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Vol. 36. Núm. 5.
Páginas 368-373 (Septiembre - Octubre 2012)
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Vol. 36. Núm. 5.
Páginas 368-373 (Septiembre - Octubre 2012)
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DOI: 10.1016/j.farma.2011.10.007
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Exposición a fármacos citotóxicos en el personal sanitario
Exposure to cytotoxic drugs among health care professionals
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A. González Álvareza,??
Autor para correspondencia
gonzalez.alealv@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M.A. López-Montenegro Soriaa, A. Albert María,b, M.A. Martínez Gómeza, B. Porta Oltraa, N.V. Jiménez Torresa,b
a Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia, España
b Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Valencia, España
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Tabla 1. Número de preparaciones, tiempo de exposición, masa media y días de muestreo para cada fármaco citotóxico
Tabla 2. Valores de percentiles (μg/m2) para cada fármaco citotóxico y superficie muestreada
Tabla 3. Modelo final de regresión logística
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Resumen
Objetivo

Cuantificar los niveles de exposición del personal sanitario a fármacos citotóxicos con el fin de establecer el nivel umbral de exposición e implantar medidas para incrementar la protección y seguridad.

Material y método

La cuantificación de la contaminación de 5-fluorouracilo, gemcitabina y ciclofosfamida se llevó a cabo en las superficies de las siguientes áreas: cabina de seguridad biológica clase II tipo B3 (S1), mesa de preparación de tratamientos en antecámara (S2) y mesa de la sala de administración en hospital de día (S3). Se tomaron muestras de las superficies con un paño absorbente a tiempo t0, previo inicio de la sesión de trabajo, y t1, tras 3 h de trabajo mediante arrastre. En cada superficie se calculó el valor de la masa mediana respecto al valor basal y los percentiles 90, 75, 50 y 25 para cada citotóxico en μg/m2.

Se comprobó la normalidad de la distribución con la prueba Shapiro-Wilk. El análisis estadístico incluyó las pruebas U de Mann-Whitney, Kruskal-Wallis y Wilcoxon. Se fijó el nivel de significación estadística para valores de p < 0,05.

Resultados

Se recogieron un total de 90 muestras en total, 30 muestras por cada superficie de estudio. La masa media registrada de cualquier compuesto citotóxico fue superior en S1 y t1, con un valor de p = 0,017 y p = 0,004, respectivamente. Para cada fármaco citotóxico se fijó como valor objetivo el percentil 25 donde se obtuvieron valores de contaminación indetectables.

Conclusiones

La introducción de un programa de monitorización continua de superficies de diversos compuestos citotóxicos es esencial para fijar unos niveles aceptables de contaminación residual y reducir la exposición ocupacional.

Palabras clave:
Agente citotóxico
Nivel umbral
Exposición ocupacional
Carcinogenicidad
Abstract
Objective

To quantify levels of exposure to cytotoxic drugs among health professionals in order to establish an exposure threshold and implement measures to increase protection and safety.

Material and method

Contamination with 5-fluorouracil, gemcitabine and cyclophosphamide was measured on work surfaces in the following areas: a class II type B3 biological safety cabinet (S1), a treatment prep table in an antechamber (S2) and a desk from the administrative room in the Outpatient Unit (S3). We took samples from the work surfaces by wiping them with an absorbent cloth at time t0, prior to the work session, and at t1 after three hours of work. For each surface, we calculated the median mass value with respect to the baseline value and the 90th, 75th, 50th and 25th percentiles for each cytotoxin in μg/m2.

Distribution normality was assessed using the Shapiro-Wilk test. Statistical analysis included the Kruskal-Wallis and Mann-Whitney-Wilcoxon tests. Statistical significance was established for values of P<.05.

Results

We gathered a total of 90 samples, 30 from each of the studied work surfaces. The mean recorded mass of any of the cytotoxic compounds was higher for S1 and t1, with values of P=.017 and P=.004 respectively. The target value for each cytotoxic drug was established at the 25th percentile, where undetectable contamination values were obtained.

