INTRODUCCIÓN
Losvómitos han constituido uno de los efectos indeseablesasociados con mayor frecuencia al tratamiento quimioterápicoantitumoral y junto con la alopecia han sido los responsables de ladenominada «leyenda negra» existente entre lapoblación general en torno a dichos fármacos. En elpasado han llegado a ser un factor limitante de dosis e inclusomotivo de suspensión del régimenquimioterápico (1).
Cuando no seprevienen de forma adecuada pueden dar lugar a diversos trastornoscomo la malnutrición o la alcalosis metabólica, y sison incoercibles, a lesiones mecánicas como el colapsovertebral o el síndrome de Mallory-Weis (2, 3).
En losúltimos treinta años el arsenal y uso decitostáticos se ha multiplicado de forma exhaustiva. En losprimeros protocolos utilizados en pacientes con linfomas nohodgkinianos (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o enpacientes con cáncer de mama avanzado la emesis noconstituyó un problema importante debido a la baja capacidademetógena de los fármacos utilizados. Además,la presencia de corticoides en alguno de ellos ayudó aminimizar el fenómeno emético.
El empleo delrégimen ciclofosfamida, metotrexate y 5-fluorouracilo (CMF)en pacientes de sexo femenino acercó el problema de laemesis por cuanto en algunos estudios se notificaron náuseasen el 65% de las enfermas tratadas y vómitos en el 50%,motivo por el cual cerca del 20% de las pacientes abandonaban eltratamiento (1).
El problema dela emesis se incrementó en los años setenta con laaparición de la adriamicina y posteriormente con laintroducción del cisplatino; primero a dosis bajas (50-60mg/m2) y posteriormente más considerables (70-80mg/m2) para el tratamiento del carcinoma epitelial deovario y para los tumores de cabeza-cuello y pulmón (100mg/m2) (1).
Pese a lamagnitud del problema, no es hasta la década de los ochentacuando se aborda de forma sistemática el estudio de lasnáuseas y vómitos postquimioterapia (post-QT). Elcisplatino a dosis altas provoca un síndrome eméticointenso y agudo (4) que ha servido de base para la apariciónde multitud de estudios con fármacosantieméticos.
A raíz dela aparición del cisplatino distintos grupos defármacos empezaron a utilizarse: corticoides,benzodiazepinas, fenotiazinas y la metoclopramida. Estosfármacos resultaron ineficaces para el tratamiento de losvómitos inducidos por terapias altamente emetizantes (5). Eldescubrimiento de las propiedades antiserotoninérgicas delas dosis altas de metoclopramida y su eficacia sobre el controldel vómito inducido por cisplatino condujo a laaparición de los antagonistas de la serotonina (antagonistas5-HT3). Durante la década de los noventa los antagonistas5-HT3: ondansetrón, granisetrón, tropisetróny, más recientemente, el dolasetrón han constituidola terapia antiemética más efectiva para losregímenes de QT altamente emetógenos (6). Estosfármacos reúnen muchas de las característicasdel «antiemético ideal»: elevada potenciaantiemética, amplio espectro de actividad, ausencia deefectos adversos anticolinérgicos, sedativos,extrapiramidales, disfóricos y disponibilidad tanto porvía oral como parenteral.
Los antagonistasde la serotonina presentan diferencias desde el punto de vistafarmacocinético, de estructura química y de afinidadpor los receptores 5-HT (6-9) que no parecen traducirse endiferencias de eficacia en la práctica clínica (6,7).
OBJETIVOS YMETODOLOGÍA
En el presenteestudio se pretende ofrecer un resumen histórico de laevolución que ha seguido la terapia antiemética en eltratamiento de los vómitos inducidos por la QT, unacomparación entre los distintos fármacos, haciendoespecial hincapié en los antagonistas de la serotonina, y,por último, dar a conocer las recomendaciones actuales sobreel tema. En el caso de los antagonistas de la serotonina se harealizado un estudio comparativo de eficacia, dosis equivalentes,vía de administración, efectos secundarios y coste.Como medida de la eficacia se ha utilizado, fundamentalmente, elgrado de protección completa a los vómitos y lasnáuseas obtenido durante las primeras veinticuatro horaspost-QT, con la excepción de los estudios diseñadosespecíficamente para valorar la emesis retardada. Para lacomparación de costes se ha tenido en cuenta los PVL(precios oficiales) de nuestro país en enero del año2000. Para ello se ha realizado una revisiónbibliográfica utilizando la base de datos MEDLINE (NationalLibrary of Medicine, Bethesda, MD). La búsqueda se hizo enoctubre de 1999 utilizando la combinación serotoninantagonists and antineoplastic agents y limitándola enprimer lugar para los artículos de revisión(review) y en segundo lugar para ensayos clínicosaleatorizados y controlados (randomized controlled trials).El período de búsqueda se limitó a losaños 1990-1999 y a las referencias en lengua inglesa. Parala obtención de los artículos seleccionados seutilizó el sistema de microfichas de la base de datos IDIS(Iowa Drug Information Service) o se solicitaron a través delaboratorios farmacéuticos con departamento deinformación científica. También se consultaronarchivos propios y se realizaron búsquedas manuales enrevistas de oncología y en libros de resúmenes de loscongresos de la ASCO (American Society of ClinicalOncology).
PODEREMETIZANTE DE LOS CITOSTATICOS
Elcitostático con mayor poder emetizante es el cisplatino,seguido por la dacarbazina, las antraciclinas y las nitrosoureas,siendo los alcaloides de la vinca y los antimetabolitos los menosemetizantes. El uso de fármacos en combinaciónincrementa la incidencia y la severidad de la emesis.
A pesar de queel poder emetizante intrínseco de la propia QT es el factorpronóstico más relevante, no existe unaclasificación que defina claramente el poder emetizante delos citostáticos. Han aparecido diversos esquemas oclasificaciones en la literatura no exentos de ciertas limitaciones(10-15) (tabla 1) (15).
Tabla 1. Esquemas de clasificación emetógena[Hesketh et al (15)] | |||||
| Autor | Niveles emetógenos | Vía de administración | Tiempo deinfusión | Dosis | Asociación citostáticos |
| Laszio, 1982 | 3 | No | No | No | No |
| Strum, 1984 | 3 | No | No | Sí | Sí |
| Craig, 1987 | 5 | No | No | Sí | No |
| Lindey, 1989 | 5 | Sí | No | Sí | Sí |
| Aapro, 1993 | 3 | No | No | No | No |
-- En muchos deellos no se tienen en cuenta ni la dosis, ni el tiempo deinfusión, ni la vía de administración de loscitostáticos.
-- No se incluyea los agentes citotóxicos recientementecomercializados.
-- Ausencia deun algoritmo de predicción sobre el poder emetizante de losregímenes de poliquimioterapia (combinaciones de dos omás citostáticos).
Siguiendo lapropuesta de Lindley (13), Hesketh et al (15) desarrollaron unesquema para solucionar dichos problemas y que puede servir de basepara futuros estudios. Se clasificó a loscitostáticos en cinco niveles según la incidenciaesperada de emesis (tabla 2) (15). Almismo tiempo se propuso un algoritmo, validado por los propiosautores, para estimar la emetogenicidad de las combinaciones decitostáticos (tabla 3) (15),tomando como base el poder emetizante del citostáticomás emetógeno y ajustando el nivel de emetogenicidadesperado en función de los demás. Nuevos agentes, noincluidos en dicha tabla, han ido añadiéndoseposteriormente en base a trabajos publicados o a consensos orecomendaciones de expertos (16).
Tabla 2. Potencial emetógeno de loscitostáticos [Hesketh, et al (15)] | ||
| Nivel | Frecuencia emesis (%) | Citostático |
| 5 | >90 | Carmustina > 250 mg/m2 |
| Cisplatino ≥ 50 mg/m2 | ||
| Ciclofosfamida > 1,5 g/m2 | ||
| Dacarbazina | ||
| Mecloretamina | ||
| Estreptozocina | ||
| 4 | 60-90 | Carboplatino |
| Carmustina ≤ 250 mg/m2 | ||
| Cisplatino < 50 mg/m2 | ||
| Ciclofosfamida > 0,75 > 1,5 g/m2 | ||
| Citarabina > 1 mg/m2 | ||
| Doxorrubicina > 60 mg/m2 | ||
| Metotrexato > 1 g/m2 | ||
| Procarbazina (oral) | ||
| 3 | 30-60 | Ciclofosfamida ≤ 0,75 g/m2 |
| Ciclofosfamida (oral) | ||
| Doxorrubicina 20-60 mg/m2 | ||
| Epirrubicina ≤ 90 mg/m2 | ||
| Hexametilmelamina (oral) | ||
| Idarrubicina | ||
| Ifosfamida | ||
| Metotrexato 0,25-1 g/m2 | ||
| Mitoxantrona < 15 mg/m2 | ||
| 2 | 10-30 | Docetaxel |
| Etopósido | ||
| 5-fluoruracilo < 1 g/m2 | ||
| Gemcitabina | ||
| Metotrexato 50-250 mg/m2 | ||
| Mitomicina | ||
| Paclitaxel | ||
| 1 | < 10 | Busulfán |
| Clorambucilo | ||
| 2-clorodeoxiadenosina | ||
| Fluradabina | ||
| Hidroxiurea | ||
| Metotrexato≤ 50 mg/m2 | ||
| Tioguanina | ||
| Vinblastina | ||
| Vincristina | ||
| Vinorelbina | ||
Tabla 3. Ejemplos de algoritmo para combinaciones decitostáticos [Hesketh et al (15)] | ||
| Nivel emetógenocitostáticos | Nivel emetógeno dela combinación | |
| 2 + 2 | = | 3 |
| 2 + 2 + 2 | = | 3 |
| 3 + 2 | = | 4 |
| 3 + 2 + 2 | = | 4 |
| 3 + 3 + 3 | = | 5 |
REACCIONEMÉTICA. FISIOPATOLOGIA
La emesis es unproceso complejo coordinado por el centro del vómito, elcual está situado en la formación reticular lateraldel bulbo raquídeo. Este centro recibe estímulosprovenientes de:
-- Aferenciasexcitadoras periféricas a través del simpáticoo el vago como consecuencia de la distensión oirritación del tubo digestivo u otrasvísceras.
-- El aparatovestibular: estímulos de posición (cinetosis) oirritativos (laberintitis) a través del VIII parcraneal.
-- Elcórtex y el sistema límbico: vómitospsicógenos o anticipatorios (quimioterapia).
-- Zona gatilloquimiorreceptora (ZGQ) (situada en el área postrema). Labarrera hematoencefálica se encuentra muy poco desarrolladaen el área postrema, de modo que esta zona esfácilmente accesible y excitable por sustanciaseméticas que se encuentren en lacirculación.
Losvómitos producidos por fármacos parenterales (o porfármacos orales tras su absorción intestinal) se hanatribuido tradicionalmente al estímulo de la ZGQ. Estavía de activación del fenómeno eméticoparece ser la implicada en los vómitos inducidos por laapomorfina, aunque su importancia, como única causa, en eldesencadenamiento de la respuesta emética debida acitostáticos no ha quedado completamentedemostrada.
Despuésde la estimulación del centro del vómito la emesis esmediada por diversas vías eferentes: vago, nerviosfrénicos e inervación raquídea de losmúsculos abdominales. El resultado final es laexpulsión del contenido gástrico por laboca.
BASESFARMACOLOGICAS PARA EL TRATAMIENTOANTIEMÉTICO
Laprevención de la emesis inducida por la QT consiste enromper el arco reflejo emético. La identificación delos neurotransmisores y receptores implicados en dicho mecanismoproporciona las claves para su tratamiento. Los receptoresdopaminérgicos D2 se encuentran en la ZGQ, por lo que lautilización de fármacos antidopaminérgicos hasido prevalente para el tratamiento de la emesis porcitostáticos: fenotiazinas, butirofenonas y benzamidassustituidas.
Los receptoresmuscarínico-colinérgicos e histaminérgicos H1se hallan presentes en grandes concentraciones en estructuras muyligadas al centro del vómito (núcleo del tractosolitario, núcleo motor dorsal del vago) y existen sinapsiscolinérgicas e histaminérgicas en latransmisión desde el aparato vestibular hacia el centro delvómito (vía cerebelo).
La presencia dereceptores opiáceos en la ZGQ y en el fascículosolitario, potencial vía de conexión entre la ZGQ yel centro del vómito, implica también en la respuestaemética a endorfinas y encefalinas.
Teoríaserotoninérgica
A finales de losochenta se obtuvieron evidencias experimentales de que losvómitos inducidos por QT podrían estar mediados porla liberación de serotonina desde las célulasenterocromafines del intestino delgado. Estas células,dañadas por la acción citotóxica de losagentes antineoplásicos, liberarían serotonina capazde estimular a los receptores 5-HT3 situados en las fibrasaferentes viscerales del tubo digestivo, originándoseestímulos excitadores a través del vago ysimpático intestinales, alcanzando el centro delvómito y desencadenando la emesis. A su vez, la serotoninaliberada podría estimular por vía hemática losreceptores 5-HT3 presentes también en la ZGQ, queinmediatamente enviaría estímulos excitadores alcentro del vómito (7).
A pesar delavance que ha supuesto el conocimiento de los receptores 5-HT3 y dela serotonina en el fenómeno emético relacionado conla quimioterapia, no podemos descartar que otros receptores sehallen implicados en la neurotransmisión del arco reflejo,hecho sugerido por la moderada pero evidente actividadantiemética de algunos fármacos como lasfenotiazinas, las butirofenonas, los cannabinoides y loscorticosteroides, que no parecen actuar a través del bloqueode estos receptores. El descubrimiento de nuevos neuroreceptorescomo la neurokinina (NK1) en el tracto gastrointestinal, en la ZGQy en el núcleo del tracto solitario abre nuevas expectativasen el campo de la terapia antiemética (16-18).
