La doxorubicina es ampliamente reconocida como uno de los fármacos más activos en el tratamiento del cáncer, pero su utilidad clínica se ve limitada por la miocardiopatía acumulativa dosis-dependiente, que puede conducir a una insuficiencia cardiaca congestiva grave.
Este perfil de toxicidad ha conducido a la investigación de nuevos análogos o fármacos diferentes con el objetivo de mantener la eficacia clínica de doxorubicina reduciendo al mismo tiempo su cardiotoxicidad.
En esta línea surgieron las formas liposomales: doxorubicina liposomal pegilada (DLP) y doxorubicina liposomal no pegilada (DLNP).
La diferencia más significativa entre ambas radica en las alteraciones que causan los liposomas en la rapidez de eliminación de doxorubicina del plasma, cambios que se reflejan en el perfil de toxicidad del fármaco1.
La eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) es una reacción adversa que aunque no aparece descrita en la ficha técnica de la DLNP2, si lo hace con baja incidencia en los ensayos clínicos previos a su comercialización. Por el contrario, este efecto adverso es mucho más frecuente con DLP1.
A continuación presentamos un caso de EPP grave asociado a la DLNP.
Descripción del casoVarón de 37 años, con antecedentes de hepatitis crónica e hipertensión portal con varios episodios de hemorragia digestiva alta por varices esofágicas.
En noviembre de 2007 fue diagnosticado de Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular grado 2 estadio IIIB. En el estudio inicial previo a tratamiento poliquimioterápico se objetivó una función sistólica ligeramente deprimida (Fracción de Eyección: 45–50%) por lo cual se inició tratamiento poliquimioterápico según esquema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina, hidrocortisona), sustituyendo adriamicina convencional por DLP, para evitar miocardiotoxicidad, solicitando la autorización a la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.
Tras el segundo ciclo presentó erupciones cutáneas de tronco, extremidades y sobre todo palmo-plantar de grado 2 que obligó a retrasar el tratamiento. Ante la buena respuesta clínica alcanzada, Respuesta Completa (RC), se mantuvieron dos ciclos más con DLP, aunque no se pudieron mantener los intervalos entre ciclos por la persistencia de la aparición de la EPP.
Se decidió la sustitución de DLP por DLNP, debido a la baja incidencia de EPP descrita en los ensayos clínicos para esta última, solicitando de nuevo la autorización.
Tras el quinto ciclo, en el que inicia tratamiento con DLNP a dosis de 50mg/m2, ingresó por neutropenia febril y empeoramiento de la EPP, que requirió analgesia con opiáceos pautados por la Unidad del Dolor y valoración del Servicio de Dermatología, que decidió tratarlo con corticoides y gentamicina tópica.
Se suspendió la DLNP y se sustituyó por doxorubicina convencional con estricto control de la función cardiaca. Tras la suspensión, la EPP evolucionó de forma favorable, aunque no se resolvió completamente hasta casi 2 meses después.
El Servicio de Farmacia notificó la sospecha del efecto adverso al Centro Regional de Farmacovigilancia mediante la cumplimentación de una tarjeta amarilla.
DiscusiónLa EPP es un efecto adverso asociado al tratamiento de diversos fármacos citotóxicos, entre los que se encuentran las doxorubicinas liposomales. En ocasiones es lo suficientemente grave como para limitar la utilización del esquema poliquimioterápico más eficaz. Se presenta con disestesia y hormigueo en manos y pies que aparece 2–12 días después del tratamiento quimioterápico. Estos síntomas pueden progresar y formar edemas y placas eritematosas violáceas. Además, si el ciclo quimioterápico no se retrasa o no se disminuye la dosis, puede aparecer descamación, ulceración y necrosis de la epidermis3. Los pacientes suelen experimentar mejoría en 1 o 2 semanas aunque, en algunos casos, la resolución completa puede llevar hasta 4 semanas o más4.
El tratamiento de la EPP va dirigido al alivio de los síntomas mediante medidas no farmacológicas tópicas como emolientes, aloe vera, ungüentos como lanolina etc. No existen tratamientos farmacológicos a excepción del dimetilsulfóxido (DMSO) tópico, que ha sido investigado en un escaso número de pacientes3.
En relación a la profilaxis, en el momento actual, existe un ensayo fase III con piridoxina frente a placebo. Otros fármacos también evaluados son dexametasona, amifostina e inhibidores de la COX-23.
No se conoce el mecanismo exacto mediante el cual se produce este síndrome, si bien algunos estudios apuntan a una respuesta inmunomoduladora del fármaco o a un efecto tóxico directo en los queratinocitos basales5.
Su incidencia es diferente en los estudios precomercialización realizados en cáncer de mama/ovario a dosis de 50mg/m2: muy frecuente para DLP (46,2%) y poco frecuente para DLNP (0,9%)6,7.
La diferencia entre ambas formulaciones liposómicas es la rapidez de eliminación de doxorubicina del plasma:
- •
DLNP libera el 90% de su contenido en 24h.
- •
DLP libera menos del 10% en 24h1.
En el caso de DLP, la mayor permanencia plasmática del fármaco puede explicar la acumulación de doxorubicina en la piel, dando como resultado la aparición de EPP. Esta reacción adversa puede considerarse específica de DLP1.
Por ello, en el caso que describimos, se decidió sustituir DLP por DLNP, aunque aún así, apareció una EPP que fue grave y requirió ingreso hospitalario.
Existe una relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición de la reacción adversa, dado que la medicación se administró previamente a la aparición del episodio adverso y además la reacción mejoró con la retirada del medicamento. No parece que la reacción esté relacionada con otro medicamento, aunque puede que la aparición anterior de la EPP debido a la DLP haya influido en la reaparición de la reacción.
La relación de causalidad entre DLNP y EPP fue clasificada de probable aplicando el algoritmo de Karl-Lasagna modificado. Tras realizar una consulta en la base de datos del Sistema Español de Farmacovigilancia (FEDRA) encontramos 2 notificaciones de sospecha de aparición de EPP en el caso de la DLP, y una única (el presente caso) en el caso de la DLNP.
El caso descrito es el primer caso recogido en la base FEDRA, por lo que conviene resaltar la importancia de la notificación de las reacciones adversas para evaluar la seguridad de los medicamentos una vez comercializados.
