La clofarabina es un análogo de nucleósido de purina de segunda generación con un triple mecanismo de acción: se incorpora a la cadena de ADN impidiendo su síntesis y reparación, inhibe la ribonucleótido reductasa, e induce de manera directa la apoptosis al alterar la membrana mitocondrial, permitiendo la liberación del citocromo c1. La EMEA ha autorizado su uso en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos que hayan presentado una recidiva, o sean refractarios al tratamiento, tras haber recibido un mínimo de 2 regímenes de tratamiento previos, y para los que no exista ninguna otra opción terapéutica que permita prever una respuesta duradera2.
La LLA es la neoplasia más frecuente en niños y adolescentes, pero hasta una tercera parte de los casos corresponden a pacientes adultos. Las altas tasas de respuesta obtenida durante la edad pediátrica, cercanas al 80%, contrastan con las de los pacientes adultos, que a pesar del uso de trasplante de células madre hematopoyéticas, rara vez superan el 40%3.
El tratamiento de la LLA es agresivo y de larga duración, con una terapia de inducción-remisión, seguida por una fase de consolidación, y un tratamiento de mantenimiento para eliminar la enfermedad residual. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede ser una alternativa curativa en pacientes con expectativas de un prolongado periodo de supervivencia libre de enfermedad. La clofarabina ha demostrado eficacia en pacientes pediátricos con LLA en recaída, pudiéndose alcanzar remisión completa y en consecuencia, posibilitando la opción del trasplante4. La alta tasa de recaída en adultos hace necesario el desarrollo de nuevas terapias que proporcionen respuestas duraderas y ofrezcan la misma posibilidad en estos pacientes.
Describimos los casos de dos pacientes adultos con LLA refractaria tratados con clofarabina.
Descripción de casosCaso 1Varón de 38 años diagnosticado de LLA de alto riesgo, Filadelfia negativo. En el momento del diagnóstico presentaba leucocitosis de 104.000células/mm3. El examen del líquido cefalorraquídeo no mostró afectación cerebroespinal.
El paciente fue tratado según el protocolo PETHEMA LAL- alto riesgo/20035, alcanzando la remisión completa tras 2 ciclos de inducción y tres de consolidación. Posteriormente fue sometido a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos de sangre periférica de un donante HLA idéntico.
Dos años después del primer tratamiento se objetivó una recidiva con infiltración testicular que fue tratada con cirugía y quimioterapia según protocolo hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona), sin obtenerse respuesta. El paciente recibió una tercera línea según el esquema FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, factor estimulante de colonias e idarrubicina), alcanzándose remisión completa tras 2 ciclos. Recibió infusiones de linfocitos del donante HLA idéntico como tratamiento de consolidación, ante la ausencia de un donante no emparentado.
Un año y medio después de la recidiva, el paciente presentó una segunda recaída con afectación ganglionar y orofaríngea. Ante la falta de alternativas terapéuticas se solicitó el empleo de clofarabina en modalidad de uso compasivo (UC). Tras la autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), se inició el siguiente esquema de tratamiento: citarabina 1.000mg/m2+clofarabina 40mg/m2, días 1 a 5. El paciente solamente recibió un ciclo debido al desarrollo de pancitopenia. La situación clínica del paciente empeoró progresivamente, falleciendo un mes después del inicio del tratamiento con clofarabina por una aspergilosis invasora.
Caso 2Varón de 35 años diagnosticado de LLA de alto riesgo, Filadelfia negativo. En el momento del diagnóstico presentaba leucocitosis de 43.000leucocitos/mm3, sin afectación cerebroespinal.
El paciente fue tratado según el protocolo PETHEMA LAL- alto riesgo/20035, alcanzando remisión completa tras 2 ciclos de inducción. A continuación comenzó el régimen de consolidación como terapia de mantenimiento.
En el tercer ciclo de consolidación el paciente presentó una recidiva, objetivada por la presencia en médula ósea de una población blástica con inmunofenotipo de estirpe linfoide, semejante a la presente al diagnóstico. Esta recidiva se trató según protocolo hiper-CVAD, junto profilaxis del sistema nervioso central con metotrexato y citarabina intratecal. Tras el primer ciclo, se obtuvo remisión completa.
Dos meses después de la misma, se programó un trasplante alogénico de donante no emparentado, que no pudo realizarse ante la aparición de una segunda recaída. Tras fracaso de un ciclo según el protocolo FLAG-IDA, se procedió al tratamiento con citarabina 3.000mg/m2 días 1 a 5+idarrubicina 40mg/m2 día 1. El día +20 se reevaluó la enfermedad, persistiendo blastos en sangre periférica.
Se solicitó el empleo de clofarabina en UC con el fin de inducir una respuesta suficiente para realizar el trasplante, con la mínima toxicidad. El paciente recibió un ciclo de clofarabina 40mg/m2 los días 1 a 5, sin obtenerse respuesta. El paciente falleció un mes después del inicio del tratamiento con clofarabina.
DiscusiónLa clofarabina ha demostrado actividad in vitro sobre linfoblastos y mieloblastos, en leucemias agudas tanto en el diagnóstico inicial como en las recidivas, en niños y en adultos, lo que sugiere su potencial para el tratamiento de pacientes con leucemias agudas en recaída6.
Los datos disponibles en el tratamiento de la LLA en adultos son limitados. Un estudio en fase II en adultos con leucemia mieloblástica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide crónica en fase aguda y LLA, demostró que la clofarabina presenta una actividad significativa. La tasa de respuesta en los 12 pacientes con LLA fue de un 17%, dato similar a los obtenidos en estudios en pacientes pediátricos7.
Estudios farmacocinéticos sugieren que la inhibición de la replicación del ADN producida por la clofarabina es dosis dependiente. Aunque en la población pediátrica se administran dosis de 50mg/m2/d durante 5 días, la dosis máxima tolerada establecida para adultos es de 40mg/m2/d. En un estudio realizado en 3 pacientes adultos con LLA refractaria tratados con clofarabina 52mg/m2 durante 5 días, se obtuvo respuesta con una toxicidad mínima3, lo cual sugiere que quizás esta sea la dosis más eficaz en adultos.
Otros autores han demostrado que la asociación de clofarabina (40mg/m2 días 2 a 6) y citarabina (1.000mg/m2 días 1 a 5) en pacientes adultos es segura y eficaz, obteniéndose una respuesta global del 38% en pacientes con leucemia aguda o síndrome mielodisplásico de alto riesgo8. Además de su actividad antileucémica, la clofarabina aumenta la eficacia de citarabina al aumentar los niveles de citarabina trifosfato en la célula leucémica, lo que podría mejorar los resultados respecto a su empleo en monoterapia aunque su uso está limitado por la mayor toxicidad.
Asimismo, las respuestas duraderas a clofarabina observadas en pacientes pediátricos, que permiten proceder al trasplante4, invitan a la investigación en pacientes adultos de su posible papel como fármaco que, además de inducir la remisión de la enfermedad, posibilite la realización del mismo.
En conclusión, la clofarabina no fue efectiva en el tratamiento de la LLA de los pacientes estudiados. Los datos que apoyan el uso de clofarabina en esta patología en adultos son muy limitados, siendo necesaria la realización de ensayos clínicos que determinen qué grupo de pacientes puede beneficiarse del tratamiento con este fármaco.
