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Vol. 35. Núm. 5.
Páginas 282-285 (Septiembre - Octubre 2011)
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Vol. 35. Núm. 5.
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Carta al Director
DOI: 10.1016/j.farma.2010.06.009
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Candidemia por Candida parapsilosis durante un tratamiento con caspofungina
Development of Candida parapsilosis candidemia during caspofungin therapy
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J.M. Gutiérrez Urbóna,??
Autor para correspondencia
jgutierrezu@sefh.es

Autor para correspondencia.
, R. Galeiras Vázquezb, D. Velasco Fernándezc, L. Álvarez Rochad
a Servicio de Farmacia, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, La Coruña, España
b Unidad de Quemados, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, La Coruña, España
c Servicio de Microbiología, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, La Coruña, España
d Unidad de Cuidados Intensivos, Complejo Hospitalario Universitario A Coruña, La Coruña, España
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Tabla 1. Respuestas microbiológica y global de Candida parapsilosis frente al resto de especies de Candida en los principales estudios de equinocandinas en candidiasis invasiva
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Sr. Director:

Se expone el caso del desarrollo de una candidemia por Candida parapsilosis (C. parapsilosis), en el seno de un tratamiento con caspofungina en dosis única diaria de 50mg después de una dosis inicial de 70mg, por una infección por Candida lusitaniae (C. lusitaniae), en una paciente que recibía tratamiento concomitante con rifampicina.

Mujer de 65 años, que ingresa por cuadro de 24h de evolución de fiebre elevada y tiritonas sin foco clínico con brote agudo de eritrodermia. Recibe tratamiento domiciliario con ciclosporina y prednisona. Se inicia tratamiento antibacteriano y con fluconazol de forma empírica y se suspende la ciclosporina. El cuadro evoluciona a insuficiencia cutáneo-mucosa grave, de causa no filiada en biopsias cutáneas repetidas, que afecta al 80% de la superficie corporal.

En la biopsia de ganglio supraclavicular izquierdo presenta linfadenitis granulomatosa necrosante calcificante con bacilos ácido-alcohol resistentes (Mycobacterium tuberculosis) sobrepuesto a una linfadenitis dermopática. No se aísla esta entidad en otras muestras estudiadas. Se inicia tratamiento con rifampicina, isoniazida y pirazinamida (Rifater®: 6 comprimidos/día/SNG).

A las 3 semanas de ingreso presenta cuadro febril con sedimento urinario patológico, cultivo urinario con > 105 UFC/ml de C. lusitaniae y ecografía abdominal que muestra vía urinaria normal. También se aísla C. lusitaniae del cultivo de la punta del catéter central retirado, pero no en los hemocultivos. Ante la posibilidad de candidiasis invasiva en receptor previo de azoles se inicia tratamiento con caspofungina con dosis inicial de 70mg y posteriormente 50mg/día. El tratamiento se mantiene al conocer que la cepa de C. lusitaniae es resistente a fluconazol y a voriconazol. No se documenta fungemia; no hay datos ecocardiográficos indicativos de vegetaciones y el fondo de ojo es normal.

En el seno de tratamiento antifúngico (8.° día de tratamiento con caspofungina) presenta sepsis. Se retira el catéter y envía a cultivar con resultado negativo, pero en 2 de 3 hemocultivos se aislaron incontables UFC/ml de C. parapsilosis con una CMI a caspofungina, determinada según el sistema de microdilución de Sensitrine® (Izasa), de 1 mcg/ml. La cepa también era sensible a anfotericina B y azoles. Se obtiene un nuevo urocultivo que resulta negativo. Se asocia anfotericina B liposómica (Ambisome®: 5mg/kg/día) al tratamiento antifúngico previo. A los 4 días, los hemocultivos son negativos. Nuevo estudio ecocardigráfico transesofágico y de fondo de ojo normales. Se cambia anfotericina B por fluconazol intravenoso forzando la dosis a 400mg/12h por tratarse de una fungemia de brecha en una paciente que recibía rifampicina, inductor del metabolismo del fluconazol.

