El complejo de la esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno neurocutáneo de transmisión autosómica dominante caracterizado por el desarrollo multisistémico de tumoraciones hamartomatosas. Los genes supresores tumorales TSC1 y TSC2 codifican las proteínas hamartina y tuberina, respectivamente, las cuales forman un complejo que inhibe la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una cinasa implicada en la regulación del ciclo celular. Mutaciones en los genes TSC1 o TSC2 producen una disregulación del mTOR, provocando una proliferación celular descontrolada1. El diagnóstico del TSC es clínico y su expresión y gravedad presentan una gran variabilidad interindividual2.
Los angiofibromas faciales son tumoraciones benignas que asientan en la región facial de hasta el 80% de los pacientes. Representan uno de los criterios mayores para el diagnóstico del TSC y motivan importantes repercusiones psicológicas debido a la importante disrupción estética que producen y a su temprana aparición (entre los 2 y 5 años de edad).
Clásicamente, para el tratamiento de los angiofibromas han sido utilizadas diversas técnicas invasivas (crioterapia, dermoabrasión, electrocoagulación, peelings químicos, láser de colorante pulsado y cirugía) con resultados dispares y no estando exentas de complicaciones ni efectos adversos.
Sirolimus, clásicamente conocido como rapamicina, es una lactona macrocíclica originalmente producida por S. hygroscopicus e inicialmente identificada como agente antifúngico. Posteriormente se descubrió que poseía una potente actividad inmunosupresora, por lo que comenzó a usarse para evitar el rechazo en el trasplante renal. Sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 para formar el complejo FKPB 12-sirolimus, que inhibe la activación del mTOR. Esto produce la inhibición de la activación de los linfocitos a través del bloqueo de varias rutas específicas de transducción de señales3. Por otro lado, sirolimus posee un efecto inhibidor del VEGF y del ciclo celular, lo que explica su utilidad como agente antineoplásico al inhibir la angiogénesis y la proliferación de células tumorales4. Estas propiedades han promovido su uso en diferentes neoplasias como los angiomiolipomas viscerales, la linfangioleiomiomatosis o los angiofibromas faciales asociados al TSC5. Debido a sus potenciales efectos adversos, su utilización sistémica en pacientes con angiofibromas faciales no asociados a otros tumores no estaría justificada, por lo que la administración tópica de sirolimus podría constituir una alternativa efectiva y segura para estos pacientes.
Basándonos en un modelo animal5 y con los datos de seguridad aportados en un ensayo clínico realizado en pacientes con psoriasis6 se comenzó a elaborar como fórmula magistral una pomada de sirolimus al 0,4% una vez aprobado su uso off-label.
Para la elaboración en campana de flujo laminar vertical de 20g de pomada de sirolimus al 0,4%, se utilizaron 40 comprimidos de sirolimus de 2mg (Rapamune®), los cuales se trituraron y tamizaron hasta obtener polvo fino. A este se añadió vaselina líquida hasta formar una pasta y posteriormente se completó la fórmula con vaselina filante. La pomada se reenvasó en tarros de pomada y se conservó a temperatura ambiente protegida de la luz, asignándole 2 meses de caducidad al envase5,6.
En el ensayo llevado a cabo por Omerod et al.6, 3 pacientes presentaron una notable irritación local en la zona donde la pomada fue aplicada y esta se atribuyó al alcohol, vehículo usado para la elaboración de la fórmula. Con el fin de intentar evitar efectos adversos locales de este tipo, para la elaboración de nuestra fórmula nos basamos en un modelo animal en el que el vehículo empleado fue vaselina.
En nuestro hospital, la fórmula magistral de sirolimus tópico al 0,4% se elabora desde febrero de 2009 a petición del servicio de dermatología. Al inicio del tratamiento, los pacientes fueron informados acerca de la conservación (temperatura ambiente), modo de administración (utilización de guantes y aplicación nocturna por riesgo de fototoxicidad evitando mucosas y heridas) y posibles efectos adversos potenciales (irritación local y disminución de la cicatrización). Hasta la fecha, 12 pacientes con angiofibromas faciales se encuentran en tratamiento con una aplicación al día, 3 veces por semana. La efectividad se valoró clínicamente por el servicio de dermatología, objetivándose en todos los casos una importante mejoría del grado de eritema, tamaño y extensión de las lesiones. La fórmula ha sido bien tolerada sin efectos adversos locales ni sistémicos.
Recientemente se han publicado 3 casos aislados de angiofibromas faciales tratados tópicamente con sirolimus. Haemel et al.7 también empleó vaselina para la preparación de la pomada mientras Kaufman et al.8 utilizó una crema hidratante comercializada (Eucerín®) para vehiculizar el sirolimus. Ambos estudios apoyan la efectividad y seguridad de la fórmula.
Hasta el momento, los principales inconvenientes para su formulación han sido el coste y las características organolépticas finales de la pomada, ambos debidos a la utilización de los comprimidos comerciales de sirolimus de 2mg para la elaboración de la fórmula. Por tratarse de la única alternativa, el ineludible empleo de estos comprimidos no solo ha encarecido la fórmula, sino que además ha sido imposible evitar la textura granulosa del preparado final. No obstante, aunque este hecho no ha supuesto ningún inconveniente para los pacientes, quizás haya podido dificultar en cierta medida la aplicación de la pomada. Actualmente es posible adquirir sirolimus como producto en España a través de Acofarma S.C.L. Partiendo de este producto como principio activo, esperamos mejorar las características organolépticas de la fórmula magistral al lograr la eliminación tanto de los excipientes como de los restos de cubierta, que ni con el tamizado de los comprimidos se conseguían excluir. En cuanto al coste, hay importantes diferencias de precio entre la especialidad hasta ahora utilizada y el producto recientemente disponible. El coste anual por paciente que esta terapia ha supuesto para nuestro hospital es de unos 1.733 euros. Con el empleo de sirolimus producto, se estima que el coste anual por paciente descienda a unos 130 euros, lo que supondrá un ahorro anual de unos 1.600 euros por paciente.
En conclusión, la formulación de sirolimus tópico al 0,4% se presenta como una alternativa segura y efectiva para el tratamiento de los angiofibromas faciales en pacientes con TSC. La adquisición de sirolimus como producto supondrá la consecución de una relación coste-beneficio más favorable, y todo ello puede hacer que su empleo se generalice en nuestro país.
Sin embargo, se necesitan estudios controlados y aleatorizados que permitan conseguir una adecuada formulación tópica y posología del preparado, así como establecer su eficacia y seguridad a medio-largo plazo.
