EDITORIALTÉCNICO
Losantibióticos aminoglucósidos, a pesar de laintroducción en terapéutica de nuevos agentesantimicrobianos, ocupan en la actualidad un lugar destacado en eltratamiento de infecciones graves causadas por gramnegativos. Comocaracterísticas fundamentales caben citarse: elevadaeficacia terapéutica, sinergismo con antibióticosbetalactámicos, escasa incidencia de resistencias y bajocoste de adquisición.
La estrategiade dosificación habitual se basa en la iniciación deltratamiento con dosis estandarizadas administradas a intervalosregulares de ocho-doce horas, con la posteriormonitorización de sus concentraciones séricas eindividualización posológica. La toxicidad y lanecesidad de monitorización del tratamiento son argumentosfrecuentemente citados como aspectos negativos de este grupo deantibióticos. Durante los últimos quince añosse ha desarrollado un nuevo método de dosificación delos aminoglucósidos: se trata de administrar en unaúnica vez la dosis total diaria, con dos objetivosfundamentales, incrementar la eficacia terapéutica y reducirla toxicidad, disminuyendo también los costes deadministración.
Laadministración de dosis elevadas con intervalos prolongadosse apoya en cuatro características fundamentales de losantibióticos aminoglucósidos:
-- Presentanuna acción bactericida concentración dependiente, loque en realidad supone que al incrementar la relaciónCmáx/CMI se maximiza su efecto bactericida yteóricamente su eficacia terapéutica. Estarelación se ha propuesto que debe encontrarse situada entre8 y 10 (1), y obviamente esto se consigue másfácilmente administrando una dosis elevada en unaúnica administración.
-- Presentanun marcado efecto postantibiótico (EPA) frente a aerobiosgramnegativos, tanto in vitro como in vivo (2). ElEPA representa el tiempo durante el cual el crecimiento bacterianocontinúa inhibido una vez que el antibiótico ha sidoeliminado del lugar de acción. La duración de esteefecto está comprendida entre una y ocho horas, siendomás largo in vivo que in vitro. El EPA dependede diversos factores: agente causal de la infección,potencia antibacteriana inherente del antibiótico,duración de la exposición y concentraciónrelativa del mismo, así como de los mecanismos de defensadel huésped. Puesto que el EPA depende de lasconcentraciones alcanzadas, la administración de dosismás elevadas a intervalos prolongados puede potenciar esteefecto.
-- Laexposición continuada de la bacteria a concentraciones delaminoglucósido superiores a la CMI, como sucede con ladosificación fraccionada convencional, provoca unareducción del acceso del antibiótico a la bacteria.Este fenómeno, que es reversible, se denomina«resistencia adaptativa» y se presenta como unincremento aparente en la CMI. Los intervalos dedosificación prolongados parecen acortar el tiempo necesariopara que la CMI revierta a su valor original (3) y puedenincrementar, por tanto, la acción bactericida de losaminoglucósidos.
-- Eltransporte de los aminoglucósidos a través de lascélulas del túbulo renal es un proceso saturable, porlo que las elevadas concentraciones que se alcanzan con unaúnica dosis diaria no representan un riesgo superior denefrotoxicidad.
Laaplicación de los nuevos regímenes dedosificación con ampliación del intervalo persiguedos objetivos principales:
-- Maximizarla eficacia terapéutica, mediante la obtención de unaconcentración máxima elevada, 8-12 veces superior ala CMI.
-- Minimizarla toxicidad, el antibiótico se elimina antes de laadministración de la siguiente dosis, reduciéndose,por ello, el riesgo de acumulación.