Conclusions

Introducing a continuous programme to monitor work surfaces for an array of cytotoxic compounds is fundamental in order to establish acceptable levels of residual contamination and reduce exposure in the workplace.

Keywords:
Cytotoxic agent
Threshold level
Exposure in the workplace
Carcinogenicity
Texto completo
Introducción

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año se diagnostican más de 11 millones de nuevos casos de cáncer, y se espera que esta cifra alcance los 16 millones en el año 20201.

Los fármacos citotóxicos se utilizan preferentemente para tratar las enfermedades neoplásicas, no obstante son sustancias con una elevada toxicidad, principalmente hematopoyética, renal, hepática, digestiva y dérmica2 ya que inhiben el crecimiento de las células cancerosas mediante la alteración del metabolismo, el bloqueo de la división y la reproducción celular3.

A principios de la década de los años ochenta, The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) comienza a preocuparse por la exposición laboral del personal sanitario a estas sustancias, y publica en 1999 un manual técnico sobre el control de la exposición laboral a compuestos citotóxicos4. Más recientemente, The National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) y The American Society of Hospital Pharmacists (ASHP) han publicado unas recomendaciones para la manipulación segura de citotóxicos5,6.

En términos de exposición ocupacional, los fármacos peligrosos se definen como agentes que, por su inherente toxicidad, representan un peligro para el personal sanitario. La exposición ocurre durante todo el ciclo de vida del fármaco, desde su manufactura, transporte o distribución hasta la preparación, administración y eliminación de los residuos. Así pues, el personal expuesto puede ser tanto trabajadores de la industria encargados de su producción, embalaje y distribución, como personal sanitario (médicos, farmacéuticos, personal de enfermería o técnicos sanitarios) encargados de la preparación, administración y eliminación de residuos.

En la década de los años setenta, Flarck et al.7 observaron que el personal de enfermería que trabajaba sin protección en ambientes donde se preparaban y administraban fármacos citotóxicos presentaba concentraciones en orina de sustancias mutagénicas más elevadas que el personal no expuesto. Estos hallazgos fueron confirmados en posteriores estudios sobre mutagenicidad urinaria, aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas, en el personal sanitario que manejaba fármacos citotóxicos8–10.

Así pues, la evidencia actual pone de manifiesto la necesidad de reducir la exposición del personal sanitario a los fármacos citotóxicos, ya que pueden ser potencialmente peligrosos para la salud. Con ello el objetivo del presente estudio es establecer el nivel umbral de exposición a fármacos citotóxicos y aumentar la protección y seguridad del personal a través de un programa de vigilancia sanitaria continuada y así instaurar cambios en la práctica diaria que minimicen el riesgo de exposición.

Material y método

Se realizó un estudio observacional de 8 semanas de duración, en un hospital terciario que atiende a 32 pacientes oncológicos/día, y donde la preparación de los esquemas antineoplásicos está centralizada en el servicio de farmacia, que realiza una media de 153 preparaciones/día.

La preparación del tratamiento antineoplásico citotóxicos se realiza en la unidad de oncología farmacéutica tras la prescripción del tratamiento oncológico a un paciente. La preparación la realiza el personal de enfermería en la cabina de seguridad biológica (CSB) clase II tipo B3, existiendo 3 turnos de preparación (turno 1 de 08:00 a 10:30h; turno 2 de 10:30 a 13:00h, y turno 3 de 13:30 a 15:00h), de modo que cada profesional no está más de 2 h y media en contacto con los compuestos citotóxicos. Tras la preparación, el personal auxiliar de enfermería acondiciona el tratamiento antineoplásico en la antecámara, para su validación por parte del farmacéutico. Finalmente, el tratamiento se dispensa al hospital de día, donde el personal de enfermería será el responsable de la administración al paciente.

Superficies y tiempos de muestreo

Se determinaron los niveles de contaminación de 3 citotóxicos (5-fluorouracilo, gemcitabina y ciclofosfamida) en las superficies de trabajo a las que estaba expuesto el personal sanitario durante los procesos de preparación, acondicionamiento y administración de los esquemas antineoplásicos. Las superficies muestreadas estaban constituidas por: S1=0,3m2 CSB donde se realiza todo el proceso de preparación de antineoplásicos, S2=1,0m2 o antecámara donde se acondicionan y validan las mezclas preparadas para su posterior dispensación, ambas superficies localizadas en el servicio de farmacia del hospital y finalmente una tercera superficie S3=2,7m2, correspondiente a la sala de administración localizada en hospital de día.

