INTRODUCCION
El objetivo dela farmacovigilancia es promover la mayor seguridad en lautilización de los medicamentos. Para ello es imprescindibleel trabajo combinado entre los diferentes integrantes del equipo desalud que integran la atención al paciente (1). El marcolegal que define la utilidad de la farmacovigilancia viene marcadapor la Ley del Medicamento, que recoge el deber de comunicar losefectos inesperados o tóxicos para las personas o la saludpública que pudieran haber sido causadas por losmedicamentos, siendo de obligatorio cumplimiento para todos losprofesionales de la salud (2).
El trébolcloroso o trébol de olor se plantó en las praderas deDakota y en Canadá a principios de siglo porqueflorecía en suelo pobre y sustituía al maízcomo alimento para el ganado. En 1924, Schofield informósobre un trastomo hemorrágico nunca antes descrito en elganado vacuno que se originó por la ingestión detrébol cloroso podrido. En 1939, Campell y Linkidentificaron el agente hemorrágico como unabishidroxicumarina (dicumarol), aunque no fue hasta 1948 cuando seextendió el empleo de warfarina como raticida de granpotencia (3). La warfarina es el anticoagulante oral prototipo,siendo el que se prescribe con mayor frecuencia en Estados Unidos,mientras que en Europa se emplean con mayor frecuencia elfenprocumón y el acenocumarol. El efecto anticoagulante deellos es prácticamente similar, así como los efectosadversos asociados a su empleo, presentando sólo diferenciasfarmacocinéticas y por tanto en sudosificación.
El acenocumaroles un derivado de la cumarina que actúa inhibiendo laacción de la vitamina K sobre la *-carboxilación de ciertas moléculas deácido glutámico localizadas en los factores decoagulación II, VII, IX, X y en la proteína C y sinla cual no puede iniciarse el proceso de coagulaciónsanguínea (4-6). Debido a las variaciones interindividualesno puede establecerse una correlación entre los nivelesplasmáticos de acenocumarol y el nivel de protrombinaaparente.
El efectoanticoagulante se presenta unas veinticuatro horas tras laadministración de las cumarinas, aunque la apariciónde las concentraciones plasmáticas máximas pueden nopresentarse hasta el tercer o cuarto día desde el inicio deltratamiento; sin embargo, los efectos antitrombogénicos delas cumarinas sólo aparecen cuando las concentraciones delos factores IX y X están muy disminuidas, lo cual no sucedehasta días después del inicio de la terapia (6). Lascumarinas inhiben la formación del trombo cuando esdesencadenado por el estasis venoso y pueden prevenir laextensión de los trombos ya formados. No deshacen lostrombos ya existentes y parece que tiene un efecto escaso sobre lapatogénesis de los trombos arteriales producidos por elcontacto de las plaquetas con el interior de los vasos desuperficie irregular.
CASOSCLINICOS
Caso1
Pacientevarón de sesenta y dos años afectado por un infartoagudo de miocardio (de carácter grave y extenso por la zonainferior), con aneurisma secundario al mismo y que tras un episodioagudo en 1980 es dado de alta del centro hospitalario iniciandotratamiento con clofibrato para controlar su dislipemia, furosemidapara tratar su moderada hipertensión; también seinicia la administración de acenocumarol como tratamientopreventivo de su aneurisma (12 mg/semana). Presenta niveleselevados de ácido úrico, con presencia de tofos, porlo que empieza a recibir tratamiento con alopurinol (100mg/día) en las mismas fechas antes citadas.
Al sercontroladas la dispelimia y la hipertensión se le suspendeel tratamiento con furosemida en 1982, mientras que el clofibratose le retira en 1987. Desde los dos meses del inicio deltratamiento con acenocumarol y alopurinol el paciente inicia unaalopecia que va incrementándose progresivamente y que obligaa sucesivas visitas al dermatólogo durante los siguientesaños. Inicia diversos tratamiento con preparados quecontiene zinc, hierro y diversas vitaminas que corrigenparcialmente la caída del cabello, aunque no consiguendetener la misma.