La candidemia se resuelve clínicamente, pero 3 semanas después presenta sepsis por catéter con bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecium que cursa con fallo multiorgánico. La paciente fallece en este contexto por shock resistente a las medidas de soporte.

Las equinocandinas son una nueva clase de lipopéptidos con actividad antifúngica cuyo mecanismo de acción es la inhibición de las síntesis del 1,3-β-D-glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica.

Caspofungina, anidulafungina y micafungina han demostrado su eficacia clínica en el tratamiento de la candidemia y candidiasis invasivas en estudios comparativos1-4 y las guías de consenso las posicionan como agentes principales en esta indicación.

Dos factores han podido contribuir al fracaso terapéutico de caspofungina: la limitada actividad de la equinocandina sobre una cepa de C. parapsilosis con una CMI discreta, y la posibilidad de niveles infraterapéuticos de caspofungina por la interacción con rifampicina, inductor de la actividad enzimática hepática.

Las equinocandinas muestran una actividad in vitro muy potente, fungicida y de amplio espectro frente a las distintas cepas de Candida, incluidas las que son resistentes a los azoles y a la anfotericina B. Candida parapsilosis es menos sensible in vitro que otras especies de Candida, lo que ha suscitado el debate de la posible inferior respuesta clínica de las equinocandinas en infecciones por C. parapsilosis. El Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) ha establecido como punto de corte de sensibilidad de Candida spp. a equinocandinas una CMI ≤ 2 mcg/ml. Según este umbral, más del 90% de las cepas permanecen por debajo del límite de sensibilidad.

De la compilación de datos de los principales estudios de equinocandinas en candidiasis invasiva1-4 se observa que existe una respuesta microbiológica inferior frente a C. parapsilosis comparado con otras especies de Candida que, sin embargo, no se proyecta a una inferior respuesta global (microbiológica+clínica) (tabla 1). Una posible explicación a esta discrepancia de resultados es que las infecciones por C. parapsilosis cursen de forma más benigna y tengan un mejor pronóstico que las de otras especies de Candida.

Tabla 1.

Respuestas microbiológica y global de Candida parapsilosis frente al resto de especies de Candida en los principales estudios de equinocandinas en candidiasis invasiva

  Respuesta microbiológicaRespuesta global (microbiológica+clínica)
  Candida parapsilosisCandida no-parapsilosis  Candida parapsilosisCandida no-parapsilosis 
  n.° de éxitos/n.° total  n.° de éxitos/n.° total  n.° de éxitos/n.° total  n.° de éxitos/n.° total 
Mora-Duarte et al1
Caspofungina  15/20  75,0  77/81  95,1  0,0172  14/20  70,0  61/81  75,3  0,8409 
Anfotericina B desoxicolato  20/20  100  71/89  79,8  0,0618  13/20  65,0  55/89  61,8  0,9907 
Reboli et al3                     
Anidulafungina  9/13  69,2  110/122  90,2  0,0770  7/11  64,0  85/108  78,7  0,4479 
Fluconazol  14/16  87,5  85/114  74,6  0,4099  10/12  83,3  55/94  58,5  0,1777 
Pappas et al4
Micafungina/caspofungina  76/92  82,6  483/523  92,4  0,0051  64/92  69,6  360/486  74,1  0,4422 
Kuse et al2                     
Micafungina  30/35  85,7  158/173  91,3  0,4756  33/37  89,2  163/183  89,1  0,7886 
Anfotericina B liposomal  26/29  89,7  141/155  91,0  0,9003  26/30  86,7  158/171  92,4  0,4934 
Global                     
Equinocandina  130/160  81,3  828/899  92,1  <0,001  118/160  73,8  669/858  78,0  0,2856 
Comparador  60/65  92,3  297/358  83,0  0,0846  49/62  79,0  268/354  75,7  0,6850 