Se tomaron muestras a tiempo t0, previo inicio de la sesión de trabajo para preparación de esquemas antineoplásicos y a tiempo t1, tras 3 h de trabajo desde el inicio de la sesión de preparación y después de que la superficie examinada se hubiera limpiado con alcohol de 70°. El método de muestreo utilizado para cuantificar la masa por metro cuadrado de los antineoplásicos consistió en arrastre con un paño absorbente que no liberara partículas ni fibras (4×4cm2) con la ayuda de unas tijeras, ambos esterilizados. El arrastre se realizó siguiendo el sentido del flujo de aire y desde las áreas de menor a mayor contaminación mediante movimiento continuo; al llegar a una esquina se regresó en forma de «S» hacia el lado opuesto solapando con la pasada anterior. Cada muestra se guardó en recipiente estéril de 250ml de polipropileno, se etiquetó con fecha, hora, superficie y tipo de medida (t0 o t1) conservándose a temperatura ambiente y protegido de la luz.

Para el análisis químico se añadieron 5ml de cloruro sódico al 0,9% a las muestras. Con la ayuda de una pipeta Pasteur se tomó una alícuota de cada muestra y se filtró a través de un filtro de nailon de 0,2 μm para evitar fibras.

Instrumentación y condiciones cromatográficas

Se utilizó un cromatógrafo Hewlett-Packard HP 1100 con bomba isocrática, muestreador automático, detector de ultravioleta-visible (UV-Vis) y compartimento de columna termostatizado y un ordenador HP L1706 (Amsterdam, Holanda), equipado con el software HP-Chem. Las disoluciones se inyectaron a través de una válvula Rheodyne (Cotati, CA), con un loop de 20μl. La fase móvil se filtró a través de filtros de nylon de 0,45μm (Millipore). Para la medida de pH se utilizó un pH-metro microprocesador HI 9017 de Hanna Instruments (Lisboa, Portugal).

Para el análisis del 5-fluorouracilo y gemcitabina se utilizó una columna X-Terra C18–RP. La longitud de onda empleada para la detección simultánea de los 2 fármacos fue de 272nm. La fase móvil se preparó a partir de una disolución acuosa de monohidrógeno fosfato potásico 0,05M, a pH 3 y acetonitrilo (98:2v/v). El flujo de la fase móvil fue de 0,8mlmin−1.

Se desarrolló un método para la determinación de ciclofosfamida, ya que fue imposible la determinación simultánea con los 2 fármacos anteriores. Se utilizó la misma columna que en el caso anterior; la longitud de onda de detección fue de 200nm; la fase móvil estaba compuesta de una disolución acuosa de monohidrógeno fosfato potásico 0,025M, a pH 4,5 y acetonitrilo (78:22v/v). El flujo de la fase móvil fue de 1mlmin−1.

De los cromatogramas obtenidos para cada muestra se midió la altura de pico de cada fármaco. La recta de calibrado se construyó representando la altura de pico frente a la concentración real del fármaco: 5-fluorouracilo [Y=(4,65±0,16) X(15,67±16,33; r2=0,9957], gemcitabina [Y=(2,09±0,02) X(1,73±2,38); r2=0,9998] y ciclofosfamida [Y=(0,20±0,001) X+(0,04±0,05); r2=0,9997].

Finalmente los resultados de cada análisis se expresaron en microgramos por m2 (μg/m2).

Análisis estadístico

Se comprobó la normalidad de la distribución con la prueba Shapiro-Wilk y la homogeneidad de varianzas mediante la prueba de Levene. Al no cumplir el supuesto de normalidad se aplicaron pruebas no paramétricas, así para comparar variables cuantitativas independientes se utilizó la prueba U de Mann Whitney, en el caso de comparar 2 variables, o la prueba de Kruskal-Wallis, en el caso de comparar más de 2 variables, y para comparar variables cuantitativas relacionadas se aplicó la prueba de Wilcoxon, en este caso solo se compararon 2 variables. En todos los casos se fijó el nivel de significación estadística para valores de p < 0,05.

