Tolvaptán es un nuevo antagonista del receptor de la vasopresina V2 autorizado para su comercialización por la EMEA en Mayo de 2009, y en el momento en que ocurre el presente caso en trámites para su aprobación por la AEMyPS con la indicación de tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)1,2.
La hiponatremia debida a SIADH es el trastorno electrolítico que se observa con más frecuencia en la práctica clínica, viéndose entre un 15–30% de los pacientes hospitalizados de forma aguda o crónica3. Su etiología es múltiple, entre las causas más frecuentes que provocan SIADH se encuentran: tumores pulmonares y no torácicos, trastornos del sistema nervioso central, inducción por fármacos (inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, vincristina, nicotina…), enfermedades pulmonares de tipo infeccioso o mecánicas, ejercicio extenuante prolongado4. El tratamiento estándar de la hiponatremia debida a SIADH en situaciones agudas se basa en restricción hídrica y perfusión con suero salino hipertónico, que se debe acompañar de furosemida para tratar la sobrecarga de volumen o prevenirla en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida3. Tradicionalmente a los pacientes que no respondían a estas medidas se les trataba con demeclociclina, fármaco actualmente no disponible. Una hiponatremia leve (135–130mEql/l) suele cursar de manera asintomática, las formas moderadas o graves suelen estar asociadas a sintomatología neurológica, como disminución del estado de conciencia, confusión, cefalea, alucinaciones, convulsiones, y otras como fatiga, irritabilidad, inapetencia, calambres musculares.
Descripción del casoSe presenta el caso de un hombre de 75 años con antecedentes personales de cataratas intervenidas en ambos ojos, episodio neurológico compatible con accidente cerebrovascular isquémico sin secuelas motoras, diabetes mellitus tipo 2, ingreso previo por encefalopatía, crisis comicial e infección por Acinetobacter spp., sin alergias medicamentosas conocidas, y sin otros antecedentes patológicos o hábitos que pudieran relacionarse con una posible patología hepática a la fecha de ingreso. El paciente ingresa en oftalmología por luxación de lente intraocular de la que es intervenido, a los 3 días presenta un episodio de desorientación y pérdida de fuerza en el miembro superior derecho de 30 a 45min de duración, repitiéndose en días posteriores. La analítica más relevante muestra un Na<130mEq/l y una osmolaridad sérica de 257 mOsmol, mostrando un cuadro de hiponatremia severa con clínica neurológica. Tras descartar otras posibles causas que explicasen el bajo nivel de sodio, como administración de diuréticos, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, o insuficiencia renal, se llega al diagnóstico de SIADH de probable origen paraneoplásico por nódulo pulmonar en hilio izquierdo no accesible por fibrobroncoscopia. Se inicia sueroterapia hipertónica y restricción hídrica. El paciente no responde a estas medidas manteniendo valores séricos de sodio anormalmente bajos (Na=120–128mEq/l), por lo que el equipo médico se plantea el uso de demeclociclina, que solicita al servicio de farmacia. Tras realizar las gestiones oportunas se comunica la no disponibilidad de demeclociclina y la posibilidad de usar tolvaptán, un fármaco recientemente aprobado por la EMEA para la indicación requerida. El paciente inicia tratamiento con tolvaptán a una dosis de inicio de 15mg/día, que posteriormente se incrementó a 30mg/día, dosis con la que es dado de alta con seguimiento ambulatorio. En una analítica realizada 24 días después del inicio del tratamiento, el paciente presenta valores que muestran una evidente alteración hepática (GPT=378, GOT=255, γGT=3585). Los valores de enzimas hepáticas obtenidos en una analítica previa al inicio de tolvaptán fueron: GPT=50, GOT=29, γGT=468. Tras estos resultados se decide suspender el tratamiento con tolvaptán, y los valores de enzimas hepáticas, sin recuperar valores normales disminuyen notablemente después de suspender tolvaptán (GPT=175-94, GOT=228-186, γGT=619-381, 11 y 23 días respectivamente tras la retirada).
El paciente vuelve a ingresar 41 días después del alta por afectación del estado general y clínica digestiva y fallece 11 días más tarde con metástasis hepáticas confirmadas por biopsia.
DiscusiónEl aumento de ADH es clave en la aparición de la hiponatremia derivada de SIADH, por lo que es lógico pensar que un fármaco que antagonice este receptor, tendrá buenos resultados en el control de este trastorno electrolítico. Tolvaptán es un antagonista selectivo del receptor V2 de la vasopresina, que por tanto favorece la acuaresis, o excrección de agua sin electrolitos. Tolvaptán se administra por vía oral, por lo que tras iniciar el tratamiento bajo la supervisión de un médico especialista para controlar la posología en función de la concentración sérica de sodio y el estado volémico, el paciente puede continuar el tratamiento en casa, evitando de este modo un importante número de estancias hospitalarias que requeriría el tratamiento basado en restricción hídrica y/o suero salino hipertónico.
Dos ensayos clínicos pivotales han estudiado la eficacia y seguridad de tolvaptán para tratar la hiponatremia: SALT-1, SALT-2, cuya descripción aparece en el artículo «Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia»5. En ambos estudios, de diseño similar, multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, se mostró que en el grupo que recibían tolvaptán aumentaba la concentración sérica de sodio más que en el grupo que recibían placebo (p<0,001) en el día 4 y 30. Respecto a la seguridad los efectos adversos más relevantes aparecidos han sido sed, sequedad de boca, disminución del apetito, astemia, poliuria, aumento de creatinina en sangre, hipotensión ortostática, hipercalemia, hiperglucemia, nauseas y estreñimiento5. En ningún caso aparecen alteraciones hepáticas como acontecimientos adversos relacionados a este fármaco. Además en estos estudios se incluyeron pacientes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica de diferentes causas, como insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática y SIADH, por lo que parece se quiera dirigir el fármaco a este heterogéneo grupo de población. Respecto a pacientes con insuficiencia hepática, la ficha técnica de la EMEA sólo hace mención a que el aclaramiento de tolvaptán no se ve afectado en insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B de Child-Pugh) y que se dispone de información muy limitada en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-plugh).
Aunque en el caso descrito el paciente ya tenía una predisposición de daño hepático, parece existir una clara relación entre la administración de tolvaptán, la elevación de los niveles de enzimas hepáticas y la disminución tras su retirada. Parece por tanto, cuanto menos recomendable, vigilar con atención la función hepática en pacientes que vayan a ser tratados con tolvaptán, máxime si presentan función hepática alterada y valorar rigurosamente el balance beneficio/riesgo.
La reacción adversa sospechada en este caso fue notificada al sistema nacional de farmacovigilancia mediante tarjeta amarilla.