CURSOEVOLUTIVO DE LA EMESIS POSTQUIMIOTERAPIA
Losvómitos inducidos por QT antineoplásica aparecensistemáticamente tras un período variable de latenciadesde la administración del medicamento. Este períodode latencia depende de cada citostático, de la dosis totaldel mismo y del tiempo de perfusión.
Losfármacos muy emetógenos como el cisplatino o ladacarbazina inducen los vómitos tras un período cortode latencia, a menudo próximo a una hora. Por el contrario,la ciclofosfamida induce la emesis tras un período delatencia de seis-doce horas (16). La conversión de laciclofosfamida en su metabolito activo podría explicar esteperíodo de latencia más largo. En general, el tiemponecesario para producir el daño celular y laliberación de serotonina explicaría el períodode latencia de los vómitos inducidos por loscitostáticos.
Tras el iniciode los vómitos, el cuadro emético suele alcanzar sumáxima intensidad en pocas horas para luego ir bajando deforma paulatina hasta su desaparición. La«duración» de la emesis depende tambiéndel fármaco empleado.
El cisplatinopresenta un curso emético espontáneo y limitado en eltiempo durante las primeras veinticuatro horas post-QT (emesisaguda). No obstante, se ha descrito el fenómeno denominadoemesis retardada (la que se produce más allá de lasveinticuatro horas), de menor intensidad y virulencia y que afectaa la mayoría de los pacientes tratados con dosis decisplatino superiores a 100-120 mg/m2. La intensidad deeste fenómeno es más alta entre las cuarenta yocho-setenta y dos horas después de la infusión delcisplatino. Dada la capacidad emetizante del cisplatino, estefármaco ha sido utiliza-do como estándar dereferencia en la mayoría de estudios conantieméticos, por lo que la diferenciación de laemesis en los conceptos de «aguda» y«retardada» se ha extendido al resto de loscitostáticos de forma arbitraria (16).
Cubeddu yWilder-Smith (1993) (19, 20) observaron que en pacientes sometidosa altas dosis de cisplatino los niveles de ácido5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), principal metabolito de laserotonina en orina, se elevaban significativamente respecto a susniveles basales durante la fase de emesis aguda. Dichos nivelesregresaban a los valores iniciales al finalizar las primerasveinticuatro horas, permaneciendo prácticamente constantesdurante la fase de emesis retardada, incluso ante laaparición de náuseas y vómitos. Estasobservaciones permitieron concluir que la fase emética agudase hallaba mediada por liberación de serotonina, no siendoasí en la retardada, lo que concuerda con los resultados delos ensayos clínicos realizados con metoclopramida yantagonistas de los receptores 5-HT3 (casi todos ellos realizadoscon cisplatino), que muestran una gran eficacia en el control de laemesis aguda y una menor eficacia en el control de la retardada(21-23).
Estudiospreliminares con ciclofosfamida obtienen un patrónemético cuanti y cualitativamente distinto al delcisplatino. Este patrón permite desautorizar lateoría de que la emesis aguda se halla limitada a lasprimeras veinticuatro horas, sino que apoya la hipótesis deuna emesis aguda «mantenida» de aproximadamente tresdías de duración y en la que los niveles de 5-HIAA enorina no se incrementan o lo hacen de forma muy discreta(16).
Comoconclusión de todo ello puede decirse que para conocer lasnecesidades reales de profilaxis antiemética es precisorealizar ensayos clínicos en los que los parámetrosde eficacia sean evaluados tanto diariamente como durante todo elperíodo emético completo.
FACTORESPRONOSTICO DE LA EMESIS POSTQUIMIOTERAPIA
Los diferentesestudios clínicos con antieméticos han permitidodemostrar diversos factores pronóstico en la emesispostquimioterapia, relacionados tanto con el paciente como con eltratamiento (7, 15, 16, 24-27):
Dependientesdel tratamiento citotóxico
-- Esquema deadministración (duración, dosis, tiempo deadministración).
-- Medio en elque se recibe la QT. Los enfermos en régimen ambulatoriopresentan, pese a un tratamiento antieméticoidéntico, una emesis más intensa que los que loreciben en régimen de ingreso hospitalario.
Dependientesdel enfermo
--Vómitos en ciclos anteriores. Los pacientes quetuvieron vómitos en anteriores tratamientos tienen unaelevada tendencia a presentar emesis en posteriores ciclos de QT,con independencia del tratamiento antiemético que reciban.Este hecho es de gran importancia en los estudios clínicoscon antieméticos. Además hay que tener en cuenta ladenominada emesis anticipada, que suele ocurrir en pacientes conmal control de la emesis en ciclos previos.
-- Sexo yedad. Las mujeres presentan una emesis significativamentesuperior a los varones tras el tratamiento quimioterápicocon cisplatino, combinaciones de adriamicina-ciclofosfamida, etc.,y posiblemente con cualquier otro tratamiento citotóxico. Lacausa es desconocida, aunque probablemente está relacionadacon una modulación hormonal de la actividad de lasestructuras centrales de la emesis.
Los pacientesjóvenes presentan una emesis significativamente másintensa que los mayores. La edad condiciona también latolerancia a diversos tratamientos antieméticos. Ejemplo:los pacientes pediátricos presentan una elevada incidenciade efectos colaterales extrapiramidales conmetoclopramida.
-- Consumo dealcohol. Los bebedores habituales (ingesta elevada ycrónica de alcohol >100 g/día) presentan unaincidencia significativamente menor de emesis inducida porcisplatino que los abstemios o bebedores ocasionales, aunque no seha podido dilucidar si esta variable es independiente del sexo, yaque los grandes bebedores suelen ser varones.
--Susceptibilidad a la cinetosis, emesis gravídica.Parecen condicionar una peor respuesta al tratamientoantiemético. Estudios futuros deben investigar de formaprospectiva la influencia de estos dos factores y la necesidad deintensificar el tratamiento antiemético en las pacientes conhistoria previa de cinetosis o emesis durante elembarazo.
Dependientesdel tratamiento antiemético
--Fármaco seleccionado.
-- Esquema deadministración: dosis, frecuencia,duración.
--Asociación de antieméticossinérgicos.
TRATAMIENTOFARMACOLOGICO DE LA EMESIS
Fenotiazinas
Las fenotiazinasactúan como antagonistas dopaminérgicos a nivel de lazona gatillo quimiorreceptora. Empezaron a usarse hace yamás de treinta años y fueron los primerosfármacos que demostraron actividad antiemética enQT.
Laspiperacínicas (flufenazina, tietilperazina, proclorperazina)tienen mayor poder antiemético que las alifáticas(clorpromazina); sin embargo, presentan con mayor frecuenciaefectos extrapiramidales. Estos efectos secundarios son másfrecuentes en niños, jóvenes (< 30 años) yancianos. La proclorperazina, sin embargo produce menorsedación que la clorpromazina.
Laproclorperazina, fenotiazina no disponible en nuestro país,es la que presenta un mayor número de referencias en laliteratura y sobre la que más ensayos clínicos se hanrealizado. Ha demostrado ser efectiva en regímenes de QT conpotencial emetógeno leve o moderado, considerándoseinsuficiente su papel en los vómitos inducidos porcitostáticos altamente emetógenos (16, 28-30). Ennuestro país la más utilizada ha sido laclorpromazina, aunque actualmente es frecuente emplear latietilperazina, vía oral o rectal, para el control de laemesis retardada.
Butirofenonas
Los másutilizados han sido el haloperidol y el droperidol. Estosfármacos presentan igual eficacia y mecanismo deacción que las fenotiazinas, con menor frecuencia de efectosextrapiramidales y sedantes. Pueden producir tambiénagitación y acatisia.
Cannabinoides
El dronabinol otetrahidrocannabinol, extraído de la marihuana, y un agentesemisintético como la nabilona han demostrado su efectividadcomo antieméticos en QT solos o asociados a otros agentes(31-33). No se encuentran comercializados en España. Sumecanismo de acción es desconocido, aunque posiblementeestá relacionado con los receptores opiáceos. Laactividad antiemética referida al dronabinol en pacientesque reciben metotrexate no ha sido confirmada en pacientes tratadoscon adriamicina o ciclofosfamida (34). El dronabinol sueleadministrarse por vía oral con una posología queoscila entre 2,5 mg por dosis hasta 10-15 mg/m2, aunquela dosis usual de inicio suele ser de 5 mg/m2 una-treshoras antes de la QT, hasta un máximo de 4-6 dosis diarias.Estos agentes causan frecuentemente vértigo, somnolencia,euforia, hipotensión, sedación y disforia,especialmente en pacientes ancianos (35).
Corticosteroides
Se desconoce sumecanismo de acción, pero se sugiere la inhibición dela síntesis de las prostaglandinas como posible.
A principios delos ochenta empezaron a aparecer estudios en donde se apuntaba laeficacia de dos corticoides: dexametasona y metilprednisolona, comoantieméticos para los vómitos inducidos por QT. Dosisaltas de dexametasona o metilprednisolona, administradas víaoral o parenteral, demostraron su utilidad en regímenes deQT de potencia emetógena leve o moderada, pero no tanto enregímenes que incluían cisplatino (36-38). Losestudios comparativos entre ambos fármacos son escasos (39,40) y no comparan directamente a los dos corticoides. En ambasreferencias el grupo tratado con dexametasona obtuvo mayorprotección frente a las náuseas y los vómitosque el grupo tratado con metilprednisolona en el primer ciclo deQT; sin embargo, esta diferencia no se mantuvo durante lossiguientes ciclos. La distinta pauta de dosificación de lametoclopramida en ambos grupos o la presencia de difenhidramina enel grupo tratado con dexametasona constituyen sesgos a tener encuenta. Para el control de la emesis aguda no existen referenciasque justifiquen dosis de dexametasona por encima de los 20 mg y unadosis única parece ser igual de efectiva que unrégimen multidosis (30, 41). Cuando la dexametasona seasocia a los antagonistas de la serotonina, la dosis másefectiva parece ser la de 20 mg (41), aunque en un estudio conregímenes de QT que incluyen cisplatino se indica que 8 mgpueden ser igual de efectivos (42). Para QT de riesgoemetógeno intermedio, nivel 2 según Hesketh (15), loscorticoides pueden ofrecer niveles de protecciónantiemética superiores al 90% (30).
La dexametasonaha demostrado ser al menos tan efectiva como la proclorperazina,con una menor incidencia de efectos secundarios (43,44).
Elinterés de los corticoides en QT altamente emetógenaradica en su capacidad para potenciar de forma significativa elefecto antiemético de otros grupos de fármacos (porejemplo, metoclopramida, antagonistas de la serotonina). El papelde los corticoides en la prevención de la emesis retardadaes destacable, constituyendo un grupo farmacológico de graninterés en dicha situación.
Benzodiazepinas
Dentro de estegrupo destaca el lorazepam por ser el más utilizado y sobreel que existe mayor experiencia de uso. Su principalutilización es como adjunto a otras combinaciones deantieméticos por sus características sedantes,ansiolíticas y amnésicas. Estas propiedades han hechoque se emplee para prevenir la emesis anticipada, es decir, aquellaque se produce cuando las náuseas y los vómitos hansido mal controlados en ciclos anteriores de QT (45, 46). A pesarde ello no existen estudios bien diseñados que demuestren oconstaten fehacientemente estas propiedades terapéuticas(16, 30). La dosis habitual de lorazepam es de 1-2 mg víaoral.
Ortopramidas
Las ortopramidasconstituyen un grupo de fármacos de farmacologíabastante compleja. En la mayoría de ellas el bloqueo de losreceptores dopaminérgicos D2 constituye la base para suempleo como antieméticos. Bloquean este tipo de receptoresde forma análoga a como lo hacen las fenotiazinas. Losfármacos de este grupo que penetran extensamente en el SNCpueden actuar como antipsicóticos, y de hecho la sulpiridase considera un psicofármaco. Algunas de ellas,además de la acción antidopaminérgica, poseenacción procinética, aumentando con ello la motilidadgástrica y del intestino delgado. La metoclopramida poseeambas acciones y ha constituido el fármaco patrón deeste grupo.
Los primerosestudios antieméticos realizados en QT utilizando dosisbajas de metoclopramida fueron discretos. En 1981, Grallademostró que dosis altas de metoclopramida (2 mg/kgtres-cinco veces) podían reducir de forma significativa elnúmero de vómitos inducidos por cisplatino (120mg/m2) y su superioridad sobre una fenotiazina como laproclorperazina (47). Posteriormente, Grunberg et al (48) pusieronde manifiesto la mayor eficacia antiemética de lametoclopramida sobre el haloperidol.
En 1983, elgrupo de trabajo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center deNueva York presentó en la reunión de la ASCO(American Society of Clinical Oncology) en San Diego unosexcelentes resultados al optimizar el régimenantiemético de la metoclopramida. En efecto, un 70% deprotección completa al vómito por cisplatino conmenores efectos secundarios se obtenía mediante el uso dedos dosis de metoclopramida (3 mg/kg treinta minutos antes ynoventa minutos después de la quimioterapia). Junto a lametoclopramida se administró, en la primera dosis, 20 mg dedexametasona y 50 mg de difenhidramina para disminuir el riesgo dereacciones distónicas agudas (49). Ese mismo año, laFood and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de lametoclopramida vía parenteral para tratar las náuseasy los vómitos secundarios a la QT. La eficacia de lacombinación de la metoclopramida con dexametasona,benzodiazepinas o difenhidramina fue corroborada posteriormente porotros estudios (50-52).
En 1986, Mineret al demostraron en hurones que dosis altas de metoclopramida (3mg/kg * 2) podían reducir oevitar la respuesta emética del cisplatino por medio delantagonismo de los receptores 5-HT3 presentes tanto en la ZGQ comoen la periferia (fibras aferentes viscerales del tubo digestivo)(53).