La nuevaestrategia de dosificación de los aminoglucósidos hasido acogida con gran entusiasmo por parte de algunos autores (4).En diversos centros asistenciales constituye en la actualidad unapráctica habitual, a pesar de la existencia de importantescontroversias y diferentes grupos de opinión (5, 6). Ladiscrepancia surge, en primer lugar, con su denominación(6-8). Inicialmente se conocía como dosificación en«dosis única día». Estaterminología puede inducir a confusión, puesto que unintervalo de veinticuatro horas también es compatible conlos principios de los regímenes convencionales, tal es elcaso de los pacientes con insuficiencia renal. El intervalo deveinticuatro horas se ha adoptado por conveniencia más quepor criterios farmacocinéticos; sin embargo, en determinadosgrupos de población este intervalo no es apropiado paraconseguir máximos elevados y mínimos no detectables.En pacientes con aclaramientos de creatinina inferiores a 60ml/min, el intervalo de veinticuatro horas puede ser insuficientepara que el antibiótico se elimine antes de administrarotras dosis. En estas situaciones el intervalo requerido puede sersuperior a veinticuatro horas. Por todas estas razones en losúltimos años se recomienda utilizar el términode «dosificación con ampliación delintervalo» (6, 7).
Ladosificación de los aminoglucósidos conampliación del intervalo ha estado sometida a continuodebate (5, 7, 9-11); se trata de un método dedosificación basado en principios farmacodinámicos yfarmacocinéticos, con datos de estudios experimentales yescasa evidencia de sus beneficios clínicos. Tres aspectosmerecen especial atención: eficacia y toxicidad,dosificación y monitorización.
EFICACIA YTOXICIDAD
En losúltimos años se han realizado diversos ensayosclínicos con el objetivo de responder a la siguientecuestión: ¿son estos regímenes dedosificación al menos tan eficaces y no mástóxicos que los métodos de dosis múltiples?Ninguno de los estudios ha tenido suficiente poderestadístico para demostrar diferencias significativas. Losgrupos comparados no han sido uniformes en cuanto a lapoblación de pacientes estudiada, los diagnósticos debase, los aminoglucósidos utilizados (entre ellos existendiferencias en su actividad bactericida y toxicidad), las dosisadministradas o los tratamientos concomitantes que pueden modificartanto la eficacia como la toxicidad. En relación a lanefrotoxicidad, no se pueden extraer conclusiones firmes, puestoque los diferentes estudios no han sido uniformes y muchos de ellosno han tenido en cuenta los factores de riesgo, como sonduración del tratamiento, dosis acumulada, edad avanzada,exposición previa a aminoglucósidos, enfermedad debase y administración concomitante de otros agentesnefrotóxicos. Además en muy pocos estudios se hanempleado marcadores específicos de la nefrotoxicidadinducida por aminoglucósidos (11). La ototoxicidad no hasido evaluada en la mayoría de los estudios.
Se hanrealizado diversos metaanálisis con el objetivo desintetizar toda la información de los ensayosclínicos y extraer conclusiones (11). La calidad de unmetaanálisis depende de la validez de los datos individualesde los ensayos clínicos utilizados. Los metaanálisisrealizados han estado sometidos a discusión por todos losfactores ya comentados, además de los diferentes criteriosde valoración de los resultados. No obstante, comoconclusión de estos estudios se considera que losaminoglucósidos administrados en regímenes conampliación del intervalo son tan eficaces y seguros como losregímenes convencionales. Con diferencias de pequeñamagnitud, en alguno de estos metaanálisis se concluye quelos nuevos regímenes de dosificación son máseficaces y menos nefrotóxicos que las dosismúltiples.
DOSIFICACIÓN
Aún nodisponemos de criterios unánimes de dosificación deaminoglucósidos con ampliación del intervalo. En losestudios realizados las dosis utilizadas están comprendidasentre 4 y 7 mg/kg/día para gentamicina, tobramicina ynetilmicina y entre 14 y 35 mg/kg/día para amicacina,modificando la dosis o el intervalo en pacientes con insuficienciarenal. Estas dosis generalmente son las equivalentes a la dosistotal diaria de los regímenes convencionales. Las dosismás elevadas de gentamicina y tobramicina utilizadas (7mg/kg/día) fueron seleccionadas con criteriosfarmacodinámicos, tratando de conseguir concentracioneseficaces en todos los casos posibles, dado que la CMI estárelacionada con el patógeno responsable de lainfección y la mayoría de los tratamientos sonempíricos (4).
