Amputación ex tremidades (%) | 0,783 | 0,732 | ||||
| --Día 7 | 2,8 | 1,7 | 4,3 | 1,7 | ||
| --Día 35 | 5,7 | 8,2 | 8,1 | 8,2 | ||
| Incidencia combinada de muer te, nuevas CTE,amputación(%) | 0,014 | 0,015 | ||||
| --Día 7 | 9,9 | 23,0 | 16,3 | 23,0 | ||
| --Día 35 | 25,4 | 52,1 | 28,6 | 52,1 | ||
Recientemente sehan publicado los resultados del primero de estos ensayos(presentados inicialmente en congreso), que se resumen en la tabla3 bajo el epígrafe «ensayo 1». En el grupo delepirudina se observó una rápida recuperaciónplaquetaria y el TTPa aumentó rápidamente,manteniéndose en unos valores entre 1,5-3 veces superiores alos de referencia (32).
Estos estudiosconcluyen que lepirudina es un anticoagulante eficaz y seguro en eltratamiento de pacientes con TIH-II, revirtiendo rápidamentela trombocitopenia y proporcionando una anticoagulaciónefectiva y que, por tanto, el tratamiento con lepirudina supone unverdadero beneficio clínico para los pacientes con TIH(31).
En unmetaanálisis de dos estudios realizados con un total de 113pacientes con TIH-II tratados con lepirudina (Refludan®),en el que se comparan los resultados con un grupo controlhistórico de 91 pacientes, se confirma que la incidencia deCTE, amputaciones y muerte es significativamente inferior en lospacientes tratados con lepirudina. Únicamente se observa unincremento clínicamente aceptable de episodioshemorrágicos con lepirudina, siendo la relaciónbeneficio/riesgo óptima para un TTPa entre 1,5-3(33).
En pacientes conhistoria previa de TIH, la anticoagulación con heparinadurante un by-pass cardiopulmonar es imposible, por lo que se haestudiado la eficacia de r-hirudina en este tipo de cirugía,demostrándose que constituye una alternativa a heparina enestos pacientes (34).
A pesar de loexpuesto anteriormente, cabe destacar que la evidenciaclínica de la eficacia de lepirudina está basada enun reducido número de ensayos clínicos, noaleatorizados y en los que se compara con un grupo controlheterogéneo, cuyos resultados adolecen en algunos aspectosde significación estadística. Aunque seríaconveniente disponer de datos concluyentes, parece que eldesarrollo de r-hirudina ha mejorado significativamente eltratamiento de los pacientes con TIH-II que requieren terapiaantitrombótica y actualmente es el únicofármaco autorizado en nuestro país para eltratamiento de la TIH-II.
ANÁLISIS Y DISCUSIÓN
Aunque sonproductos básicamente similares, han sido aprobados enEspaña con dos indicaciones diferenciadas, lo que limita susrespectivos usos desde un punto de vista estrictamente legal. Estehecho es fruto probablemente de la distinta línea deinvestigación desarrollada por cada laboratorio promotor obien de unos resultados que no se ajustaban a las expectativasiniciales de cada producto en el mismo ámbito deaplicación. La realización de ensayos en unadeterminada aplicación clínica puede demostrar lautilidad del fármaco en la misma, pero no suutilización ampliada a otros ámbitos. Así,misterio autoriza la comercialización para su uso en aquelloque ha sido demostrado y avalado por la investigación. Estojustifica el distinto régimen de uso de ambas hirudinas:lepirudina es de uso hospitalario, mientras que desirudinaes de diagnóstico hospitalario. En lo que sícoinciden ambas es en su posible papel en otros trastornostromboembólicos tales como infarto agudo de miocardio oangina inestable, aunque por el momento desirudina no ha mostradoresultados alentadores y se requieren más estudios paraconcretarlo.
No cabe duda quela evidencia aportada por los ensayos clínicos puede serdiscutible, máxime en la era de lecturas críticas quese está extendiendo de un tiempo a esta parte. Asíocurre con lepirudina, que basa su eficacia en lacomparación con controles históricos, lo cual puedeinfluir de forma negativa en la calidad de los estudios. A pesar deello es obvio que aporta la notable ventaja de permitir lacontinuación de un tratamiento que de otro modo nosería posible, puesto que no existe otra alternativadisponible, con sus consiguientes beneficios para el paciente.Además posee una relación beneficio/riesgo favorabley su aplicación se reduce en principio a un grupo muyconcreto de pacientes. Por tanto, a pesar de su elevado coste y dela evidente necesidad de ensayos con un diseño másadecuado, puede ser conveniente disponer de lepirudina como terapiade rescate.