Estaspropiedades antiserotoninérgicas de la metoclopramida adosis altas han significado la base para la investigaciónfarmacológica de derivados con acciónantiemética más potente. Hasta la década delos noventa la metoclopramida ha sido el agente más efectivoen el control de las náuseas y vómitos inducidos porcisplatino.
Los efectossecundarios más frecuentes que se producen con lametoclopramida son la sedación, la fatiga, el letargo y lasomnolencia (15-40% de los pacientes) (54). Otros efectossecundarios de interés son la diarrea y, sobre todo, lasreacciones extrapiramidales. Algunos trabajos citan hasta un 30-40%de aparición de diarrea; sin embargo, puede disminuir al10-15% con la administración conjunta de dexametasona (1).No parece ser una toxicidad dosis dependiente. Dicha toxicidadpuede explicarse por su actividad colinérgica, que haceincrementar el tono y la amplitud de las contraccionesintestinales.
La incidencia enla aparición de reacciones extrapiramidales están enrelación con las dosis utilizadas y con la edad de lospacientes. Las más frecuentes son las reaccionesdistónicas (trismo, tortícolis, espasmos faciales,opistótonos, crisis oculógiras y acatisia), quepueden llegar a afectar hasta un 20-30% de niños, adultosjóvenes (< 30 años) y pacientes con trastornosrenales. Por el contrario, en pacientes > 30 años nosuelen presentarse por encima del 2-3% (55). Se controlan bien conla prescripción de un anticolinérgico como elbiperideno (2,5-3 mg i.v. lento) o un antihistamínico conactividad anticolinérgica como la difenhidramina.
Otras reaccionesextrapiramidales que pueden aparecer son el Parkinson y ladiscinesia tardía, mucho más frecuentes en ancianos yen tratamientos prolongados.
Con objeto deaumentar la actividad terapéutica y disminuir posiblesefectos secundarios se estudiaron nuevos compuestos. Lamodificación de la cadena básica lateral de lametoclopramida dio lugar a la cleboprida y cisaprida.También se estudió la modificación de lacadena básica lateral junto con la sustitución delanillo aromático: alizaprida, sulpirida y cinitaprida. Sinembargo, varios estudios comparativos entre la alizaprida y lametoclopramida no demostraron la superioridad de la alizaprida enel control de la emesis inducida por la QT (56-58).
ANTAGONISTASDE LA SEROTONINA
Lasíntesis de una serie de compuestos en los cuales semodificó el anillo de benceno condujo a un grupo defármacos desprovistos de la actividadantidopaminérgica D2, con potente actividadantiserotonínica y con un potencial antieméticocomparable o superior a la metoclopramida en la emesis inducida porcisplatino: zacoprida, ondansetrón, granisetrón,tropisetrón y dolasetrón.
En nuestropaís disponemos actualmente de tres de ellos:ondansetrón, granisetrón y tropisetrón. Apesar de las diferencias de estructura química (8) y deselectividad y afinidad por los distintos tipos de receptores 5-HT(tabla 4) existentes entre ellos (9),estas distintas propiedades no parecen afectar al efectoterapéutico ni al perfil de efectos secundarios(7).
| Tabla 4. Selectividad y afinidad (pK) de losantagonistas de la serotonina por los receptores [Van Wijngaarden,et al (9)] | |||||
| Receptores 5-HT | Otros receptores Alfa1 | ||||
| 1B | 1C | 3 | 4 | ||
| Tropisetrón | -- | -- | 8,81 | 6,16 | -- |
| Granisetrón | -- | -- | 8,42 | -- | -- |
| Ondansetrón | 5,43 | 5,31 | 8,07 | -- | 5,44 |
Comparación de los antagonistas 5-HT3 con lametoclopramida
Varios de elloshan sido comparados con la metoclopramida, asociados o no a ladexametasona, en pacientes tratados con o sin cisplatino. Elprimero en utilizarse en clínica fue el ondansetrón,que en estudios clínicos demostró una eficaciasuperior a la de la metoclopramida a altas dosis en pacientestratados con cisplatino
(59-61). Posteriores estudios también han demostrado lasuperioridad del granisetrón o dolasetrón sobre lametoclopramida en terapias con cisplatino tanto en términosde eficacia como de tolerancia (62, 63). En terapias moderadamenteemetógenas (ciclofosfamida, antraciclinas, carboplatino) elondansetrón también fue significativamente másefectivo que la metoclopramida (64, 65).
Asociación de corticosteroides a los antagonistas5-HT3
La utilidad dela asociación de los corticoides a los antagonistas 5-HT3para aumentar el efecto antiemético ha quedado ampliamentedemostrada a través de diferentes estudios (66-72).Pérez (73), en un artículo de revisión, indicaque a pesar del tratamiento profiláctico con antagonistas dela serotonina, las náuseas y los vómitos persisten enaproximadamente el 40-60% de los pacientes que reciben QT altamenteemetógena y manifiesta la importancia de la adiciónde los corticosteroides. En más de 1.600 pacientes tratadoscon cisplatino y evaluados en ensayos clínicos aleatorizadoslos índices de protección completa (no náuseasni vómitos) oscilaron entre 58-92% en los pacientes querecibieron corticosteroide y antiserotonínico frente a39-79% de los pacientes tratados únicamente con elantiserotonínico (73). La tabla5 muestra la eficacia de la combinación de ladexametasona con el tropisetrón (68) en la prevenciónde las náuseas y los vómitos inducidos porcisplatino.
| Tabla 5. Eficacia antiemética en emesis aguda yretardada provocada por cisplatino [García del Muro, et al(68)] | |||
| Tropisetrón + placebo (n = 143) | Tropisetrón+ placebo (n = 135) | p | |
| Emesis aguda(día 1) | |||
| -- PCV | 55,2% | 76,3% | 0,0002 |
| -- PCN | 61,5% | 79,3% | 0,001 |
| -- PCNV | 46,2% | 7,1% | 0,0002 |
| -- FT | 10,5% | 7,4% | 0,37 |
| Emesisretardada (día 2-6) | |||
| -- PCV | 39,2% | 60% | 0,0005 |
| -- PCN | 40,6% | 60,0% | 0,001 |
| -- PCNV | 26,6% | 51,1% | 0,0001 |
| -- FT | 3,9% | 3% | 0,32 |
PCV: protección completa vómitos (ningúnvómito). PCN: protección completa náuseas (nonáuseas). PCNV: protección completa náuseas yvómitos. FT: fallo terapéutico (> cincovómitos o náuseas que obligan a encamar al paciente).P: probabilidad. | |||
Efectossecundarios de los antagonistas 5-HT3
La tolerancia alos antiserotonínicos es, por lo general, excelente (74). Esde resaltar la ausencia de reacciones extrapiramidales agudas, muymolestas para los pacientes (75, 76). Por el contrario, parecenproducir una mayor incidencia de cefaleas que losantieméticos clásicos (6, 7, 54, 71, 76). Laincidencia de cefalea oscila entre el 8-28% de los pacientessegún varios ensayos clínicos doble-ciego publicados,siendo similar para los distintos antagonistas 5-HT3 (76). Noobstante, un estudio entre dolasetrón y ondansetrónencontró una mayor incidencia de cefalea que la descrita enanteriores publicaciones (37% para el ondansetrón y 44% parael dolasetrón) (71).
Tambiénpueden provocar estreñimiento, astenia, somnolencia,diarrea, dolor epigástrico, pirosis, fiebre, vértigo,anorexia y elevación de transaminasas (6, 7, 16, 54, 74-82).La incidencia de estos efectos secundarios parece no tenercorrelación con la dosis administrada deantiserotonínico (16); sin embargo, Soukop (54) describecierta relación entre la dosis administrada deondansetrón y la incidencia de cefalea y diarrea, aunqueesta última podría estar relacionada tambiéncon la dosis administrada de cisplatino. La incidencia de diarreaes más elevada en pacientes sometidos a altas dosis decisplatino (> 100 mg/m2) (54).
Algunos autorescitan que el ondansetrón parece provocar con mayorfrecuencia alteraciones visuales y vértigo que elgranisetrón o el dolasetrón, aunque la incidencia deestos efectos adversos es muy baja (71, 76, 83, 84). La presenciade anormalidades electrocardiográficas y reacciones dehipersensibilidad ha sido detectada en este grupo defármacos (6, 16, 54). Kataja y De Bruijn (85) indican queestos fármacos pueden presentar reacciones dehipersensibilidad cruzada.
Posología (dosis aprobadas enEspaña
Ondansetrón
-- QT deleve-moderado poder emetógeno: 8 mg en infusiónintravenosa antes QT. Tratamiento de mantenimiento frente a emesisretardada o prolongada después de las primeras veinticuatrohoras post-QT: 8 mg/doce horas por vía oral durante cincodías.
-- En QTaltamente emetógena se puede utilizar una de las siguientespautas en las primeras veinticuatro horas: 1) dosis única de8-32 mg en infusión intravenosa (i.v. antes QT); 2) unadosis de 8 mg i.v. antes de la QT seguido de otras dos dosis (i.v.)de 8 mg espaciadas dos-cuatro horas, o mediante una infusióncontinua de 1 mg/h durante veinticuatro horas. El tratamiento demantenimiento oral es igual que en el caso anterior.
-- Enniños: 5 mg/m2 (i.v.) antes de las QT, seguido de4 mg oral a las doce horas. Después de un ciclo detratamiento se puede administrar 4 mg/doce horas por víaoral durante 5 días.
Granisetrón
Adultos: 3 mg(i.v.) antes de la QT. Pueden administrarse hasta dos infusionessuplementarias de 3 mg en veinticuatro horas. Máximo: 9mg/día.
Niños:0,04 mg/kg (máximo: 3 mg).
Oral: enadultos, 1 mg dos veces al día hasta cinco díasdespués del tratamiento citostático, administrando laprimera dosis dentro de la primera hora antes de comenzar la QT. Laseguridad y eficacia de la forma oral en niños no ha sidoestablecida, por lo que no se recomienda su uso por estavía.
Tropisetrón
Adultos: 5mg/día durante seis días, administrado el primerdía en infusión i.v. y los cinco díasrestantes la vía oral una hora antes deldesayuno.
Niñosmayores de dos años: 0,2 mg/kg (máximo: 5mg/día) durante seis días, el primer día porvía i.v. y los cinco restantes por vía oral. No sedispone de información para recomendarlo a niñosmenores de dos años.
Algunos de losparámetros farmacocinéticos de los antagonistas 5-HT3están resumidos en la tabla6.
Tabla 6. Comparación farmacocinética de los5-HT3 [Gregory et al (7)] | ||||
| Ondansetrón | Granisetrón | Tropisetrón | Dolasetrón* | |
| Dosis | 0,15 mg/kgi.v. | 0,04 mg/kgi.v. | 10 mgi.v. | 0,3-3 mg/kgi.v. |
| T1/2 (h) | 3,9 | 9-11,6 | 7,3 | 7-9 |
| Cl(l/min) | 0,398 | 0,24-0,43 | 0,96 | 0,42** |
| Vd(l) | 160 | 154-228 | 554 | 109** |
*Valores farmacocinéticos referentes al metabolismoactivo del dolasetrón. **Ajustado a peso paciente 70 kg. Cl:aclaramiento. T1/2: vida media. Vd: volumen aparentedistribución. | ||||
Como puedeobservarse, el granisetrón y el tropisetrón presentansemividas de eliminación superiores a las delondansetrón. El dolasetrón es rápidamentemetabolizado y su metabolito activo presenta una semivida deeliminación similar al granisetrón ytropisetrón. En los primeros estudios clínicos setuvo en cuenta esta consideración y el ondansetrónfue inicialmente administrado tres veces al día comparadocon la dosis única de los demás. Sin embargo,posteriormente se ha demostrado que el ondansetrón estambién efectivo administrado en dosis única diaria(86-88), y su efecto antiemético persiste a pesar de que susniveles plasmáticos sean indetectables. Esto indica que lainteracción a nivel de receptor constituye el criteriomás importante para definir la eficacia terapéutica(7).
Ensayoscomparativos entre antiserotonínicos
Antes de entrara comparar los diferentes estudios y de hablar del grado derespuesta de los pacientes a los distintos antiserotonínicosdiremos que así como los episodios eméticos sonfácilmente cuantificables, las náuseas constituyen unfenómeno muy subjetivo y que solamente puede juzgar elpropio paciente. Para valorarlas se han diseñado varioscuestionarios que incluyen escalas numéricas o visuales. Seha demostrado que la incidencia de las náuseas es superior ala de los vómitos (89) e incluso varios ensayosclínicos aleatorizados han in-dicado que el grado de controlcompleto de los vómitos es superior al obtenido con lasnáuseas (63, 78, 83, 86). Muchos ensayos tratan por separadolos vómitos y las náuseas, así como el gradode protección que frente a ellos ejerce el tratamientoantiemético.