Durante los seismeses en que es simultánea la administración de laterapia anticoagulante oral y el tratamiento dermatológicocontinúa la caída continuada del cabello. Desde elaño 1987 el paciente sólo recibe tratamiento conalopurinol, hasta que en el año 1989 es intervenido por unaneurisma abdominal que conlleva en el postoperatorio inmediato unsegundo IAM que la produce parada cardíaca ymuerte.
Caso2
Pacientevarón de sesenta y cinco años, fumador de ocho anueve cigarrillos día y con un consumo de alcohol de 16g/día. No presenta otros hábitostóxicos.
En marzo de 1996inicia clínica de disnea de grandes esfuerzos ypalpitaciones. En julio de 1996 presenta un accidentecerebrovascular con paresias en extremidades en el lado derecho desu cuerpo. En noviembre de ese año aumenta la disneapresentando ortopnea, por lo que acude a la consulta decardiología.
Se realizaecocardiograma que muestra un ventrículo izquierdo dilatado(Dd 73 mm) con depresión importante de la contractilidad(FE: 29%). El estudio Holter objetiva asimismo complejosventriculares prematuros frecuentes, en pareja y con salvas (detres a seis complejos) de taquicardia ventricular. A nivelanalítico tan sólo presenta un nivel elevado detriglicéridos.
Despuésde la visita a la consulta de cardiología inicia tratamientocon captoprilo (37,5 mg/día), amiodarona (200 mg cincodías a la semana) y acenocumarol (7 mg/semana). A principiosdel mes de enero de 1997 se añade al tratamiento torasemida(2,5 mg/día). Desde entonces no se realizan cambios en eltratamiento. A principios de febrero de 1997 (unos tres meses desdeel inicio de los tratamientos), el paciente refiere prurito ylesiones descamativas en cuero cabelludo. Remitido aldermatólogo se diagnostica de dermatitis seborreica delcuero cabelludo, siéndole pautado para combatir la alopeciaun preparado tópico de minoxidil al 2% que le produce unleve crecimiento de pelo y una relativa disminución en lavelocidad de caída de cabello. Después de tres mesesde tratamiento el paciente suspende la aplicación deminoxidil y se reanuda al poco tiempo la velocidad de caídadel mismo que presentaba antes de aplicarse el minoxidil,persistiendo esta anomalía en la actualidad.
Caso3
Paciente de sexofemenino de setenta años de edad en cuyo historial cabedestacar la presencia fiebre reumática durante la infancia,así como posteriores intervenciones decolecistectomía, amidalegtomía yapendicectomía. Hace cuatro años le fue colocado unmarcapasos. Ha presentado ciclos de depresión y en noviembrede 1997 le fue colocada una prótesis valvularmitroaórtica, no detectándose lesionescoronarias.
Refiereepisodios de ángor espóntaneo durante las noches querequieren hospitalización y que son controladas con laadministración de amlodipino y molsidomina. Abandona elhospital en marzo de 1998 con el siguiente tratamiento: furosemida,espironolactona, digoxina, paroxetina, amlodipino, molsidomina,ranitidina, lorazepam y acenocumarol (21 mg/semana).
A finales de1998 se le retiran la paroxetina y la molsidomina y un mesmás tarde se le suspenden ranitidina y furosemida. Inicia lacaída masiva de cabello en julio de 1999. Actualmentecontinúa con tratamiento con espironolactona, digoxina,amlodipino, lorazepam y acenocumarol.
Durante todoeste tiempo ha continuado la caída progresiva delcabello.
COMENTARIO
Durante elaño en curso se ha iniciado en el Hospital ASEPEYO de SantCugat un programa de detección y registro de reaccionesadversas producidas por medicamentos. Al presentar este programa alpersonal médico del centro informándoles de laimportancia de su colaboración nos fue comunicada laexistencia de estos tres casos que tras una exhaustivarevisión de sus historias clínicas permitiórecoger los suficientes datos clínicos para poder realizarel presente trabajo. Ésta es la razón por la que sepresentan juntos tres casos que no son coincidentes en eltiempo.
Estareacción adversa viene recogida en la ficha técnicadel producto como caída reversible del cabello, aunque sufrecuencia es escasa (5). Para ampliar la información ypoder dilucidar el posible mecanismo de acción serealizó una búsqueda bibliográfica enMedline.