Larelación Cmáx/CMI, aspecto fundamental de estosregímenes de dosificación, se ha sugerido que debeestar comprendida entre 8 y 12, aunque algún tipo deinfecciones como las pneumonías por gramnegativos puedenrequerir concentraciones máximas superiores, relaciónpróxima a 20 (9, 12). Desafortunadamente no disponemos deensayos clínicos apropiados para poder recomendar laóptima Cmáx de acuerdo con la eficaciaterapéutica. La Cmáx a que se refieren los diversosestudios no coinciden en todos los casos con laconcentración máxima real al finalizar lainfusión (1, 4, 13).
Larelación Cmáx/CMI alcanzada con estosregímenes de dosificación depende de la actividad delantibiótico, la sensibilidad del microorganismo infectante yel lugar de la infección. Por ello las dosis fijasrecomendadas pueden ser inadecuadas en muchas situacionesclínicas, así para Pseudomona aeruginosa latobramicina presenta una CMI muy inferior a la de gentamicina,obviamente con la misma dosis de tobramicina y gentamicina sealcanzará para este último antibiótico unarelación Cmáx/CMI muy inferior a la correspondientecon tobramicina. Esto ilustra la inseguridad en lautilización de dosis fijas de los antibióticosaminoglucósidos.
El lugar dela infección es otro factor condicionante de la Cmáxnecesaria para conseguir un grado óptimo de eficacia.Comparando con las neumonías, en infecciones urinarias senecesitarán dosis del aminoglucósido muy inferiores,ya que la relación Cmáx/CMI alcanzada en el lugar deacción será para la misma dosis muy superior a laalcanzada en neumonías. Es preciso conocer laconcentración sérica del aminoglucósidorequerida para alcanzar una adecuada relaciónCmáx/CMI en el lugar de la infección; sin embargo, nodisponemos de datos que puedan servir como guía. Lavariabilidad farmacocinética interindividual puedecondicionar igualmente la relación alcanzada; los pacientesque presentan descensos importantes en el volumen dedistribución alcanzarán la relación adecuadacon dosis superiores a las estandarizadas.
El EPA es unode los fundamentos que justifican los regímenes dedosificación con ampliación del intervalo.Nuevamente, la farmacocinética individual de cada pacientepuede condicionar la efectividad de estos regímenes dedosificación. Determinados grupos de pacientes(neutropénicos, niños, fibrosis quística,quemados, etc.) presentan aclaramientos muy elevados, puedenpermanecer más de la mitad del intervalo posológicode veinticuatro horas con concentraciones del aminoglucósidomuy inferiores a la CMI o incluso no detectables. En estos casos laduda lógica es si el EPA cumplirá su misióndurante períodos tan prolongados o si será necesariodosificar con intervalos más cortos. Se ha sugerido que elantibiótico betalactámico, que en la mayoríade los tratamientos se asocia al aminoglucósido, puedeproteger durante estos períodos prolongados en ausencia delaminoglucósido. En pacientes neutropénicos, que en laactualidad se consideran candidatos a este tipo dedosificación (14), y dada la elevada mortalidad de lasinfecciones, es de suma importancia identificar el óptimorégimen de dosificación. En estos pacientes lacreatinina sérica no representa una guía adecuadapara la dosificación de aminoglucósidos y elaclaramiento del antibiótico puede ser muy elevado;consecuentemente, las dosis fijas que se han propuesto pueden serinadecuadas en una gran proporción de lostratamientos.