Existen pocosensayos clínicos bien diseñados que comparenprospectivamente a estos fármacos y casi todos ellos hacenreferencia a las presentaciones intravenosas y a la emesis aguda(cero-veinticuatro horas post-QT) (tabla7).
| Tabla 7. Cuadro comparativo de algunos de los ensayosaleatorizados realizados entre distintos antagonistas 5-HT3 en elcontrol completo de la emesis aguda | |||||||
| Eficacia (%) | |||||||
| Autor y referencia | Tipo estudio | Número | Antiemético | No emesis | No náuseas | Respuesta completa | p |
Quimioterapia altamente emetógena (incluyecisplatino≥50 mg/m2) | |||||||
| Ruff, 1994 (86) | r, mc, dc, p | 169 | G3 mg i.v. | 56 | 56 | 45 | |
| 165 | O8 mg i.v. | 59 | 56 | 47 | > 0,05 | ||
| 162 | O32 mg i.v. | 51 | 48 | 36 | |||
| Gebbia, 1994 (87) | r, a, p | 82 | G3 mg i.v. | 49 | 79 | ||
| 84 | O24 mg i.v. | 52 | 74 | > 0,05 | |||
| Navari, 1995 (90) | r, mc, dc, p | 328 | G0,01 mg/kg i.v. | 47 | 39 | 38 | |
| 328 | G0,04 mg/kg i.v. | 48 | 42 | 39 | > 0,05 | ||
| 331 | O0,15 mg/kg i.v. * 3 | 51 | 40 | 41 | |||
| Roila, 1995 (88) | r, mc, dc, p | 483 | G3 mg i.v. + dex 20 mg i.v. | 80 | 72 | 67 | 0,87 |
| 1,001 | |||||||
| 483 | O8 mg i.v. + dex. 20 mg i.v. | 79 | 72 | 67 | 0,84 | ||
| Martoni, 1996 (92) | r, a, cr | 66(49 2.° ciclo) | G3 mg i.v. | 71 | 60 | 58 | 0,61 |
| 58(52 2.° ciclo) | O8 mg i.v. * 3 + | 0,272 | |||||
| O8 mg o.r. * 2 | 68 | 53 | 50 | 0,21 | |||
| Mantovani, 1994 (93) | r, a, cr* | 86pacientes | |||||
| 129 ciclos | G3 mg i.v. | 72 | < 0,001 | ||||
| 101 ciclos | O24 mg i.v. | 65 | < 0,04 | ||||
| 61ciclos | T5 mg i.v. | 44 | 3 | ||||
| Mantovani, 1996 (94) | r, a, cr* | 38(165 ciclos) | G3 mg i.v. | 72 | 0,909 | ||
| 39(150 ciclos) | O24 mg i.v. | 73 | 0,451 | ||||
| 40(148 ciclos) | T5 mg i.v. | 68 | 0,335 | ||||
| 4 | |||||||
| Hesketh, 1996 (95) | r, dc, p | 206 | O32 mg i.v. | 43 | 0,4698 | ||
| 198 | D1,8 mg/kg i.v. | 44 | 0,9 | ||||
| 205 | D2,4 mg/kg i.v. | 40 | 0,3982 | ||||
| 5 | |||||||
| Audhuy, 1996 (96) | r, mc, dc, p | 150 | G3 mg i.v. | 48 | 41 | ||
| 163 | D1,8 mg/kg i.v. | 54 | 41 | > 0,05 | |||
| 161 | D2,4 mg/kg i.v. | 47 | 41 | ||||
| Quimioterapia moderadamenteemetógena | |||||||
| Jantunen, 1993 (97) | r, mc, a, cr | 130 | G3 mg i.v. | 80 | 0,034 | ||
| 130 | O8 mg i.v. | 69 | > 0,05 | ||||
| 130 | T 5 mg i.v. | 75 | > 0,05 | ||||
| 6 | |||||||
| Gebbia, 1994 (87) | r,a, p | 80 | G3 mg i.v. | 67 | 45 | ||
| 78 | O16 mg i.v. | 69 | 50 | > 0,05 | |||
| Bonneterre, 1995 (98) | r, a, cr | 150 | G3 mg i.v. | 72 | 54 | 52 | |
| 150 | O8 mg i.v. | > 0,05 | |||||
| +8 mg/8 h o.r. * 3 d | 77 | 47 | 45 | ||||
| Stewart, 1995 (99) | r, mc, dc, p | 166 | G3 mg i.v. | 81 | 54 | ||
| 167 | O8 mg i.v. | > 0,05 | |||||
| +8 mg/12 h o.r. 4 d | 78 | 51 | |||||
| 155 | O8 mg or | ||||||
| +8 mg/12 h o.r. 4 d | 78 | 55 | |||||
| Park, 1997 (101) | r,a, p | 48 | G3 mg i.v. | 77 | |||
| 49 | O8 mg i.v. * 3 + | 7 | 0,9033 | ||||
| 8mg or/12 h * 5 d | 73 | ||||||
| Pérez, 1998(100) | r, mc, dc, cr | 573 | G0,01 mg/kg i.v. | 59 | 44 | 44 | 0,066 |
| 573 | O 32 mg i.v. | 63 | 48 | 48 | 0,0348 | ||
| 0,040 | |||||||
| Pérez, 1998(100) | r, mc, dc, cr | 573 | G0,01 mg/kg i.v. | 59 | 44 | 44 | 0,066 |
| 573 | O 32 mg i.v. | 63 | 48 | 48 | 0,0348 | ||
| 0,040 | |||||||
| Quimioterapia fraccionadamoderadamente emetógena | |||||||
| Noble 1994 (102) | r, mc, dc, cr | 309 | G3 mg i.v./d | 44a | |||
| 309 | O24 mg i.v./d | > 0,05 | |||||
| (8mg/8 h) | 40a | ||||||
Eficacia: no vómitos durante 0-24 h post-QT. Nonáuseas durante 0-24 h post-QT. Respuesta completa:protección total frente a náuseas y vómitosdurante 0-24 h post-QT. r: randomizado. mc: multicéntrico.dc: doble-ciego. p: paralelo. a: abierto. cr: cruzado. cr*: cruzadosi fracaso terapéutico inicial. G: granisetrón. O:ondansetrón. T: tropisetrón. D: dolasetrón.Dex: dexametasona. i.v.: vía intravenosa. o.r.: víaoral. d: días. p: probabilidad.p < 0,05: diferenciaestadíticamente significativa. p > 0,05: diferencia noestadísticamente significativa. 180% frente al79%, p = 0,87; 72% frente al 72%, p = 1,00; 67% frente al 67%, p =84. 271% frente al 68%, p = 0,61; 60% frente al 53%, p =0,27; 58% frente al 50%, p = 0,21. 372% frente al 44%, p< 0,001; 65% frente al 44%, p < 0,004. 472% frenteal 73%, 0,909; 72% frente al 68%, p = 0,451; 73% frente al 68%, p =0,335. 540% frente al 43%, p = 0,4698; 44% frente al43%, p = 0,9; 40% frente al 44%, p = 0,3982. 680% frenteal 69%, p = 0,034; 80% frente al 75%, p > 0,05; 75% frente al69%, p > 0,05. 7Porcentaje respuestas completas ymayores. Respuesta mayor: un episodio emético onáuseas moderadas/severas. 859% frente al 63%, p= 0,066; 44% frente al 48%, p = 0,034; 44% frente al 48%, p =0,040. aNingún vómito y como muchonáuseas leves durante cinco días. Datoscorrespondientes a dos ciclos de tratamiento combinados. | |||||||
El estudio deRuff (86) fue el primer estudio internacional que comparódirectamente la eficacia y tolerancia de las dosis únicas deondansetrón y granisetrón en el control de la emesisaguda causada por cisplatino. Los pacientes recibieron dosis decisplatino >= 50 mg/m2 (78 mg/m2 de media)y fueron aleatorizados a recibir por vía intravenosa 8 mg deondansetrón, 32 mg de ondansetrón o 3 mg degranisetrón. La protección completa frente a losvómitos y las náuseas a las veinticuatro horas fuemuy parecida en los tres grupos. El efecto adverso predominante fuela cefalea, que apareció en el 9% del total de lospacientes. Los tres grupos de tratamiento fueron homogéneosen cuanto a la incidencia de factores pronóstico quehubieran podido afectar a los resultados finales del estudio: edad,sexo, consumo de alcohol, dosis de cisplatino o QTconcomitante.
Gebbia et al(87) compararon ondansetrón y granisetrón en unensayo clínico realizado en dos partes; una primeraincluía a 164 pacientes que recibieron QT moderadamenteemetógena (ciclofosfamida, epirrubicina o metotrexato y5-fluorouracilo) (3 mg de granisetrón i.v. frente a 16 mg deondansetrón i.v., y una segunda con 182 pacientes tratadoscon altas dosis de cisplatino (> 70 mg/m2) (3 mg degranisetrón i.v. frente a 24 mg de ondansetrón i.v).En ambas partes del ensayo la eficacia clínica delgranisetrón y ondansetrón en cuanto a laobtención de respuestas completas, mayores (1-2 episodioseméticos), menores (3-5 episodios eméticos) yfracasos de tratamiento (> 5 episodios eméticos) durantela fase de emesis aguda fue similar. Los datos obtenidos en los dosestudios indican que ambos fármacos fueron bien tolerados.En el grupo de pacientes tratados con cisplatino la incidencia decefalea fue más alta en el grupo tratado conondansetrón (9%) que en el del granisetrón (4%) (p> 0,05). El estreñimiento ocurrió con mayorfrecuencia en el grupo del ondansetrón (17% frente al 7%; p> 0,05). La incidencia de fracasos de tratamiento fue superioren el grupo tratado con granisetrón sin alcanzarsignificación estadística (p > 0,05). Los autoresatribuyen ello a la mayor proporción de mujeres existente enel grupo del granisetrón. La eficacia de ambos en el controlde la emesis retardada no fue tan satisfactoria.
Tambiénpodemos destacar el ensayo clínico realizado por Navari (90)comparando granisetrón y ondansetrón en 987 pacientesque recibieron QT con altas dosis de cisplatino (>= 60mg/m2; media de 81,5 mg/m2). Los pacientesrecibieron ondansetrón i.v. 0,15 mg/kg antes de la QT y alas cuatro y ocho horas después; granisetrón i.v. 10µg/kg antes de la QT, o granisetrón i.v. 40µg/kg antes de la QT. Este estudio comparó las dosisaprobadas por la FDA para ondansetrón y granisetrón.Los resultados obtenidos en cuanto a protección completafrente al vómito y las náuseas en la fase de emesisaguda fueron similares para los tres grupos de tratamiento. No seañadió dexametasona a ninguna de las tres opciones.La incidencia de efectos adversos fue similar en los tres grupos:cefalea (13-17%), estreñimiento (5-8%) y diarrea(7-9%).
Otro estudio(88), con el mismo diseño que el anterior, fue realizado porThe Italian Group for Antiemetic Research comparandoondansetrón 8 mg i.v. y granisetrón 3 mg i.v., amboscon dexametasona, en 973 pacientes que recibieron por primera vezcisplatino a dosis >= 50 mg/m2 (media de 75mg/m2). En este caso ninguno de los dos gruposrecibió las dosis de antieméticos aprobadas por laFDA en ese momento para QT altamente emetógena, sino dosishabitualmente utilizadas en Europa. El grado de proteccióncompleta frente a los vómitos y las náuseas fuesimilar en ambos grupos. Los resultados obtenidos en este estudioson mejores a los obtenidos por Navari (85) debido probablemente ala adición de la dexametasona.
El ensayo deMartoni (91) entre granisetrón y ondansetrón, abiertoy cruzado en el segundo ciclo de QT en pacientes tratados con dosisde cisplatino >= 50 mg/m2, fue posteriormentepublicado, no apreciándose diferenciasestadísticamente significativas entre el grado deprotección completa a la emesis aguda (92). Los pacientesrecibieron granisetrón 3 mg por vía intravenosa eldía primero u ondansetrón 8 mg intravenoso cada ochohoras el día primero, seguido de 8 mg oral cada doce horasel día segundo en el primer ciclo de la QT, cruzando elrégimen antiemético en el segundo ciclo de QT. Elgrado de protección completa con respecto a lasnáuseas y los vómitos en las primeras veinticuatrohoras agrupando los dos primeros ciclos de QT fue muy parecido. Losresultados obtenidos parecen algo superiores a los obtenidos enotros ensayos anteriormente comentados; sin embargo, hay que teneren cuenta que las dosis de cisplatino empleadas en este ensayofueron moderadas (50-70 mg/m2, con una media de 60mg/m2). El efecto secundario más frecuentetambién fue la cefalea (18% ondansetrón frente al 13%granisetrón; p = 0,25). Los pacientes manifestaron lapreferencia del granisetrón sobre el ondansetrón (45%frente al 25%; p = 0,003). Es posible que la dosis única degranisetrón frente a las dosis múltiples deondansetrón haya influido en ello.
El primerestudio aleatorizado en donde se comparó la eficacia delgranisetrón, ondansetrón y tropisetrón fuerealizado por Mantovani (93). Se trató de un ensayorealizado en 86 pacientes con cáncer de cabeza y cuello querecibieron QT que incluía cisplatino. Los pacientesrecibieron de forma aleatorizada 24 mg de ondansetrón, 3 mgde granisetrón o 5 mg de tropisetrón por víaintravenosa. El porcentaje de respuestas completas frente alvómito (cero-veinticuatro horas post-QT) fue superior en losgrupos tratados con ondansetrón y granisetrón enrelación al tropisetrón. El estudio incluíauna serie de limitaciones metodológicas como son el escasonúmero de pacientes aportado, el hecho de ser un ensayo nociego y la escasez de datos publicados acerca de los métodosde aleatorización utilizados.