En un estudiorealizado durante cuatro años en Gran Bretaña y sobreun total de 40.000 notificaciones se observó que lamayoría de estas notificaciones (38%) eran reacciones detipo cutáneo (7). De un modo similar, en un estudio queanaliza las 2.550 notificaciones comunicadas a la Unidad deFarmacovigilancia de la SEFH, durante un período de ochoaños se observa que este porcentaje de reacciones adversasde tipo dermatológico es del 27% (1).
A nivelcutáneo el efecto adverso más grave descrito con laadministración de derivados cumarínicos es laaparición de necrosis cutánea,desencadenándose generalmente a los siete a diez díasdel inicio del tratamiento. Las lesiones necróticas seinician como manchas eritematosas y dolorosas que evolucionanrápidamente a áreas hemorrágicas de aspectonegruzco (6). Se ha visto cierta relación familiar en laaparición de estas necrosis cutáneas en los pacientescon déficit de proteína C o proteína S, por loque es recomendable la monitorización intensiva de dichospacientes. La superposición durante cuatro a cincodías de heparina al tiempo que se van incrementando poco apoco las dosis de cumarínico permiten disminuir el riesgo deaparición de necrosis tisular, por lo que seríaespecialmente recomendable en los pacientes citados conanterioridad. Entre los efectos cutáneos descritos comoocasionales hay que destacar la aparición de dermatitis(incluyendo erupciones bullosas, urticarias, úlceras bucalesy alopecias) (6).
Ya en eldécada de los setenta se comunicó que durante losprimeros años de terapias con heparina las alopeciaspodían alcanzar hasta en el 50% de los pacientes; seobservó de igual modo que la edad de los pacientes no estabarelacionado con la aparición de alopecia por heparina,aunque sí se observó que era más frecuente suaparición en el sexo femenino (8).
La alopeciadebuta a los dos o tres meses de iniciarse el tratamiento conheparina, iniciándose en las regiones frontotemporales,generalizándose posteriormente al resto del cuero cabelludo.El pelo continúa cayendo durante los dos o tres mesessiguientes de suspenderse el tratamiento y transcurrido este tiempoinicia su regeneración progresivamente durante lossiguientes dos o tres meses (8). La alopecia por cumarínicoses bastante similar a la producida por la heparina, aunque presentaun unicio más temprano. Muchas veces, como en los casos quenos ocupan, es difícil suspender la medicaciónprofiláctica por las patologías subyacentes de lospacientes.
Al consultar elcatálogo de Especialidades Farmacéuticas del ConsejoGeneral correspondiente a 1999 se han detectado 129 principiosactivos en los que está descrito como efecto adverso laaparición de alopecia, siendo en la mayoría de loscasos de carácter reversible y con una frecuencia escasa(9). En la tabla 1 se presenta larelación de los medicamentos más relevantes que hansido asociados a la aparición de alopecia. Como eraprevisible, el grupo farmacológico que presenta un mayornúmero de medicamentos que pueden producir alopecia es elgrupo de los antineoplásicos, pero como se aprecia en latabla ante una caída repentina y masiva del cabello podemosanalizar la ingesta de otros medicamentos.
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La alopecia hasido descrita con anterioridad asociada al tratamiento con heparina(10), con warfarina (9, 11) y con acenocumarol (9). En todos lasocasiones la alopecia se desencadena tras períodosprolongados de tratamiento. La alopecia por warfarina persistemientras se mantenga su administración, siendo el tiemponecesario para que se reinicie el crecimiento del cabello demasiadoprolongado para permitir una suspensión temporal de laterapia anticoagulante sin incrementar los riesgos dedesencadenarse una trombosis venosa profunda. Si al paciente se lesuspende una terapia con warfarina, y una vez le ha crecido elcabello, se vuelve a administrar la terapia anticoagulante, el pelovuelve a caer (12).
Se han probadodiversos tratamientos para combatir la alopecia de tipoandrogénico, aunque todas estas comunicaciones suelenincluir un escaso número de pacientes, por lo que su validezexterna se hace bastante difícil.