Elrégimen de dosificación más apropiado parapacientes con insuficiencia renal tampoco ha sido establecido deforma consensuada ni se ha fijado el aclaramiento de creatininalímite a partir del cual estos regímenesestarán contraindicados. Algunos autores proponen mantenerel intervalo de veinticuatro horas con reducciones en la dosisproporcionales al descenso en el aclaramiento de creatinina (15,16), mientras que otros mantienen la dosis constante (7 mg/kg paragentamicina, tobramicina y netilmicina y 15 mg/kg para amicacina),incrementando el intervalo de dosificación a treinta y seiso cuarenta y ocho horas en función del aclaramiento decreatinina (4). Ambos métodos tienen sus pros y contras. Laadherencia a los principios farmacodinámicos de losregímenes de dosificación con ampliación delintervalo implica como opción más lógicamantener las dosis fijas e incrementar el intervaloposológico según el grado de función renal, deesta forma se optimiza la relación Cmáx/CMI, mientrasque se obtienen concentraciones mínimas no detectables. Porel contrario, reduciendo la dosis y manteniendo el intervalo deveinticuatro horas se incrementa el riesgo de obtenerconcentraciones máximas ineficaces y la posibleacumulación del antibiótico. La otra opcióntambién ha sido cuestionada debido a que laexposición al antibiótico se prolonga duranteintervalos superiores a veinticuatro horas y se podríaaumentar el riesgo de toxicidad. Sin embargo, Nicolau et al (4)incrementando el
intervalo y manteniendo las dosis fijas encontraron una incidenciade toxicidad muy baja.
MONITORIZACIÓN
Lamonitorización de las concentraciones séricas deaminoglucósidos durante los tratamientos conampliación del intervalo no ha despertado graninterés en los ensayos clínicos. De hecho semencionan como un método de dosificacióncoste-efectivo, precisamente por la reducción en el coste dela monitorización (12). En la mayoría de los ensayosclínicos disponibles se ha administrado elaminoglucósido en una dosis fija cada veinticuatro horas,sin monitorizar las concentraciones séricas ni intentar laindividualización posológica.
Considerandola variabilidad interindividual en la farmacocinética de losaminoglucósidos y la posible modificación de suaclaramiento renal durante los tratamientos prolongados (17, 18) esobvio que la estrategia de dosificación conampliación del intervalo no evita la monitorización eindividualización posológica. Es necesariomonitorizar las concentraciones del aminoglucósido conobjeto de detectar los casos de acumulación y lasconcentraciones ineficaces alcanzadas en aquellos pacientes quepresenten modificaciones farmacocinéticas en ladistribución y/o eliminación.
El conceptode concentraciones máximas y mínimas utilizados enlos regímenes de dosificación convencionales haquedado obsoleto con los nuevos métodos dedosificación, necesitando métodos alternativos demonitorización. La concentración a las veinticuatrohoras será indetectable en la mayoría de lospacientes y la concentración máxima es tan elevadaque sería necesario diluir las muestras antes de suvaloración (19). Los objetivos a conseguir son: Cmáxpróxima a 10 veces la CMI y concentraciones no detectablesal final del intervalo posológico durante un máximode tres-cinco horas, aunque algunos autores han establecido en 2mg/l el valor máximo de concentración mínimapermitida (15). En este estudio se detectó una incidencia denefrotoxicidad muy elevada; a pesar de ello, sorprendentemente, losautores proponen 2 mg/l como la concentración mínimalímite y monitorizar únicamente en casos deaclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Claramente estaconcentración mínima es muy elevada para estosregímenes de dosificación y está asociada a unelevado riesgo de toxicidad.
Para lamonitorización del tratamiento se han propuesto distintasmetodologías. Dos métodos gráficos utilizanuna sola determinación del aminoglucósido obtenidaentre seis y catorce horas postdosis, para modificar posteriormenteel intervalo posológico (4, 20) o la dosis (6). Otrosmétodos de monitorización están basados en elárea bajo la curva obtenida a partir de dos datos deconcentración, tratando de alcanzar un valor similar al quese obtendría con los regímenes convencionales (21).En un estudio prospectivo reciente (22) el área bajo lacurva demostró ser un factor de riesgo significativo en laaparición de nefrotoxicidad por aminoglucósidos. Enla actualidad se proponen como métodos más adecuadoslos basados en el área bajo la curva y se recomienda noutilizar aquellos que analizan únicamente laconcentración mínima, ya que no permiten estimar laexposición real al antibiótico durante todo elintervalo posológico.
Se necesitanensayos clínicos comparativos de la eficacia y toxicidadentre la dosificación individualizada con ampliacióndel intervalo y los métodos convencionales. Sin embargo, elbajo coste de estos antibióticos puede representar unhándicap para la financiación de estosestudios.
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