Este trabajoconstituyó la base para un posterior estudio (94) realizadoen 117 pacientes con la misma patología que no habíanrecibido QT previa y tratados el día uno con cisplatino(80-100 mg/m2). Los 117 pacientes recibieron 463 ciclosde QT y fueron aleatorizados con el fin de recibir las mismas dosisde granisetrón, ondansetrón y tropisetrón queen el estudio preliminar (93). El paciente se mantenía en elmismo grupo de tratamiento antiemético durante todos losciclos de QT, a no ser que experimentara un fracaso al mismo(más de cuatro vómitos en las primeras veinticuatrohoras post-QT). En este caso el paciente era asignado de formaaleatorizada a uno de los otros dos grupos de tratamientoantiemético. En este estudio 19 pacientes tuvieron quecambiar de tratamiento antiemético inicial por fracaso delmismo y en dos casos fue necesario el cambio al tercer grupo detratamiento antiemético por el mismo motivo. No seobtuvieron diferencias significativas en cuanto a respuestascompletas (ningún vómito en las primeras veinticuatrohoras post-QT o leves náuseas). Sin embargo, sí seobtuvo diferencia estadísticamente significativa favorableal ondansetrón sobre el tropisetrón (94% frente al85,2%; p = 0,021) en cuanto a eficacia mayor (menos de dosvómitos en las primeras veinticuatro horas post-QT) y delgranisetrón (3%) y ondansetrón (1,3%) sobre eltropisetrón (10,1%) en cuantro al criterio de respuestasmenores (p = 0,02 y p = 0,002, respectivamente), entendiendo porello la aparición de dos a cuatro vómitos en lasprimeras veinticuatro horas post-QT. En relación a losefectos adversos, la incidencia de cefalea no superó el 10%con ninguno de los tres antieméticos. Los porcentajes deeficacia obtenidos en este estudio son superiores a los obtenidosen otros de los comentados hasta el momento; sin embargo,debería tenerse en cuenta que de los 117 pacientes incluidosen el estudio, 113 eran hombres.
Hesketh et al(95) comparan la eficacia de dos dosis distintas dedolasetrón i.v. (1,8 mg/kg y 2,4 mg/kg) frente a 32 mg deondansetrón i.v. en pacientes tratados con dosis decisplatino >= 70 mg/m2. Tampoco encontrarondiferencias en cuanto a niveles de eficacia en respuesta completa,considerando por ello ningún episodio emético y noutilización de medicación de rescate en las primerasveinticuatro horas post-QT. Si se toma como referencia al subgrupode pacientes tratados con dosis de cisplatino >= 91mg/m2 (media: 100,6 mg/m2), losíndices de respuesta completa bajan hasta 36,8, 31,3 y31,8%, respectivamente. La diarrea y la cefalea fueron los efectossecundarios más frecuentes, apareciendo tambiénalteraciones del electrocardiograma tanto con el dolasetróncomo con el ondansetrón.
En otro estudiomulticéntrico, doble-ciego, aleatorizado, parecido alanterior (96) The European Dolasetron Comparative Study Groupcomparó la eficacia y seguridad del dolasetrón (1,8 y2,4 mg/kg i.v.) frente a 3 mg de granisetrón i.v. enpacientes sometidos a altas dosis de cisplatino (>= 80mg/m2). Los resultados obtenidos en cuanto aprotección completa, tanto frente a los vómitos comofrente a las náuseas, fueron similares en los tres grupos,siendo el porcentaje de respuestas superior numéricamentepara el grupo tratado con 1,8 mg/kg de dolasetrón. El sexode los pacientes, el haber recibido o no QT previa y el consumoelevado de alcohol fueron tres factores pronóstico conincidencia en la obtención de respuestas completas; dehecho, los pacientes masculinos (p = 0,0001), aquellos que nohabían recibido QT previa (p = 0,0008) y los pacientes conhistoria de consumo elevado de alcohol (p = 0,0317) obtuvieron unmayor número de respuestas completas, sin que en elloinfluyera el régimen antiemético asignado. Laincidencia de efectos adversos fue comparable en los tres grupos,destacando la cefalea (23-28%) y la diarrea (6-13%).
En la tabla 7también se muestran varios ensayos clínicoscomparativos realizados con antiserotonínicos enregímenes de QT moderadamente emetógenos. Entre ellosdestacamos el ensayo realizado por Jantunen et al (97), ya que esel único que compara directamente a ondansetrón 8 mg,granisetrón 3 mg y tropisetrón 5 mg. El grado derespuesta completa al vómito durante las primerasveinticuatro horas y en un acumulado de tres ciclos de QTdemostró únicamente una mayor eficacia delgranisetrón sobre el ondansetrón. Los pacientes delos tres grupos presentaron similares efectos secundarios,destacando la cefalea, que se manifestó en más del30% de los pacientes de cada grupo. El fracaso en el tratamientoantiemético (más de dos vómitos o arcadas) fuesignificativamente más bajo con el granisetrón quecon el ondansetrón (6,2% frente al 14,6%; p = 0,026) o eltropisetrón (6,2% frente al 13,8%; p = 0,039), y el 42% delos pacientes expresaron su preferencia por el granisetrónen comparación con el 17% por el ondansetrón y el 15%por el tropisetrón, sin que se determinara lasignificación estadística. Los autores dan comoposible explicación al menor número de fracasos detratamiento en el grupo de pacientes tratados congranisetrón a su mayor especificidad y afinidad por losreceptores 5-HT3. Asimismo indican que las diferencias encontradasen el control de la emesis, aunque son estadísticamentesignificativas, pueden no tener significaciónclínica.
The FrenchNorthern Oncology Group (98) realizó un estudio aleatorizadoy cruzado comparando dos regímenes antieméticos en150 pacientes durante sus dos primeros ciclos de QT moderadamenteemetógena. Los tratamientos profilácticosantieméticos consistían en 3 mg de granisetrónpor vía i.v. o bien 8 mg de ondansetrón i.v.más 8 mg/ocho horas por vía oral durante tresdías. En las primeras veinticuatro horas post-QT losíndices de protección total fueron similares en ambosgrupos, tanto para las náuseas como para los vómitos,mientras que el grado de protección total conjuntaalcanzó el 52% para el granisetrón y el 45% para elondansetrón (p > 0,05). Si tenemos en cuenta los cincoprimeros días post-QT, los índices deprotección total frente a náuseas y vómitosbajan hasta el 37 y 32% para el granisetrón yondansetrón, respectivamente (p > 0,05). Los efectossecundarios y la preferencia de los pacientes por alguna de las dosalternativas antieméticas fueron parecidos.
El estudio deStewart (99) fue el primer ensayo clínico doble-ciego en elque se compararon las dosis recomendadas de granisetrón yondansetrón en pacientes con cáncer de mama querecibieron regímenes de QT que incluían dosis deciclofosfamida >= 500 mg/m2. Los pacientes recibieronuna de las siguientes alternativas de profilaxisantiemética: A) ondansetrón 8 mg i.v. antes de la QT,seguido de 8 mg por vía oral, al menos ocho horasdespués, el día uno, seguido de 8 mg por víaoral cada doce horas durante cinco días (días dos acinco); B) ondansetrón 8 mg oral antes de la QT, seguido de8 mg oral, al menos ocho horas después, seguido de 8 mg porvía oral cada doce horas durante cinco días(días dos a cinco), o C) granisetrón 3 mg porvía i.v. Durante las primeras veinticuatro horas post-QT elgrado de protección completa frente a los vómitos fuesimilar en los tres grupos de tratamiento; sin embargo, durante losdías uno a cinco la utilización de medicaciónde rescate o los abandonos de tratamiento debido a la falta derespuesta fue superior en el grupo C en comparación a la delgrupo A (26% frente al 11%; p < 0,011). No se observarondiferencias en cuanto al perfil de toxicidad entre los tres gruposde tratamiento.
En un estudioreciente (100) realizado en 623 pacientes con cáncer de mamaque recibían por primera vez QT con ciclofosfamida yadriamicina con o sin 5-fluorouracilo, los pacientes fueronaleatorizados para recibir por vía i.v. granisetrón10 µg/kg en bolo o 32 mg de ondansetrón eninfusión de quince minutos, intercambiando losantieméticos en el segundo ciclo de QT. Un total de 573pacientes recibieron los dos ciclos de QT previstos. Los dosantieméticos tuvieron una eficacia similar en el controlcompleto de la emesis, tanto a las veinticuatro horas (tabla 7)como a las cuarenta y ocho horas post-QT (42,2% granisetrónfrente al 45% ondansetrón; p = 0,181); sin embargo, elondansetrón obtuvo un índice de respuestas completassuperior al del granisetrón en el control completo de lasnáuseas en los mismos períodos de tiempo estudiados(48,5% frente al 44%; p = 0,034 veinticuatro horas post-QT; 31%frente al 26,7%; p = 0,021 cuarenta y ocho horas post-QT). Elanálisis estadístico no demostró diferenciassignificativas debidas a la posible influencia causada por elporcentaje de respuestas obtenido entre el primer y el segundociclo de QT (p > 0,05). Los efectos adversos fueronmínimos, con una incidencia más alta de alteracionesvisuales para el ondansetrón (6,3% frente al 0,4%; p =0,001). Otros estudios realizados con QT moderadamenteemetógena están incluidos en la tabla 7 (101,102).
En todos elloslos diferentes antiserotonínicos resultaron tener unaeficacia similar para la prevención de las náuseas ylos vómitos inducidos por diferentes regímenes dequimioterapia. La experiencia de uso de la que se dispone con elgranisetrón, ondansetrón y recientemente con eldolasetrón es superior a la del tropisetrón. Noobstante, estudios no reflejados en la tabla 7 demuestran unaeficacia similar entre el ondansetrón y eltropisetrón (103, 104) en terapias con o sincisplatino.
Selección de la dosis del antagonista5-HT3
Varios estudioshan demostrado que una dosis única i.v. deondansetrón (8-32 mg) es igual de efectiva que elrégimen inicialmente propuesto (0,15 mg/kg * tres dosis u 8 mg seguido deuna infusión continua de 1 mg/h durante veinticuatro horas)en pacientes que reciben altas dosis de cisplatino (105-107).Hesketh et al (107) propusieron un ajuste de la dosis deondansetrón ligado al potencial emetógeno delrégimen de QT. Determinados estudios han constatado laeficacia de una única dosis intravenosa de 8 mg deondansetrón (86, 106); sin embargo, algún otro (108)manifiesta la superioridad de la dosis de 32 mg deondansetrón frente a la de 8 mg en la prevención dela emesis aguda inducida por cisplatino. Roila et al (88)demostraron la equivalencia de 3 mg de granisetrón y 8 mg deondansetrón, ambos asociados a la dexametasona, en pacientestratados con cisplatino.
Comoconclusión de todo ello, y a pesar de que la dosis y elrégimen terapéutico todavía no estánclaramente establecidos (7), una dosis única de 8 mg i.v.parece ser la más recomendada para pacientes que recibanregímenes de QT de nivel emetógeno 3-5 (15, 16). Lamayoría de referencias que sugieren la dosis de 8 mg como lamás adecuada están basadas en pacientes que hanrecibido dosis de cisplatino de 75 mg/m2 portérmino medio. Cuando la dosis de cisplatino exceda de 100mg/m2 los pacientes podrían beneficiarse de dosismás altas de ondansetrón (16, 108). En pacientespediátricos la dosis de 0,15 mg/kg parece la másadecuada, aunque dosis más bajas podrían sertambién efectivas (16).
En cuanto algranisetrón, los resultados obtenidos por Navari (90) en losque la dosis única i.v. de 0,01 mg/kg resultó igualde efectiva que la de 0,04 mg/kg, han sido posteriormenteconfirmados en otros estudios (109, 110). Es por ello que la dosisde 0,01 mg/kg o 1 mg es la recomendada en adultos según laFDA. Sin embargo, en Europa la dosis utilizada degranisetrón sigue siendo la de 0,04 mg/kg (aproximadamente 3mg para un paciente de 75 kg).
Para el caso deldolasetrón una dosis única de 1,8 mg/ kg porvía i.v. parece ser la recomendada tanto en términosde eficacia como de seguridad (95, 96). Existen pocos trabajos quecomparen distintas dosis de tropisetrón; sin embargo, apesar de que el grado de evidencia es menor que con el resto deantiserotonínicos, una dosis única de 5 mg parece serla recomendada (30). En conclusión, hay que emplear la dosismás baja de antiserotonínico con la que se logre lamáxima eficacia. Cuando los receptores 5-HT3 se saturan lautilización de dosis más altas no parece incrementarla eficacia de estos fármacos (30).
Comparación entre la vía oral y laintravenosa
Algunosartículos de revisión han indicado que las dosisorales de antiserotonínicos pueden ser tan efectivas comolas intravenosas (6, 111) para la prevención de la emesisasociada a QT altamente emetizante, con la correspondientereducción del coste del tratamiento; sin embargo, apenasexisten ensayos comparativos directos entre la vía oral y laintravenosa. La mayoría de autores que postulan la mismaeficacia para ambas vías de administración se basanen comparaciones indirectas a través de estudiosretrospectivos (111).
Los antagonistas5-HT3 presentan una excelente absorción por vía oral,con una biodisponibilidad del 50-80% (30). Además, laterapia oral puede tener una ventaja sobre la parenteral en elhecho de que las formulaciones orales pueden actuar localmentesobre los receptores serotoninérgicos del tractogastrointestinal. La terapia oral es preferida por lamayoría de los pacientes y suele ser máseconómica que la intravenosa (16). Se han publicado variosestudios de intervalo de dosis de granisetrón por víaoral (112-114). La dosis óptima parece ser la de 1 mg dosveces al día o 2 mg en dosis única. La eficacia de lacombinación dexametasona-granisetrón oraltambién ha sido puesta de manifiesto en distintasreferencias (115-117). Estudios comparativos entregranisetrón oral y antieméticos clásicos comola metoclopramida a dosis altas o la proclorperazina en el controlde la emesis aguda demuestran una efectividad comparable a la de lametoclopramida y superior a la de la proclorperazina (115,116).