Se registró para cada citotóxico el número medio de preparaciones, el tiempo medio de exposición, la masa media calculada para el intervalo de tiempo entre t0 y t1, así como el número de días de muestreo.

Para cada superficie se calculó el valor de los percentiles 90, 75, 50 y 25 de la masa para cada citotóxico (μg/m2), rango, masa mediana y su amplitud intercuartílica (IQR).

Se comparó el valor de contaminación obtenido en función de la superficie de muestreo, tiempo de muestreo y se calculó el porcentaje de muestras contaminadas según la superficie y el tiempo analizados.

Por último, se realizó un análisis de regresión logística definiendo como variable dependiente o respuesta el nivel de riesgo de exposición (riesgo alto ≥ 1μg/m2=1, riesgo bajo <1μg/m2=0, para su cálculo, la variable continua masa media de citotóxico, se transformó en variable categórica binaria estableciendo el límite de toxicidad en 1μg/m2, que corresponde con el percentil 50 de los valores muestreados. Como variables independientes se seleccionaron superficie de muestreo, que se recodificó de la siguiente forma: S1=1 y S2/S3=0, tiempo de muestreo (t0= 0, t1=1) y tipo de fármaco antineoplásico (1=5-fluorouracilo, 2=gemcitabina, 3=ciclofosfamida).

Para el desarrollo del modelo de regresión logística11,12 se procedió a un cribado de las variables explicativas, a partir del análisis de regresiones univariantes, seleccionando así los potenciales factores pronósticos que se debían incluir en el modelo multivariante (valores de p<0,25). Con las variables resultantes o las que por motivos clínicos debían estar presentes en el modelo final se exploraron los diferentes modelos multivariantes con los métodos de inclusión y exclusión secuencial, fijando los valores p de significación para la inclusión o exclusión de variables en 0,1 y 0,2, respectivamente. El análisis estadístico fue realizado mediante el programa informático SPSS versión 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill).

Resultados

Se recogieron un total de 90 muestras para análisis, 30 muestras por cada superficie de estudio y turnos de 3 h de trabajo en la preparación de citotóxicos.

La tabla 1 resume, para cada fármaco, el número medio de preparaciones, el tiempo medio de exposición, la masa media calculada para el intervalo de tiempo entre la muestra a t0 y t1 (Δt=3h) y el número de días de muestreo.

Tabla 1.

Número de preparaciones, tiempo de exposición, masa media y días de muestreo para cada fármaco citotóxico

Fármaco  N.° total de preparaciones por citotóxico  N.° medio de preparaciones por día  Tiempo de exposición (min)  Masa media (mg)  N.° de días de muestreo 
5-Fluorouracilo  85  6,5  213  6.513,7  13 
Gemcitabina  14  1,75  22,4  11.007,1 
Ciclofosfamida  1,4  17  1.234 

La tabla 2 recoge en cada superficie los valores (μg/m2) de los percentiles para cada citotóxico.

Tabla 2.

Valores de percentiles (μg/m2) para cada fármaco citotóxico y superficie muestreada

Superficie  Citotóxico  Percentil 25  Percentil 50  Percentil 75  Percentil 90 
S1  5-Fluorouracilo  < LD  2,17  6,04  74,06 
S1  Gemcitabina  0,45  2,03  39,20  149,88 
S1  Ciclofosfamida  < LD  < LD  < LD  1,61 
S2  5-Fluorouracilo  < LD  0,19  0,47  1,11 
S2  Gemcitabina  < LD  < LD  0,03  3,59 
S2  Ciclofosfamida  < LD  < LD  2,46  7,75 
S3  5-Fluorouracilo  < LD  0,13  0,40  0,50 
S3  Gemcitabina  < LD  < LD  0,03  0,09 
S3  Ciclofosfamida  < LD  < LD  0,67  0,75 

LD: límite de detección (LD ciclofosfamida=0,015μg/ml; LD 5-fluorouracilo=0,103μg/ml; LD gemcitabina=0,029μg/ml); S1: cabina de seguridad biológica; S2: antecámara; S3: sala de administración.

