La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina no citotóxica que, administrado por vía oral, actúa como un precursor del citotóxico 5-fluorouracil (5-FU). La capecitabina se activa a través de 3 pasos enzimáticos. La enzima responsable de la conversión final a 5-FU, la timidina fosforilasa (ThyPasa), se encuentra en tejidos tumorales así como en tejidos normales aunque en estos últimos con niveles generalmente más bajos, lo que posibilita una acción más selectiva sobre las células tumorales1.
Actualmente en monoterapia está indicada para el tratamiento adyuvante tras cirugía de cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) y el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. También para el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en pacientes que no hayan respondido a taxanos ni a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina, o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas1.
Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento son alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia y anorexia1.
En el caso del 5-FU, su cardiotoxicidad por vía intravenosa está bien documentada, siendo mayor cuando se administra en infusión continua de 24h. Con la capecitabina es más infrecuente que ocurra; sin embargo, a pesar de su administración por vía oral y su mecanismo de acción más selectivo, también puede producir efectos adversos a nivel cardiaco como síndromes coronarios agudos2.
A continuación se describe el caso de una paciente que presentó angina de Prinzmetal debido probablemente a la administración de capecitabina.
Caso clínicoMujer de 77 años, alérgica a betalactámicos y anestésicos locales tipo éster (no tipo amida), sin factores de riesgo cardiovascular. En marzo de 2009 ingresa por un síndrome de oclusión intestinal, encontrándose a 32mm del margen anal una lesión compatible con un adenocarcinoma de sigma, se toman biopsias y se remiten a anatomía patológica confirmando el hallazgo. Un mes más tarde se somete a cirugía realizándose una hemicolectomía izquierda con anastomosis latero-lateral. Desde el punto de vista oncológico, la enfermedad se estadía como T4 N0 M0 y se decide comenzar tratamiento adyuvante en mayo con monoterapia de capecitabina hasta un total de 8 ciclos, cada ciclo corresponde a una dosis diaria de 2.500mg/m2 repartida en dos tomas durante 14 días descansando una semana.
Al tercer día de tratamiento la paciente sufre un dolor opresivo retroesternal, que se irradia a hombro y brazo izquierdo acompañado de sudoración profusa, por lo que decide acudir a Urgencias. Comenta que en 48h es la tercera vez que ha manifestado la misma sintomatología; sin embargo, a su llegada se encuentra asintomática, sin alteraciones electrolíticas ni electrocardiográficas y con test de troponina I negativo. Se inicia tratamiento antiagregante, anticoagulante y antiisquémico, a pesar de lo cual, unas horas más tarde presenta un nuevo episodio de dolor torácico, esta vez con alteraciones de la repolarización ventricular izquierda motivo por el cual ingresa en la UCI con el diagnóstico de síndrome coronario agudo.
Durante las primeras horas de ingreso en UCI la paciente responde bien a la intensificación de tratamiento antiisquémico, normalizándose el electrocardiograma. A pesar de ello, vuelve a sufrir un dolor anginoso típico con aumento de la onda T en cara anterior y lateral que se controla rápidamente con nitratos. Durante todo el ingreso se mantiene sistemáticamente en KILLIP I y con Tn 1 negativas. Se realizó un ecocardiograma que no mostró alteraciones significativas así como una coronariografía en la que se encontró una lesión moderada, del 50%, en el inicio del segmento distal de la arteria descendente anterior, el resto de arterias no mostraron lesiones obstructivas.
Dada la clínica de la paciente, su evolución y los hallazgos angiográficos se estableció el diagnóstico de angina de Prinzmetal. En cuanto al tratamiento con capecitabina se decidió su suspensión y cambio posterior por raltitrexed una vez superado el episodio.
DiscusiónEl mecanismo por el cual las fluoropirimidinas producen cardiotoxicidad no es del todo conocido. Se han propuesto diversas teorías entre las que se encuentran el vasoespasmo coronario, la toxicidad directa del miocardio, efectos trombogénicos o fenómenos autoinmunes3.
La angina de Prinzmetal es un trastorno cardíaco poco frecuente, se caracteriza por ciclos anginosos producidos por vasoespasmo coronario debido a la contracción de la musculatura lisa del vaso más que por arteriosclerosis4.
Se ha postulado que un metabolito de la capecitabina relacionado con el 5-FU pudiera tener actividad vasoconstrictora similar a la endotelina-1, siendo el causante del cuadro5. Esto explicaría la buena respuesta de la paciente al tratamiento antiisquémico con antagonistas del calcio y nitratos.
Los hallazgos en las pruebas realizadas, ecocardiograma y coronariografía confirman este diagnóstico, ya que no se aprecian lesiones significativas. Además la paciente niega factores de riesgo cardiovascular ni ha recibido tratamiento quimioterápico previo con potencial cardiotoxicidad como se ha descrito en otros pacientes.
Si bien no es posible demostrar una relación etiológica, la asociación temporal entre el inicio de tratamiento con capecitabina y el inicio de la clínica coronaria es clara, coincidiendo con otros casos publicados en los que los síntomas se presentan entre las 3h de comienzo de tratamiento hasta los 4 días5.
A pesar de la poca frecuencia con la que se produce este efecto adverso, deberá ser considerado a la hora de comenzar un tratamiento nuevo con capecitabina. Sobre todo si el paciente presenta factores de riesgo cardiovasculares o ha sufrido algún episodio similar, obligando a una adecuada monitorización del tratamiento, así como una buena educación al paciente para que comunique cualquier síntoma cardiovascular que pudiera manifiestar.
La reanudación del tratamiento con capecitabina una vez superado el cuadro cardiotóxico no está del todo clara. La posibilidad de reducir la dosis hasta un 50% o administrar medicación profiláctica concomitante como nitratos o antagonistas del calcio no ha mostrado resultados clínicamente significativos3. Por tanto es preciso realizar más estudios que ayuden a decidir qué actitud terapéutica será la más adecuada en caso de suceder este tipo de efecto adverso.