La eficacia yseguridad de un régimen antiemético oral con respectoa la terapia i.v. ha sido puesta de manifiesto en dos ensayosclínicos aleatorizados, doble-ciego y comparativos (118,119). En ambos casos se comparó granisetrón 2 mg oralfrente a 32 mg de ondansetrón por vía i.v. En elensayo de Gralla (118), realizado en 1.054 pacientes que recibierondosis de cisplatino >= 60 mg/m2, elgranisetrón oral demostró una eficacia equivalente alondansetrón i.v., con un control completo de lasnáuseas y los vómitos durante las primerasveinticuatro horas del 54,7% para el grupo tratado congranisetrón oral frente al 58,3% del grupo tratado conondansetrón i.v. (p = 0,263), sin que tampoco se observarandiferencias significativas en cuanto a la incidencia de efectosadversos. El ensayo de Pérez (119) incluyó a 1.085pacientes que recibieron regímenes de QT basados enciclofosfamida (500-1.200 mg/m2) o carboplatino (>=300 mg/m2) y tampoco demostró diferenciasignificativa en cuanto a eficacia entre los dos grupos detratamiento antiemético. Durante las primeras cuarente yocho horas el porcentaje de pacientes que no tuvieron ningúnvómito fue del 58,7% para el grupo tratado congranisetrón oral y del 59,1% para el grupo tratado conondansetrón i.v. (p = 0,776). Ambos fármacos fueronbien tolerados, aunque la incidencia de vértigo yalteraciones visuales fue más alta en el grupo tratado conondansetrón (9,6% frente al 5,4%; p = 0,011, y 4,2% frenteal 0,6%; p < 0,001, respectivamente). La FDA aprobó eluso del granisetrón oral para la profilaxis de la emesisprovocada por dosis altas de cisplatino.
Gralla et al(120) en una comunicación preliminar indican que mediante eluso de granisetrón oral se puede reducir el costeaproximadamente en un 50%, manteniendo los mismos niveles deeficacia. Existen más referencias que hacen hincapiéen la reducción de costes que puede suponer lautilización del granisetrón oral (121,122).
Eldolasetrón oral también ha demostrado su eficacia endistintos estudios tanto en QT altamente emetógena(cisplatino) como en terapias moderadamente emetógenas (123,124), e incluso en un estudio se compara su eficacia con unrégimen de múltiples dosis de ondansetrón oral(78), sin que se aprecien diferencias de eficacia. Elondansetrón ha demostrado ser activo por vía oral ycombinado con la dexametasona ha evidenciado un grado de eficaciaigual o superior al obtenido con regímenesantieméticos clásicos como la combinación dealtas dosis de metoclopramida y dexametasona en regímenes deQT que incluyan cisplatino y sobre la proclorperazina en QTmoderadamente emetógena (111). La disponibilidad de ensayosaleatorizados que comparen la eficacia del ondansetrón oralcon algún antagonista 5-HT3 por vía i.v. es escasa.Podemos destacar el estudio realizado por Spector (125) en el quese compara 24 mg de ondansetrón por vía oral frente a0,01 mg/kg de granisetrón i.v. en pacientes tratados condosis de cisplatino entre 50 y 75 mg/m2, y el estudio deKrzakowski (126) donde se compara al ondansetrón oral (24mg) frente al ondansetrón i.v. (8 mg), ambos condexametasona, en pacientes tratados con cisplatino (>= 50mg/m2). La dosis única de ondansetrón oralfue en ambos casos al menos tan efectiva como las dosisintravenosas de granisetrón y ondansetrón. La dosisde 24 mg por vía oral parece ser más efectiva que lade 16 mg (8 mg * dos dosis) y al menos tanefectiva como la de 32 mg (127). La FDA aprobó la dosisúnica de 24 mg de ondansetrón por vía oralpara QT altamente emetógena en octubre de 1999.
Pediatría
La efectividadde los antagonistas de la serotonina en pacientespediátricos ha sido demostrada en varios ensayosclínicos (128-133); sin embargo, todavía existendudas en cuanto a la dosis a administrar de cada uno de ellos. Lasdosis empleadas suelen ser las mismas que se utilizan en lospacientes adultos, es decir, 0,15 mg/kg para el ondansetróny 0,01 mg/kg para el granisetrón (30). En España lasdosis aprobadas son de 5 mg/m2 antes de la QT, seguidode 4 mg a las doce horas, pudiendo continuar con 4 mg/doce horasdurante cinco días para el ondansetrón, de 0,04 mg/kg(máximo: 3 mg) para el granisetrón en dosisúnica y de 0,2 mg/kg (máximo: 5 mg) en dosisúnica para el tropisetrón, pudiendo utilizar lavía oral durante cinco días post-QT. La ausencia dereacciones extrapiramidales y, en general, el buen perfil deefectos secundarios ha hecho que los antagonistas de la serotoninasean considerados, junto a los corticoides, fármacos deelección para la población pediátrica. Lamayoría de los ensayos clínicos realizados enpacientes pediátricos incluyen series pequeñas depacientes y su diseño es de menor rigor que el que hemosvisto en la población adulta.
Elondansetrón fue comparado con la combinación demetoclopramida y dexametasona en un ensayo clínicoaleatorizado que incluyó a 30 pacientes pediátricosentre uno y quince años de edad que recibieron agentesquimioterápicos de moderado poder emetógeno (133). Elondansetrón fue administrado a las dosis de 3-8mg/m2 por vía i.v. antes de la QT, seguido de lamisma dosis oral o i.v. cada doce horas durante tres días.La dosis de la metoclopramida fue de 10 mg/m2(aproximadamente 0,3 mg/kg) antes de la QT y posteriormente cadaseis horas durante al menos tres días. Las diferenciasobtenidas en cuanto a respuestas completas (ningúnvómito) o mayores (uno a dos vómitos) dentro de lasprimeras veinticuatro horas post-QT fueron claramente superiorespara el grupo tratado con ondansetrón (93%ondansetrón, 33% metoclopramida-dexametasona; p < 0,001).Sin embargo, hay que tener en cuenta que la dosis empleada demetoclopramida en este ensayo es baja si la comparamos con dosissuperiores a 1 mg/kg, que han demostrado su eficacia ennáuseas y vómitos inducidos por QT (16). Otro estudiomás reciente (134) demuestra la mayor eficacia delondansetrón sobre la combina-ción de metoclopramida ydifenhidramina en pacientes pediátricos. El aumento de ladosis de ondansetrón a 10 mg/m2 (máximo:16 mg) previo a un régimen de QT altamente emetógenano parece incrementar el grado de protecciónantiemética logrado con la dosis de 5 mg/m2(máximo: 8 mg) (135).
En otro ensayoaleatorizado el granisetrón a la dosis de 0,02 mg/kg porvía i.v. demostró su superioridad sobre unacombinación de clorpromazina y dexametasona en pacientespediátricos tratados con ifosfamida durante dos a tresdías consecutivos (128). El dolasetrón tambiénha sido usado en la población pediátrica tanto porvía oral como i.v. (129, 130) a dosis que oscilan entre0,6-2,4 mg/kg, sin que se haya visto una correlación claraen cuanto a efectividad empleando la dosis másalta.
El valor de laadición de la dexametasona a los antagonistas de laserotonina fue contrastado en un ensayo clínico aleatorizadodoble ciego y cruzado realizado en 34 pacientes de edadescomprendidas entre los tres y dieciocho años en los que secomparaba el efecto de la adición de la dexametasona alondansetrón (131). El grado de respuesta completa(ningún vómito) fue del 61% para el grupo tratado conondansetrón-dexametasona frente al 23% del grupo tratado conondansetrón-placebo, sin que se determinara lasignificación estadística.
Apenas existenensayos comparativos entre los distintos antagonistas de laserotonina en pacientes pediátricos. En un estudio reciente(132) se compara la eficacia del ondansetrón y eltropisetrón en pacientes pediátricos con tumoressólidos o hematológicos. El ondansetróndemostró ser más eficaz que el tropisetrón enel control de las náuseas y los vómitos tanto enaquellos pacientes que recibieron regímenes de QT de leve amoderado poder emetógeno como en los que recibieron,independientemente del grado de emetogenicidad de loscitostáticos, regímenes de QT de un solodía.
La clorpromazinay el lorazepam han demostrado también su eficacia enpacientes pediátricos que reciben QT de moderado poderemetógeno (136-138).
Antagonistas5-HT3 y emesis retardada
Tradicionalmentese ha definido a la emesis retardada como aquella que se produceveinticuatro horas después de la administración de laQT. Este síndrome fue inicialmente descrito en pacientes querecibían altas dosis de cisplatino (120 mg/m2)(139). Este tipo de emesis es también frecuente que seproduzca en pacientes tratados con altas dosis de ciclofosfamida,mitomicina C, antraciclinas, carboplatino e incluso con dosis bajasde cisplatino (16, 30, 140-142). La dosis de cisplatino, el controlde la emesis aguda, la aparición de emesis retardada en elprimer ciclo de QT y el tipo de fármaco citotóxicohan demostrado ser factores pronóstico en laaparición de náuseas y vómitos de tiporetardado (21, 142, 143). La mayoría de los pacientes quereciben cisplatino experimentarán emesis de tipo retardadosi no se les administra antieméticos de formaprofiláctica (60-90%) (21, 30, 139, 142).
Todavíaexisten dudas acerca de la patofisiología de la emesisretardada y algunos autores postulan que se trata de unfenómeno distinto al de la emesis aguda en el que puedendiferir hasta los neurotransmisores desencadenantes (16, 142). Dehecho, los antagonistas de la serotonina no han demostrado la mismaefectividad en el control de la emesis retardada que el mostradopara el control de la emesis aguda. Recientes estudios sugieren laposible implicación de la sustancia P y los receptores NK1en el fenómeno emético retardado (17, 18,144).
Tras lasexperiencias de Cubbedu y Wilder-Smith (19, 20), vistasanteriormente, la observación del curso de la emesis enpacientes no sometidos a profilaxis antiemética o tratadoscon metoclopramida, y a los que se les administra cisplatino aaltas dosis (120 mg/m2), muestraun patrón bifásico, con un período inicial deintensa emesis (dos-doce horas postcisplatino, con un picomáximo sobre las cuatro horas) y con un segundoperíodo emético que suele iniciarse a lasdieciséis-dieciocho horas postcisplatino. Durante ambasfases cesa temporalmente la emesis. Este segundo períodoemético marca, según algunos autores, el inicio de lafase de emesis retardada (16, 142, 145). Para el caso de laciclofosfamida el inicio de esta fase se sitúa pasadas lasprimeras veinticuatro horas postadministración, con unaduración de veinticuatro-cuarenta y ocho horas. Es por elloque el período comprendido entre lasveinticuatro-noventa y seis horas después dela QT (dieciséis-noventa y seis horas para el caso delcisplatino) sea considerado como el período mínimo detiempo en el que este síndrome debe ser evaluado en losensayos clínicos y en el que debe instaurarse tratamientopreventivo (142). En base a ello parece razonable iniciar laterapia para la emesis retardada dieciséis-veinticuatrohoras después de haber sido administrada la QT (142, 146).Varios fármacos, como los corticoides, la proclorperazina,la metoclopramida o los antagonistas de la serotonina han sidoutilizados para el control de este fenómeno eméticoretardado.
La eficacia dela dexametasona oral sola o asociada a metoclopramida oral en laprevención de la emesis retardada inducida por cisplatinofue confirmada en un ensayo clínico, doble ciego,aleatorizado y controlado (21). La combinación de ambosfármacos demostró ser superior a la dexametasona o alplacebo solo. Los primeros ensayos con el ondansetrón en elcontrol de la emesis retardada inducida por cisplatino noobtuvieron el mismo éxito que el conseguido en el control dela emesis aguda, aunque muchos de ellos no estaban diseñadosespecíficamente para valorar este fenómeno (142). Enalgunos estudios el ondansetrón no ha demostrado sersuperior a la metoclopramida o incluso al placebo en laprevención de las náuseas y vómitos retardadosinducidos por cisplatino (22, 23). Navari et al (147) demostraronla superioridad del ondansetrón oral frente al placebo en laprevención de la emesis retardada por cisplatino, enespecial durante los días dos y tres post-QT. Laadición de la dexametasona a los antagonistas 5-HT3 aumentael efecto antiemético de éstos en el control de laemesis retardada causada por el cisplatino (68, 148,149).
The ItalianGroup for Antiemetic Research (150) comparó la eficacia yseguridad del ondansetrón oral frente a metoclopramida oral,ambos combinados con dexametasona intramuscular, en el control dela emesis retardada, en 322 pacientes que habían recibidodosis de cisplatino >= 50 mg/m2. Todos los pacientesrecibieron el mismo régimen profiláctico endovenoso:8 mg ondansetrón y 20 mg de dexametasona. No se encontrarondiferencias significativas en cuanto a la proteccióncompleta de náuseas y vómitos retardados (p >0,05). En los pacientes que presentaron vómitos durante lasprimeras veinticuatro horas el ondansetrón se mostrósuperior a la metoclopramida en el control completo de losvómitos retardados (28,6% frente al 8,8%; p < 0,008). Porel contrario, el estreñimiento y la pirosis ocurrieron conmayor frecuencia en el grupo tratado con ondansetrón oral(18,4% frente al 8,1%; p < 0,008, y 8,9% frente al 3,1%; p <0,035, respectivamente). En un estudio anterior, Gebbia (151)tampoco había puesto de manifiesto la superioridad de lacombinación granisetrón oral-metilprednisolonaintramuscular sobre la de metoclopramida oral-metilprednisolonaintramuscular en la prevención de la emesis retardadainducida por dosis altas de cisplatino (>= 80 mg/m2).La combinación de metoclopramida oral másmetilprednisolona fue significativamente más efectiva que elgranisetrón oral en la obtención de respuestascompletas tanto frente al vómito (53% frente al 33%; p =0,012) como frente a las náuseas (61% frente al 45%; p <0,038).