El ámbito de concentraciones medidas en todas las superficies (mínimo y máximo) fue para 5-fluorouracilo inferior al límite de detección (< LD) y 80,65μg/m2; gemcitabina<LD y 160,78μg/m2; ciclofosfamida<LD y 8,33μg/m2.

La masa mediana registrada de cualquier compuesto citotóxico en función de la superficie fue S1=0,44μg/m2 (IQR=2,82μg/m2), S2=0,0μg/m2 (IQR=0,47μg/m2) y S3=0,0μg/m2 (IQR=0,26μg/m2) tras aplicar la prueba de Kruskal-Wallis para comparar las 3 superficies se obtuvo un valor de p=0,017. Por otra parte, el valor de la masa mediana para cualquier citotóxico a tiempo t0 y t1 fue 0,0μg/m2 (IQR=0,42μg/m2) y 0,09μg/m2 (IQR=1,92μg/m2) respectivamente, tras aplicar la prueba de Wilcoxon, en ambos tiempos se observaron diferencias estadísticamente significativas (p=0,004).

La representación del porcentaje de muestras contaminadas, respecto al total de muestras tomadas para cada superficie de trabajo y tiempo de muestreo se resume en las figuras 1, 2 y 3.

Figura 1.

Contaminación por 5-fluorouracilo; porcentaje de controles positivos por superficie.

S1: CSB; S2: antecámara; S3: sala de administración.

(0,07MB).
Figura 2.

Contaminación por gemcitabina; porcentaje de controles positivos por superficie.

S1: CSB; S2: antecámara; S3: sala de administración.

(0,06MB).
Figura 3.

Contaminación por ciclofosfamida; porcentaje de controles positivos por superficie.

S1: CSB; S2: antecámara; S3: sala de administración.

(0,05MB).

El análisis univariante seleccionó como potenciales variables a incluir en el modelo de regresión logística la superficie y tiempo de muestreo, por presentar un valor de p<0,25. Finalmente el modelo de regresión logística relacionó el riesgo de exposición del personal con la superficie de muestreo (p<0,05) y con el tiempo de muestro (tabla 3).

Tabla 3.

Modelo final de regresión logística

Variables  Sig.  OR  IC 95,0% de OR
        Inferior  Superior 
Superficie de muestreo  2,04  0,001  7,66  2,41  24,36 
Tiempo de muestreo  1,15  0,056  3,16  0,97  10,31 
Constante  −2,90  < 0,001  0,055 

Valores p de significación para la inclusión o exclusión de variables 0,1 y 0,2, respectivamente.

Ecuación del modelo de regresión: riesgo de exposición=-2,90+7,66 (Superficie)+3,16 (tiempo de muestreo).

Discusión

Nuestro estudio confirma la existencia de contaminación en superficies de trabajo durante el manejo de preparados citotóxicos en el servicio de farmacia y hospital de día de un hospital universitario y coincide con los datos publicados hasta la fecha13–18.

El tipo de agente citotóxico implicado en la preparación es una variable importante que se debe considerar en el grado de exposición ocupacional como indica un estudio sobre la permeabilidad de 13 materiales diferentes de los que estaban compuestos los guantes de protección utilizados en el proceso de preparación19. Se observa que a pesar de que el número de preparaciones y tiempo de exposición fue mayor para 5-fluorouracilo que para gemcinatina y ciclofosfamida, la gemcitabina presento valores más elevados de masa media (tabla 1).