Entre losestudios consultados con algún resultado positivo hay quedestacar:
--Cimetidina por vía oral (300 mg cinco veces aldía) durante cinco meses (13).
--Ciclosporina por vía oral (6 mg/kg/día)durante tres meses (14) y por vía tópica (5%) duranteun año (15).
--Isoprinosina por vía oral (50 mg/kg/día)durante cuatro meses (16) y durante cinco meses (17).
--Minoxidilo por vía tópica (1 al 5%); se hanobtenido los mejores resultados con las concentraciones máselevadas (18-20), estando descrito que el empleo del minoxidilo al2% comercializado no es eficaz para la mayoría de lospacientes (21).
--Timopentina por vía intravenosa (50 mg tres veces porsemana) durante tres semanas (22).
--Trianicinolona por vía intralesional (40 mg) una vezal mes más tretinoína (0,05%) en aplicacióntópica diaria durante cuatro meses (23).
Entre losestudios que no han demostrado una mejora de la alopeciaandrogénica hay que citar:
--Ciclosporina por vía oral (5 mg/kg/día)asociada a prednisona (5 mg/día) (se presentaronimportantes efectos adversos) (4).
--Estradiol por vía tópica (0,025%) durante seismeses (25).
--Progesterona por vía tópica (2 al 5%)(26).
-- Sulfato dezinc por vía oral (220 mg cada doce horas) durante tresmeses (27).
Laadministración oral de ubidecarenona, tambiénconocida como coenzima Q, ha sido capaz de revertir la alopeciainducida por warfarina en dos pacientes. Ambos pacientesdesarrollaron la caída del pelo a los dos meses de iniciarla terapia con warfarina e iniciaron la ingesta de 30 mg pordía de ubidecarenona; un mes después se habíadetenido la caída del cabello en ambos pacientes. En unpaciente la ubidecarenona fue suspendida durante dos meses,iniciándose de nuevo la caída del cabello, y cuandose reinició su administración se detuvo de nuevoestas caídas (28). El posible mecanismo que justifique estaacción de la ubidecarenona, localizadafisiológicamente en las mitocondrias celulares, es su papelcomo mediador de la respiración celular, ya quepodría mejorar la oxigenación de las raícesdel cabello y evitar su caída.
El posiblemecanismo de acción por el que los anticoagulantes oralespueden desencadenar alopecias reversibles podría ser laaparición de trombosis diseminadas en el sistemamicrovascular de los capilares que riegan las raícescapilares. Por algún mecanismo todavía no dilucidadola administración de ubidecarenona mejoraría laoxigenación de estos folículos pilosos permitiendouna regeneración progresiva del cabello mientras se mantengala administración del coenzima Q.
Laaparición de la alopecia en los dos pacientes varones sepresentó entre dos y tres meses después de iniciarseel tratamiento con acenocumarol, mientras que en el caso de lamujer esta alopecia se presentó a los quince meses detratamiento con acenocumarol. La imputabilidad de las RAM se harealizado aplicando el algoritmo de Karch-Lasagna (29) y en todospacientes se obtiene una causalidad definitiva, ya que elcarácter leve del efecto adverso descrito (sólo tieneconsecuencias estéticas) y la necesidad de continuar con laterapia de acenocumarol en los pacientes ha permitido lasreexposiciones sucesivas, por lo que se ha observado el efectodurante toda la duración del tratamiento. Estas tresreacciones fueron comunicadas al centro regional defarmacovigilancia, donde solamente tenían constancia de uncaso de alopecia por acenocumarol (31).
En la pacientedel sexo femenino, a pesar de que está recibiendotratamiento con otra medicación que tambiénpodría desencadenar la alopecia (espironolactona), lapresencia del acenocumarol y un patrón similar en lacaída del cabello nos hace pensar que pudiera ser originadapor el mismo principio activo, aunque su aparición se hallademorado más que el caso de los pacientesvarones.
La alopeciamedicamentosa es un efecto adverso poco frecuente (si exceptuamoslos antineoplásicos) que suele ser leve y que no tienemás consecuencias que las propiamente estéticas, perosu aparición nos debe estimular a analizar las posiblescausas y comunicarlas a los centros correspondientes defarmacovigilancia para su registro.