Actualmente lacombinación de dexametasona-metoclopramida o dexametasonaantagonista de la serotonina representa el tratamiento deelección para el control de la emesis retardada causada porcisplatino (16, 30, 142). No obstante, la aparición deensayos clínicos aleatorizados que indican que elantiserotonínico no aporta ningún beneficio adicionala la dexametasona (152-154) invita a futuras investigaciones, sinolvidar, por supuesto, que un buen control de la emesis aguda es elmejor tratamiento para evitar la aparición de la emesisretardada (21, 143, 155).
Para QTmoderadamente emetógena (ciclofosfamida 500-750mg/m2, adriamicina > 40 mg/m2 sola o >25 mg/m2 en asociación, epirrubicina >75mg/m2 sola o > 50 mg/m2 enasociación y el carboplatino > 300 mg/m2) laincidencia de emesis retardada, sin realizar profilaxisantiemética, puede llegar a alcanzar al 30-70% de lospacientes (142, 156, 157). Al igual que ocurre con el cisplatino,el control de la emesis retardada ha sido considerado como unparámetro secundario en la mayoría de ensayosclínicos realizados con fármacos moderadamenteemetógenos.
Enregímenes de QT moderadamente emetógena el estudio deKaizer et al (156) demostró la eficacia de la terapia demantenimiento con ondansetrón oral post-QT (días dosa cinco) sobre el placebo (días dos a cinco) en pacientestratados con la misma dosis de ondansetrón i.v. antes de laQT. La superioridad de la dexametasona sobre el placebo comoterapia oral de mantenimiento en pacientes tratados conciclofosfamida fue puesta de manifiesto por Koo (157). Ladexametasona por vía intramuscular no ha demostrado ningunaventaja sobre la vía oral (30).
La eficacia delgranisetrón oral frente al placebo en el control de laemesis retardada inducida por la ciclofosfamida también hasido referenciada (158). En este estudio el granisetrón seadministró los días uno y dos post-QT. Cuando elondansetrón ha sido comparado con la dexametasona, enpacientes que reciben QT moderadamente emetógena, ladexametasona ha demostrado una similar eficacia a la delondansetrón en el control de la emesis retardada (88% frenteal 82 % de respuestas completas o mayores; p = 0,241) y una mayorprotección que el ondansetrón (87% frente al 72%; p =0,003) frente a las náuseas originadas entre los díasdos a cinco post-QT (159).
Laasociación de la dexametasona al antiserotonínico, aligual que ocurría en la emesis aguda, incrementanotablemente la eficacia del tratamiento (71); sin embargo, laasociación no parece demostrar un beneficio adicional sobrela utilización de dexametasona sola (160). En estaúltima referencia la adición de un antagonista de laserotonina por vía oral a la dexametasona durante losdías dos a siete post-QT únicamente redujo laseveridad de las náuseas, sin que se observaran diferenciasen el control completo de la emesis retardada (47% para laasociación frente al 41% para la dexametasona; p =0,24).
Cuando seadministran regímenes de quimioterapia con fármacosde moderado poder emetógeno como la ciclofosfamida o elcarboplatino, algún estudio de revisión indica lasuperioridad de algunos 5-HT3 (especialmente el ondansetrón)sobre la metoclopramida en la prevención de lasnaúseas y los vómitos retardados (161). Actualmenteno existe evidencia suficiente que indique la superioridad de unrégimen de tratamiento sobre otro, por lo que lasrecomendaciones en QT moderadamente emetógena incluyen desdeun corticosteroide sólo hasta su asociación con lametoclopramida, proclorperazina o un antagonistaserotonínico (16, 30, 142). En este caso tampoco debemosolvidar la importancia del control de la emesis aguda como uno delos factores determinantes en la aparición delfenómeno emético retardado (67, 142, 162).
TERAPIAANTIEMÉTICA. RECOMENDACIONES ACTUALES
La terapiaantiemética debería seleccionarse de acuerdo a lascaracterísticas del paciente y del régimenquimioterápico. En poliquimioterapia se debe considerar lascaracterísticas de los más emetógenos paraajustar adecuadamente el tratamiento. En este punto podríatener utilidad el algoritmo publicado por Hesketh (15) (tabla 3).El potencial emético del régimen de QT es el factorprimordial a considerar para decidir la utilización o no deun tratamiento antiemético profiláctico. Laprofilaxis antiemética parece totalmente justificada apartir de regímenes de QT con nivel emetógeno 2 (15,16) y debe ajustarse a la intensidad de la emesis esperada. Enpautas altamente emetógenas se hace necesaria laasociación de varios fármacos. La duración deltratamiento debe ir condicionada al curso espontáneo de laemesis, de forma que el régimen antiemético debecontrolar tanto la emesis de corto intervalo de latencia yduración como la de aparición tardía yduración más prolongada inducida porcitostáticos como la ciclofosfamida (16).
La evidencia deque la práctica médica basada en decisionesindividuales disminuye la calidad asistencial ha propiciado elimpulso de las guías de práctica clínica (GPC)por parte de asociaciones profesionales y administracionessanitarias. Las GPC son documentos que recogen recomendacionesasistenciales en una secuencia ordenada de conductas basadas en laevidencia contenida en la literatura sobre el tema. Elaborar unaGPC implica realizar una correcta evaluación de la evidenciacientífica. Hoy día se tiene fácil acceso a lainformación científica más reciente disponibleen revistas especializadas o bases de datos. La calidad de losartículos, el grado de evidencia científica y el pesode las recomendaciones se pueden valorar segúnniveles.
Actualmente sedispone de tres GPC recientemente publicadas en torno al uso de losantieméticos en QT (16, 30, 163). La tabla 8 recoge el nivel y el grado de evidencia enel que están basadas las recomendaciones de la AmericanSociety of Clinical Oncology (ASCO) (1999) y de la American Societyof Health-System Pharmacists (ASHP) (1999). Las recomendaciones deFauser (163) se basan en los mismos niveles de evidencia y gradosde recomendación que los de la ASCO. A continuación,y a modo de resumen, se mencionan las recomendaciones actualessobre el tema basadas en las GPC anteriormente citadas y endeterminados consensos de expertos (142, 164-167).
| Tabla 8.Niveles de evidencia y grados de recomendación (16,30) |
| ASCO(1999) |
I:evidencia obtenida a partir de metaanálisis demúltiples estudios controlados y correctamentediseñados. Los ensayos aleatorizados presentan poco riesgode error tanto para falsos positivos (alfa) como para falsosnegativos (beta) (elevada potencia). |
| II:evidencia obtenida al menos por un estudio experimentalcorrectamente diseñado. La aleatorización de losensayos presenta riesgo elevado de error alfa o beta (bajapotencia). |
| III:evidencia obtenida a partir de estudios correctamentediseñados, casi experimentales, tales como: estudioscontrolados no aleatorizados, estudios sin grupo control, estudiospre y post, estudios de cohorte, series experimentales, o seriescaso-control apareadas. |
| IVevidencia obtenida de estudios no experimentales correctamentediseñados tales como estudios comparativos, correlacionesdescriptivas y estudios de casos. |
| V:evidencia obtenida a partir de casos clínicos ymuestras clínicas. |
| Grado de recomendación |
| A:existe evidencia probada por algún trabajo de tipo I ohallazgos consistentes procedentes de múltiples estudios detipo II, III y IV. |
| B:existe evidencia de tipo II, III y IV y los hallazgos songeneralmente consistentes. |
| C: existeevidencia de tipo II, III y IV, pero los hallazgos soninconsistentes. |
| D: existe pocao nula evidencia empírica sistemática. |
| ASHP(1999) |
| Grado derecomendación |
| a: elevadaevidencia basada en la investigación (múltiplesestudios de alta calidad). |
| b: moderadaevidencia basada en la investigación (un estudio de altacalidad científica o múltiples de calidadadecuada). |
| c: limitadaevidencia basada en la investigación (al menos un estudio decalidad adecuada publicado en una revista médica dereconocido prestigio). |
| d: lainformación disponibles no cumple los criterios deinclusión de la evidencia basada en lainvestigación. |
Emesisaguda
-- Los pacientesadultos o pediátricos que reciban citostáticos ocombinaciones de nivel emetógeno 2, tambiéndenominadas de riesgo emetógeno intermedio (15, 30), puedenrecibir dexametasona o metilprednisolona para la profilaxis denáuseas y vómitos (16). Grado de recomendaciónB-D, b; nivel de evidencia III, IV y consenso de expertos. Laproclorperazina es también una opción para losadultos (d). A dosis equivalentes los corticoides se consideranigualmente efectivos y pueden ser intercambiables. Grado C, nivelde evidencia IV y consenso de expertos (30). Una dosis únicade corticoide parece ser la recomendada. Grado B (II).
-- Los pacientesadultos o pediátricos que reciban citostáticos ocombinaciones de nivel emetógeno 3-5, tambiéndenominadas de alto riesgo, con o sin cisplatino (15, 30)deberían recibir una combinación de uncorticosteroide y un antagonista 5-HT3 (16). Grado derecomendación A (I) para el cisplatino y A-B (I, II, III yconsenso de expertos) para el resto (30). El grado derecomendación para pacientes pediátricos es c (16). Adosis equivalentes los antagonistas 5-HT3 se consideranintercambiables y deben ser utilizados en base a criterios propiosde conveniencia, disponibilidad y coste. Grado A (I), a (16, 30).La dosis única de antagonista 5-HT3 es igualmente efectiva yla recomendada en base a criterios de coste y comodidad. Grado A(I) (30).
-- Para losantagonistas de la serotonina la vía oral ha demostrado ungrado de eficacia y seguridad equivalente a la víaintravenosa. Grado de recomendación A (I), b (adultos), c(pediatría). La decisión de qué formafarmacéutica debe usarse debe basarse en factoresespecíficos del paciente y en el coste (16).
-- Los pacientessometidos a QT de bajo riesgo emetógeno, nivel 1 (15), nodeben recibir de forma rutinaria profilaxis antiemética (16,30). Grado D (V y consenso de expertos).
-- Si elpaciente recibe un régimen de QT durante varios díasconsecutivos se recomienda que reciba el tratamientoprofiláctico adecuado a la intensidad de la emesis esperadadurante cada día de la QT. Grado B (II, III). La tabla 9 muestra un resumen de las dosis yfrecuencias de administración de los antieméticos enla prevención de la emesis aguda (30).
| Tabla 9. Agentes antieméticos, dosis yfrecuencia de administración en emesis aguda [ASCO, 1999(30)] | |||
| Agente antiemético | Intervalo dedosis | Frecuenciade administración | Evidencia(tipo y grado) |
| Agentes con altoíndice terapéutico | |||
| Antagonistas de losreceptores de serotonina | |||
| -- Dolasetrón | 100 mg o 1,8 mg/kg i.v. | Dosis única antes QT | I,A |
| -- Dolasetrón | 100 mg v.o. | Dosis única antes QT | II, A |
| -- Granisetrón | 1mg o 0,01 mg/kg i.v. | Dosis única antes QT | I,A |
| -- Granisetrón | 2mg v.o. | Dosis única antes QT | I,A |
| -- Ondansetrón | 8mg o 0,15 mg/kg i.v. | Dosis única antes QT | I,A |
| -- Ondansetrón | Ladosis oral varía (12-24 mg/d) | Dosis única antes QT | II, B |
| (8mg dosis usualmente en emesis retardada) | (dos o tres veces diarias en emesis retardada) | ||
| -- Tropisetrón | 5mg i.v. | Dosis única antes QT | III, B |
| -- Tropisetrón | 5mg v.o. | Dosis única antes QT | III, B |
| Corticoides | |||
| -- Dexametasona | 20mg i.v. | Dosis única antes QT | II, B |
| --Metilprednisolona | 40a 125 mg | Dosis única antes QT | V,D |
| Agentes con bajoíndice terapéutico | |||
| Antagonistas de losreceptores de dopamina | |||
| -- Metoclopramida | 2mg/kg a 3 mg/kg i.v. | Antes de la QT y 2 horas después de la QT | I,A |
| --Metoclopramida | 20mg a 0,5 mg/kg v.o.para emesis retardada | Dos a cuatro veces aldía para emesis retardada | IV, D |
| --Proclorperazina | 10a 30 mg i.v. | Cada 3 a 4 horas | II, B |
| --Proclorperazina | 10a 20 mg v.o. | Cada 3 a 4 horas | III-IV, C |
Emesisretardada
-- Para lospacientes que reciban cisplatino la combinación de uncorticoide con la metoclopramida o con un antagonista 5-HT3 pareceser la recomendada. Grado A (I), a. El menor coste de lametoclopramida con respecto a los antagonistas 5-HT3 puede decantarla balanza a su favor (16, 30). Para Kris et al (142) todos lospacientes que reciban cisplatino a dosis > 50 mg/m2deben recibir profilaxis antiemética para evitar laaparición de emesis retardada, siendo el nivel de evidenciacientífica alto. Las dosis a utilizar serían lassiguientes: dexametasona, 8 mg/doce horas durante tres a cuatrodías; metoclopramida, 20-40 mg dos a cuatro veces aldía durante dos a cuatro días, y para el caso de losantagonistas de la serotonina las que aparecen en la tabla 9 porvía oral y durante dos a tres días (30).