Sin embargo, enocasiones la «mirada» crítica puede excederse,como es el caso, en nuestra opinión, de una recienteevaluación llevada a cabo sobre desirudina. Lo que parece elinicio de una buena trayectoria para este fármacoestá fundamentado en los resultados de un ensayoclínico randomizado, controlado y doble-ciego en pacientessometidos a cirugía de prótesis o sustituciónde cadera (a la que ciertamente corresponde mayor experiencia apesar de haberse autorizado su uso en prótesis de rodilla,tal como indican los autores). En dicha revisión se hace unacontundente crítica a la exclusión de lavaloración final de un determinado número depacientes, por lo que prácticamente consideran nula lavalidez de los resultados. Aunque puede que estén en locierto, nosotros pensamos que se encuentran descritos yjustificados los motivos de tal actuación y no compartimosla opinión de invalidar de forma rotunda lo observado trasesa experiencia (35).
Lo que sínos gustaría es hacer una llamada de atención ante unposible uso indiscriminado de desirudina. A pesar del notableincremento en el coste directo, cabe reseñar el beneficioque se puede obtener del tratamiento con este fármaco y elposible ahorro de costes en aspectos tales como la reduccióndel riesgo de TVP debido a su acción anticoagulantemás selectiva y mayor efectividad que la heparina. Por otraparte, parece evitar el riesgo de trombocitopenia, aunque engeneral las HBPM presentan una baja incidencia de este efectoadverso (enoxaparina, 2%, y nadroparina, < 0,001%), de modo quese podría considerar que no va a incidir notablemente en elcoste.
Por tanto, paraevitar la sustitución generalizada de las HBPM, hecho quesí puede incidir de forma importante en el coste de estetipo de cirugía, debería delimitarse adecuadamente elperfil de los pacientes que realmente puedan beneficiarse de laterapia, refiriéndonos a la población de muy altoriesgo (edad > 40 años con antecedentes de TVP, TEP uotra intervención ortopédica previa).
Además nose considera adecuado un período de tratamiento superior alestablecido a través de los ensayos realizados (docedías).
Todo lo expuestoanteriormente sobre lepirudina y desirudina tiene por objetoproporcionar una visión global para garantizar un usoracional de ambos medicamentos a la espera de disponer de mayorexperiencia y número de publicaciones que ratifiquen orefuten de forma concluyente los resultados de los primerosensayos.
Porúltimo, en la tabla 4realizamos una valoración de los costes directos deadquisición y terapia estándar relativos altratamiento con los fármacos usuales comparando con lasnuevas alternativas.
| Tabla 4. Costes directos deadquisición en terapia estándar con heparinas ehirudinas | ||||
| Dosis usual | Costetratamiento/día PVL (pesetas) | Duración(días) | Coste tratamiento PVL(pesetas) | |
| Cirugía electiva deprótesis de cadera y rodilla* | ||||
| Heparina | 5.000 UI/8 h | 376** | 8-12 | 3.008-4.512 |
| Enoxaparina | 4.000 UI/24 h | 436 | 8-12 | 3.488-5.232 |
| Nadroparina | 2.850 UI/24 h | 202 | 8-12 | 1.616-2.424 |
| 5.700 UI/24 h | 396 | 8-12 | 3.168-4.752 | |
| Bemiparina | 3.500 UI/24 h | 365 | 8-12 | 2.920-4.380 |
| Dalteparina | 5.000 UI/24 h | 396 | 8-12 | 3.168-4.752 |
| Desirudina | 15 mg/24 h | 4.794 | 8-12 | 38.352-57.528 |
| Trombocitopenia asociada aheparina*** | ||||
| Lepirudina | Bolus 0,4 mg/kg+41.500 | 2-10 | 83.000-415.000 | |
| perfusión 0,15mg/kg/h | ||||
| *Dosis usual para laprofilaxis de TVP en cirugía de alto riesgo. **Se considerael uso de tres viales de heparina sódica al 1%. ***Coste enfunción de los días de tratamiento recomendado(dos-diez días) en adultos, calculado para un peso corporalde 70 kg. | ||||
CONCLUSIONES
Desirudina ylepirudina son dos nuevos productos de origen recombinantederivados de la hirudina natural, prácticamente igualesaunque con indicaciones muy diferentes y para los que posiblementesería conveniente establecer con precisión loscriterios de utilización de cada uno. En el caso delepirudina están claramente determinados por suindicación, reservándose su uso para un reducidonúmero de pacientes en los que se desarrolle TIH-II yrequieran terapia antitrombótica. Podríamosconsiderarlo como un tratamiento de «emergencia»,puesto que en la actualidad no existe otra alternativa. Por ello esprevisible un reducido consumo y una implicaciónmínima en el coste global de la terapiaantitrombótica.
En cambiodesirudina, por todos los motivos mencionados, constituye unaalternativa interesante en la profilaxis de TVP en pacientessometidos a cirugía electiva de prótesis de cadera yrodilla, cuya actividad y ventajas sobre las heparinas puedenjustificar su significativa repercusión sobre el costedirecto de la terapia, siempre que se controle de forma adecuada elposible uso inapropiado del fármaco por parte de losclínicos, es decir, en otra indicación que no sea laaprobada en la que ha demostrado su beneficio.
