Are oral cefuroxime axetil, cefixime and cefditoren pivoxil adequate to treat uncomplicated acute pyelonephritis after switching from intravenous therapy? A pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective

Abstract

Objectives

The goal of this study is to assess, by means of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis using the Monte Carlo simulation, the adequacy of oral cephalosporins cefuroxime axetil, cefixime and cefditoren at different dosing regimens as switch therapy after intravenous cephalosporin treatment in uncomplicated acute pyelonephritis.

Methods

The methodology included: (i) dosing regimen selection and acquisition of pharmacokinetic data; (ii) microbiological data acquisition; and (iii) Monte Carlo simulation to estimate the PTA (probability of PK/PD target attainment) and CFR (cumulative fraction of response), as indicators of treatment success.

Results

At the current susceptibility breakpoints defined by EUCAST and CLSI for either cefuroxime axetil or cefixime, the probability of bactericidal target attainment is zero for the dosage regimens simulated. Considering the bactericidal target %fT_>MIC > 70%, the likelihood of the cefuroxime 500-mg q8h regimen or the cefixime 200-mg q12h regimen producing this exposure or achieving this target is only above 90% for organisms yielding MICs ≤ 0.5 mg/l and MICs ≤ 0.25 mg/l, respectively. Cefditoren pivoxil 400 mg q12h provided probabilities of bactericidal target attainment of 80% or higher for MICs ≤ 0.03 mg/l, and ≤0.25 mg/l if considering total instead of free drug concentrations.

Conclusions

The results of the PK/PD target attainment analysis reveal that the likelihood of treatment success based upon the current breakpoints proposed by either EUCAST or CLSI is low. Of the three cephalosporins, cefixime 400 mg q12h prove to be the best option in oral APN treatment, although this regimen is currently off label.

Resumen

Objetivos

El objetivo de este estudio es evaluar, mediante el análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) empleando la simulación de Montecarlo, la idoneidad de las cefalosporinas orales cefuroxima axetilo, cefixima y cefditoren en diferentes regímenes de dosificación, como terapia secuencial tras el tratamiento intravenoso con cefalosporinas, en pielonefritis aguda no complicada.

Métodos

La metodología incluyó: 1) selección del régimen de dosificación y adquisición de datos farmacocinéticos; 2) adquisición de datos microbiológicos; y 3) simulación de Montecarlo para estimar la probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA) PK/PD y la fracción de respuesta acumulada (CFR), como indicadores del éxito del tratamiento.

Resultados

Para los puntos de corte de sensibilidad actuales definidos por EUCAST y CLSI para cefuroxima axetilo o cefixima, la probabilidad de alcanzar el objetivo bactericida es cero para los regímenes de dosificación simulados. Teniendo en cuenta el objetivo bactericida %fT>MIC>70%, la probabilidad de que el régimen de cefuroxima 500 mg/cada 8 h o el régimen de cefixima 200 mg/cada 12 h produzca esta exposición o alcance este objetivo es solo superior al 90% para los organismos que producen MIC ≤ 0,5 mg/l y MIC ≤ 0,25 mg/l, respectivamente. Cefditoren pivoxil 400 mg/cada 12 h proporcionó probabilidades de alcanzar el objetivo bactericida del 80% o más para MIC ≤ 0,03 mg/l, y ≤ 0,25 mg/l si se considera el fármaco total en lugar de libre.

Conclusiones

Los resultados del análisis PK/PD revelan que la probabilidad de éxito del tratamiento basado en los puntos de corte actuales propuestos por EUCAST o CLSI es baja. De las 3 cefalosporinas, la cefixima 400 mg/cada 12 h resultó ser la mejor opción en el tratamiento oral de pielonefritis aguda, aunque este régimen está actualmente fuera de ficha técnica.