El análisis en función de la superficie de trabajo mostró una clara diferencia en cuanto a los niveles de contaminación, detectándose los valores más altos en S1, excepto en el caso de ciclofosfamida en S2. Por el contrario, los valores mínimos de contaminación se localizan en la sala de administración (S3), los porcentajes de muestras en los que se detectó contaminación fueron también mayores en S1. Estos resultados confirman que la mayor exposición a la contaminación se produce en la cabina de seguridad biológica tal y como se describe en la bibliografía20–22. Los resultados del análisis de regresión logística, refuerzan estos hallazgos, siendo la probabilidad de situarse en un riesgo alto de exposición a agentes citotóxicos siete veces mayor en S1 o cabina de seguridad biológica, respecto a otras superficies S2 y S3, OR=7,66 (IC 95%; 2,41 a 24,36) p=0,001. Además se observó que en la zona de preparación (S1) existe un amplio rango de concentraciones detectadas, desde un valor mínimo para los 3 citotóxicos, inferior al límite de detección de la técnica analítica empleada hasta un valor máximo de 168,78μg/m2 para gemcitabina; esta variabilidad puede estar relacionada no solo con la cantidad o volumen de preparaciones realizadas sino también con la técnica de preparación del personal implicado, este hecho pone de manifiesto la importancia de realizar sesiones de formación sobre el personal implicado en la preparación con el fin de reducir la variabilidad en la técnica del preparación.

Por otro lado, se detectaron restos de citotóxicos en las otras 2 superficies analizadas (S2 y S3) no directamente implicadas en la elaboración de las preparaciones intravenosas de citotóxico (fig. 4), lo cual puede deberse a un efecto claro de arrastre o difusión de trazas de citotóxico procedentes de S121.

Figura 4.

Diagrama de flujo de contaminación.

(0,05MB).

De igual modo, al comparar los valores obtenidos en función del tiempo en el que se realizaron las medidas, a tiempo t1 se obtuvieron mayores tasas de contaminación independientemente de la superficie de estudio, con diferencias estadísticamente significativas (p=0,004), lo cual pone de manifiesto la efectividad de los protocolos de limpieza, ya que reducen las muestras contaminadas al inicio de la sesión de trabajo y se ven incrementadas a lo largo de la jornada laboral. No obstante, se observa que el tiempo de muestreo está directamente relacionado con el riesgo de toxicidad del manipulador OR = 3,16 (IC 95% 0,97 a 10,31), p=0,056, por ello se debe incidir en los protocolos de limpieza entre las jornadas de trabajo, para reducir al mínimo el riesgo de contaminación.

Sin embargo, todos estos resultados pueden ser difíciles de comparar a los obtenidos en otros estudios por la variabilidad en la metodología empleada en su medida, en la toma de muestras o incluso el aumento continuo del número y variedad de agentes citotóxicos disponibles en el arsenal terapéutico, lo cual puede suponer ciertas limitaciones23,24.

A pesar de que actualmente no se ha establecido un nivel umbral de exposición para el personal directamente implicado en la preparación y manipulación, por debajo del cual no exista un riesgo potencial de efectos adversos4,25, estudios recientemente publicados proponen ciertos límites o valores guía para este tipo de sustancias, a partir del percentil 90 de los valores de contaminación determinados26 o en el percentil 75, tal como se afirma en un estudio realizado en 102 farmacias alemanas, donde permitió mejorar las prácticas de trabajo y ofrecer al personal un punto de referencia para actuar en consecuencia20. En este sentido, en nuestro estudio una vez realizado el control de las superficies implicadas en la preparación de sustancias citotóxicas, hemos fijado el percentil 50 como valor límite, por encima del cual se identifica claramente una mala práctica de trabajo y una clara oportunidad de mejora. A partir de nuestros resultados, proponemos una estrategia dinámica de mejora continua para establecer los valores umbrales o límite de exposición, para ello una vez alcanzado el objetivo establecido en nuestro trabajo (percentil 50), se plantea reducir el nivel de exposición hasta el percentil 25, donde la mayoría de las determinaciones realizadas se sitúan por debajo de los límites de detección de la técnica analítica empleada, es decir, un proceso continuado de mejora de la calidad en la manipulación de estos fármacos. Esta estrategia, de reducción de la exposición y control de superficies peryódico, permitirá así reducir la exposición ocupacional del personal directamente implicado en la preparación y administración de sustancias citotóxicas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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