Por otra parte, el metabolismo de caspofungina puede incrementarse en presencia de inductores enzimáticos como rifampicina. En este caso la paciente recibía rifampicina 600mg/día por vía oral antes y durante la administración de caspofungina como parte del esquema terapéutico tuberculostático. Se ha documentado una reducción del área bajo la curva de caspofungina del 14 al 31% en adultos sanos que recibían de forma concomitante ambos medicamentos5 y se recomienda un aumento de la dosis diaria de caspofungina a 70mg/día cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas6. La paciente recibió una dosis diaria de 50mg después de la dosis inicial de carga de 70mg, lo que podría indicar que se obtuvieran niveles infraterapéuticos de caspofungina, dato que no se puede verificar porque no había posibilidad de disponer de niveles plasmáticos de caspofungina.

Belmares et al7 han notificado un caso de fracaso terapéutico con caspofungina (70mg el primer día y después 50mg/día) en un paciente neutropénico con una candidemia por Candida krusei con una CMI=0,125 mcg/ml a caspofungina, que recibía de forma concomitante rifampicina, y que respondió a la sustitución por anfotericina B complejo lipídico.

Existen varias publicaciones que describen la aparición de fungemia de brecha por C. parapsilosis durante el tratamiento con una equinocandina. Por ejemplo, Cheung et al relatan un episodio de fungemia por C. parapsilosis probablemente relacionada con un catéter central durante un tratamiento con caspofungina. El paciente recibía de forma concomitante fenitoína y se señala la posibilidad de niveles infraterapéuticos de caspofungina a pesar de utilizar una dosis diaria de 70mg8.

En conclusión, la utilización de caspofungina a una dosis diaria de 50mg en una paciente que recibía de forma concomitante rifampicina permitió el desarrollo de una candidemia de brecha por una cepa de C. parapsilosis sensible. Cuando se administra conjuntamente con rifampicina se debe utilizar una dosis de 70mg diaria de caspofungina por la posible disminución de los niveles plasmáticos de caspofungina. Otro aspecto concerniente es la posible menor respuesta de las equinocandinas frente a C. parapsilosis, especie para la que las guías de práctica clínica recomiendan la utilización de otros antifúngicos.

Bibliografía
[1]
J. Mora-Duarte, R. Betts, C. Rotstein, A.L. Colombo, L. Thompson-Moya, J. Smietana, et al.
Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis.
N Engl J Med, 347 (2002), pp. 2020-2029
[2]
E.R. Kuse, P. Chetchotisakd, C.A. da Cunha, M. Ruhnke, C. Barrios, D. Raghunadharao, et al.
Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial.
Lancet, 369 (2007), pp. 1519-1527
[3]
A.C. Reboli, C. Rotstein, P.G. Pappas, S.W. Chapman, D.H. Kett, D. Kumar, et al.
Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis.
N Eng J Med, 356 (2007), pp. 2472-2482
[4]
P.G. Pappas, C.M. Rotstein, R.F. Betts, M. Nucci, D. Talwar, J.J. de Waele, et al.
Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis.
Clin Infect Dis, 45 (2007), pp. 883-893
[5]
J.A. Stone, E.M. Migoya, L. Hickey, G.A. Winchell, P.J. Deutsch, K. Ghosh, et al.
Potential for interactions between caspofungin and nelfinavir or rifampin.
Antimicrob Agents Chemother, 48 (2004), pp. 4306-4314
[6]
Merck Sharp & Dohme Ltd. Ficha técnica de Cancidas® (caspofungina acetato) [consultado 7 Jun 2010]. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cancidas/H-379-PI-es.pdf.
[7]
J. Belmares, L. Colaizzi, J.P. Parada, S. Johnson.
Caspofungin treatment failure in a patient with invasive candidiasis and concomitant rifampicin treatment [letter].
Int J Antimicrob Agents, 26 (2005), pp. 264-265
[8]
C. Cheung, Y. Guo, P. Gialanella, M. Feldmesser.
Development of Candidemia on caspofungin therapy: a case report.
Infection, 34 (2006), pp. 345-348
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