-- Para QTaltamente emetógenas sin cisplatino o terapias que incluyanfármacos como la ciclofosfamida, antraciclinas ocarboplatino se ha sugerido un corticoide solo por vía oralo asociado a la metoclopramida oral o a un antagonista 5-HT3también por vía oral. Grado B-D (III-IV), b. Kris(142) propone el empleo de pauta antieméticaprofiláctica para evitar la emesis retardada cuandoésta sea esperada en más del 30% de los pacientes quevayan a recibir una pauta de QT moderadamente emetógena,aunque el nivel de evidencia científica es todavíabajo. Otros autores proponen realizar profilaxis antieméticao no en función del control antiemético obtenidodurante la fase de emesis aguda (162). Las dosis a utilizarpodrían ser las siguientes: dexametasona 8 mg/doce horasdurante dos o tres días, metoclopramida 20-40 mg dos acuatro veces al día durante dos o tres días y para elcaso de los antagonistas de la serotonina las dosis seríanlas que aparecen en la tabla 9 por vía oral y durante dos otres días (30). La tabla 10muestra una serie de pautas antieméticas empleadas paraprevenir la emesis retardada inducida por cisplatino y porfármacos como la ciclofosfamida, adriamicina, epirrubicina ocarboplatino (142). Tanto las GPC como determinados consensos deexpertos parecen coincidir en que la duración de la pautaantiemética se realice durante al menos dos o tresdías. En QT moderadamente emetógenas (ciclofosfamida>= 500 mg/m2) 8 mg de ondansetrón oral cadadoce horas parece ser tan efectivo como 8 mg/ocho horas (168). Laasociación de la proclorperazina a la dexametasonatambién ha sido usada en este tipo de situaciones, pero elgrado de evidencia existente es limitado (grado d). Laproclorperazina se halla disponible en formas de liberaciónretardada y también por vía rectal, pero no seencuentra disponible en nuestro país. Recordar en este puntola utilización de la tietilperacina oral o rectal en nuestropaís. En pacientes pediátricos la clorpromazina, ellorazepam o los antagonistas 5-HT3 pueden ser usados encombinación con los corticoides (grado c) (16).
Tabla 10. Regímenes antieméticos para elcontrol de la emesis retardada [Kris (142)] |
| Cisplatino |
| Inicio:mañana siguiente a la administración delcisplatino. |
| Duración: tres-cinco días post-QT(aproximadamente setenta y dos-ciento cuarenta y cuatrohoras). |
| -- Dexametasona8 mg p.o./doce horas dos días seguido de 4 mg p.o./docehoras dos días + metoclopramida 0,5 mg/kg p.o./seis horasdurante cuatro días. |
| -- Dexametasona8 mg i.m./doce horas dos días seguido de 4 i.m./doce horasdurante un día + metoclopramida 20 mg p.o./seis horas tresdías. |
| -- Dexametasona8 mg i.m./doce horas dos días seguido de 4 mg i.m./docehoras durante un día + ondansetrón 8 mg p.o./docehoras durante tres días. |
| Ciclofosfamida, adriamicina, epirrubicina |
| ocarboplatino |
| Inicio:mañana siguiente a la administración de loscisplatino. |
| Duración: tres-seis días postQT(aproximadamente setenta y dos-ciento sesenta y ochohoras). |
| -- Dexametasona4 mg p.o./doce horas durante cuatro días. |
| --Ondansetrón 8 mg p.o./doce horas durante cuatrodías. |
| -- Dexametasona8 mg p.o./veinticuatro horas durante seis días. |
| --Dolasetrón 200 mg p.o./veinticuatro horas durante seisdías + dexametasona 8 mg p.o./veinticuatro horas seisdías. |
| --Ondansetrón 8 mg p.o./doce horas durante seis días +dexametasona 8 mg p.o./veinticuatro horas seisdías. |
| p.o.:vía oral. i.m.: vía intramuscular. |
-- Para QT deriesgo intermedio-bajo, niveles 1 y 2 (15), no se aconseja el usoprofiláctico rutinario de antieméticos para evitar laemesis retardada. Grado D (V y consenso de expertos).
Situacionesespeciales
--Pediatría. La combinación de un antagonista dela serotonina y un corticoide se recomienda en pacientes quereciban QT con alto riesgo emetógeno (30, 167).
-- QT dealtas dosis. Se recomienda antagonista de la serotoninaasociado a corticoide grado C (II, III). Estas dosis altas de QT amenudo forman parte de programas de trasplante de médulaósea o de stem-cell periféricas. En estoscasos concurren una serie de circunstancias que pueden influir enel control de la emesis: QT de alto-moderado riesgoemetógeno, generalmente durante varios díasconsecutivos, y, además, el paciente puede recibirconcomitantemente radioterapia, incluida irradiacióncorporal total. Algunos investigadores sugieren que dosismás altas de las vistas hasta ahora de antagonistas de laserotonina pueden ser más efectivas (30). Estashipótesis son difíciles de explicar si nos basamos enel concepto de la saturación de los receptores a partir deuna determinada dosis de antiserotonínico (30).
--Vómitos y náuseas a pesar de haber realizadoprofilaxis en el ciclo actual o en ciclos de QT previa. Enestos casos conviene reevaluar la historia clínica delpaciente y asegurarse de que ha recibido el tratamientoprofiláctico más adecuado. Si el paciente no respondea la terapia profiláctica inicial se recomiendaañadir un agente de otro grupo farmacológico,incrementar la dosis del agente inicial hasta la dosismáxima o una combinación de las dos alternativas(16). En adulto fármacos como la metoclopramida, ellorazepam, la metilprednisolona, la proclorperazina, ladexametasona, el haloperidol o el dronabinol han demostrado sueficacia en este tipo de situaciones (grado c). En pacientespediátricos la clorpromazina, el lorazepam o un corticoidehan demostrado su utilidad (grado b) (16). Las recomendaciones dela ASCO (30) también consideran la adición de unansiolítico al tratamiento inicial, la sustitucióndel agente inicial por otro e incluso la adición de otrofármaco al régimen inicial.
Consideraciones de coste
Dada la similareficacia y seguridad demostrada por los antagonistas 5-HT3,actualmente están apareciendo en la literatura estudiosfarmacoeconómicos para dilucidar cual de ellos es elmás coste-efectivo. Si consideramos que todos ellospresentan una efectividad muy parecida, como así parecenconfirmar los ensayos clínicos realizados y las opiniones devarias GPC y consensos de expertos (16, 30, 163, 164), elanálisis coste-efectividad puede quedar reducido a unanálisis de minimización de costes en el que lacomparación se va a centrar en los costes derivados de lautilización de cada alternativa.
La tabla 11 incluye los costes de ondansetrón,granisetrón y tropisetrón para varias dosisrecomendadas por las GPC anteriormente citadas (16, 30, 163) y paraotras dosis habitualmente empleadas en la prácticaclínica diaria. El dolasetrón no aparece, ya que setrata de un medicamento no comercializado en nuestro país.Hay que tener en cuenta que el granisetrón sólo seencuentra aprobado por la FDA a la dosis de 0,01 mg/kg y que ladosis utilizada en Europa es la de 0,04 mg/kg (aproximadamente 3 mgpara un paciente de 75 kg). Existe un ensayo clínico (88)donde se comparan ambas dosis de granisetrón y en el que laeficacia resultó ser equivalente. Si en un futuropróximo la dosis de 0,01 mg/kg es aprobada en nuestropaís, el coste del granisetrón por vía i.v.disminuiría notablemente. Además, la únicapresentación disponible de granisetrón por víai.v. en España es la de 3 mg. A las dosis de 8 mg deondansetrón, 3 mg de granisetrón y 5 mg detropisetrón la alternativa más económicacorresponde al ondansetrón. En este punto quizáconvendría recordar que para dosis de cisplatino >100mg/m2 no está demasiado claro si sedebería utilizar una dosis de ondansetrón superior alos 8 mg para considerarla equivalente a las anteriormente citadasde granisetrón y tropisetrón (16, 108).
Tabla 11. Comparación del coste de losantiserotonínicos | |||
| Antiemético | Coste* | Dosis/día | Coste/día |
| Ondansetrón 8 mg i.v. | 1.391 | 8-32 mg | 1.381-5.564 |
| Ondansetrón 8 mg i.v. or | 1.868 | 16-24 mg | 1.736-2.604 |
| Granisetrón 3 mg i.v. | 4.271 | 3 mg | 4.271 |
| Granisetrón 1 mg or | 1.141 | 2 mg | 2.228 |
| Tropisetrón 5 mg i.v. | 2.422 | 5 mg | 2.422 |
| Tropisetrón 5 mg or | 1.966 | 5 mg | 1.966 |
| *PVL (precio venta laboratorio) en pesetas (enero 2000). i.v.:vía intravenosa. or: vía oral. | |||
En el intervalode dosis de 8-24 mg el ondansetrón sigue siendo máseconómico que el granisetrón y solamente a la dosisde 32 mg (cuatro viales) su importe supera al delgranisetrón. En cuanto a la comparaciónondansetrón-tropisetrón por vía parenteral,hay que decir que dosis de ondansetrón >= 16 mg (dosviales) superan el coste de 5 mg de tropisetrón.
Laaprobación por parte de la FDA del granisetrón yondansetrón oral para QT altamente emetógena abre unanueva etapa para los estudios farmacoeconómicos. Si estasdosis fueran aprobadas en nuestro país, el coste pordía de tratamiento de un paciente tratado congranisetrón oral (2 mg) en lugar de la víaintravenosa (3 mg), se vería reducido prácticamente ala mitad. Por el contrario, la dosis de ondansetrón oral de24 mg sería equivalente en coste a la de 16 mg deondansetrón parenteral (dos viales), pero superior a la de 8mg (un vial).
DISCUSION YCONCLUSIONES
A pesar de losavances producidos en la última década en el controlde los vómitos post-QT, hay que tener en cuenta queaproximadamente uno de cada tres pacientes sometidos a QT siguepresentando vómitos en algún momento del tratamiento(40, 69, 169, 170). Existen determinados motivos que deben tenerseen cuenta:
-- Los estudioso ensayos clínicos sólo se refieren habitualmente ala denominada emesis aguda, considerando por separado u omitiendola que se produce en los siguientes días.
-- Los estudioso ensayos clínicos sólo recogen usualmente losresultados del primer o segundo ciclo de QT.
-- Los estudioso ensayos clínicos con antieméticos se realizan enpoblaciones seleccionadas de enfermos, por lo que los resultados noson extrapolables por completo a la poblaciónoncológica general, de peor pronóstico enrelación a la emesis que la incluida en los estudios.Pacientes con hipercalcemia, con índice de Karnofsky bajo,con exposición previa a la QT o incluidos en programas de QTa altas dosis son frecuentes en la práctica clínicadiaria.
-- Esconveniente que los ensayos clínicos con antieméticoshagan un seguimiento por separado de las náuseas y losvómitos y que términos como protección total orespuesta completa impliquen la ausencia de náuseas yvómitos conjuntamente.
-- Eldiseño de los ensayos clínicos requiere una buenaestratificación para todos aquellos factores de riesgoconocidos: tipo de estímulo emetógeno(citostático utilizado), dosis del agentecitostático, pacientes que han recibido QT previa, sexo,etc.
Es necesariollegar a un consenso para obtener una definitivaclasificación emetógena de los citostáticos yde esta manera actualizar las clasificaciones habitualmente usadas.Una evaluación prospectiva de los nuevosquimioterápicos es necesaria para su incorporación aun determinado nivel emetógeno.
Laaparición de los antiserotonínicos ha supuesto unavance importante para el tratamiento de la emesispostquimioterapia. Son efectivos y bien tolerados y su usoselectivo basado en recomendaciones puede proporcionar buenosresultados desde el punto de vista coste-eficacia. El empleo de unadosis única previa a la QT, asociado a un corticoide, seconsidera la terapia estándar para la prevención delas náuseas y los vómitos en QT de moderado-altopoder emetógeno. A dosis equivalentes, losantiserotonínicos disponibles en el mercado se consideranigual de eficaces y seguros y podrán ser intercambiables enbase a criterios de disponibilidad y coste. Según lasrecomendaciones actuales y teniendo en cuenta las presentacionesfarmacéuticas disponibles en España, dosis de 8 mg deondansetrón, 3 mg de granisetrón y 5 mg detropisetrón parecen equivalentes, siendo elondansetrón la alternativa más económica. Lasdosis orales parecen ser igualmente efectivas que lasparenterales.
Debemos sercautos a la hora de interpretar los resultados de los estudiosfarmacoeconómicos publicados, ya que existe una ampliavariación en cuanto a los costes de adquisición.Muchas veces el precio pagado por el hospital es menor al costeoficial de adquisición. Además deberemos tener encuenta que el coste del tratamiento puede variar en funciónde la dosis y vía de administración (oral-parenteral)del antiserotonínico. La elección de uno u otrodependerá en muchos casos de factores propios de cadahospital.
Ladecisión de qué antiemético es el máscoste-efectivo sólo podrá ser claramente tomadacuando se hayan establecido definitivamente las dosisóptimas de cada uno de ellos. Para ello se requierenmás estudios que comparen diferentes dosis, regímenesy vías de administración (oral-parenteral) de losdiferentes antagonistas 5-HT3. Tampoco debemos ignorar en la tomade decisiones las propias preferencias de los pacientes (dosis oralfrente a intravenosa, múltiples dosis intravenosas frente adosis única) que pueden incidir en una mejor calidad devida.
Aunque losnuevos tratamientos antieméticos con antagonistas 5-HT3 handemostrado su capacidad para disminuir la emesis postquimioterapiaen un porcentaje significativo de pacientes, es importante resaltarque este efecto secundario sigue sin estar resuelto de maneracompleta. La investigación en este área debecentrarse en la búsqueda de agentes más efectivos quelogren evitar por completo, en la totalidad de los casos y durantetodos los ciclos de quimioterapia, el fenómenoemético que contribuye a disminuir la calidad de vida deestos pacientes.
Dada la bajaeficacia de los antagonistas 5-HT3 en la emesis retardada, esprobable que otros mecanismos, receptores y neurotransmisorespuedan estar implicados. Actualmente están siendoinvestigados determinados neuropéptidos como la sustancia P(neuroquinina) por su posible implicación en la respuestaemética. La sustancia P ejerce su efecto uniéndose aun neuroreceptor específico denominado neurquinina 1 (NK1).Los primeros estudios con antagonistas NK1 en terapias concisplatino parecen ofrecer resultados alentadores.
