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Vol. 18. Núm. 3.
Páginas 105-156 (Marzo 2000)
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¿Qué debemos saber acerca de las infecciones por Acinetobacter baumanii?
What should be done in infections by Acinetobacter baumanii?
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Susana Lópeza, Manuel López-Breaa
a Servicio de Microbiolog??a. Hospital Universitario de la Princesa Madrid.
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¿Qué es Acinetobacter baumannii?

Acinetobacter baumannii es un cocobacilo gramnegativo, no formador de esporas, aerobio estricto, inmóvil, catalasa positivo y oxidasa negativo. Su temperatura óptima de crecimiento es de 20 °C a 30 °C, y es capaz de crecer en los medios de cultivo habituales, sin requerimientos especiales. En la mayoría de pruebas bacteriológicas actúa como inerte. Puede oxidar la glucosa y otras aldosas.

Está incluido en el género Acinetobacter. Estos microorganismos han sufrido una larga historia de cambios taxonómicos y se les ha denominado al menos con 15 nombres genéricos diferentes1.

Dentro del género Acinetobacter se han incluido diferentes grupos de ADN. Hasta este momento se han descrito en torno a 17 genoespecies, entre las que se incluye A. baumannii2. Esta especie es, dentro de su género, la más frecuentemente implicada en infecciones.

¿Qué papel tiene A. baumannii en las infecciones?

A. baumannii ha sido implicado en diversos tipos de infecciones, la mayoría de ellas nosocomiales, como septicemias, neumonías, infecciones del tracto urinario, meningitis e incluso endocarditis3. El tipo de infección que produce no difiere del de otras bacterias gramnegativas nosocomiales, destacando las del tracto respiratorio inferior y del tracto urinario. El principal lugar anatómico de colonización e infección por A. baumannii es el tracto respiratorio. Sin olvidar la dificultad que conlleva discernir entre infección o colonización4, se ha demostrado el importante papel que desarrolla Acinetobacter en las neumonías nosocomiales, especialmente en pacientes de UCI que requieren ventilación mecánica, constituyendo hoy día una complicación importante en estos enfermos.

¿Es una bacteria virulenta?

A. baumannii se considera como patógeno de bajo grado, con limitada virulencia. Sin embargo, este microorganismo tiene ciertas características que le permiten incrementar la virulencia de aquellas cepas implicadas en infecciones.

La invasividad de la bacteria puede estar en relación con sustancias de su superficie que la protegen de la fagocitosis, como es la cápsula polisacarídica. La presencia de fimbrias, junto con la cápsula, le permite adherirse a las células epiteliales humanas. Se ha estudiado la producción de enzimas que dañan los tejidos y únicamente se han encontrado niveles significativos de butirato esterasa, caprilato esterasa, y leucin aryl amidasa5. Aparte de poseer otros factores comunes a las bacterias gramnegativas, habría que destacar la habilidad que tienen estos microorganismos de captar el hierro, mediante la secreción de sideróforos, que les permite sobrevivir en el cuerpo humano6. Se ha observado que las cepas de Acinetobacter productoras de Slime incrementan la virulencia de otras bacterias gramnegativas, cuando éstas aparecen en infecciones mixtas. La producción del lipopolisacárido puede tener efecto endotoxigénico a través del lípido A.

¿Cómo se transmite A. baumannii en el medio hospitalario?

A. baumannii se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza; al mismo tiempo forma parte de la flora normal de la piel humana y es capaz de colonizar transitoriamente el tracto respiratorio superior, sin que sea considerado patógeno para las personas sanas7. Se encuentra en el medio hospitalario y se le implica cada vez con mayor frecuencia como importante patógeno nosocomial, especialmente en enfermos inmunodeprimidos y en pacientes de las unidades de cuidados intensivos1.

El interés de A. baumannii como patógeno nosocomial cada vez es mayor; sin embargo, poco se sabe acerca del reservorio natural y de su modo de transmisión. Algunas cepas pueden sobrevivir en el ambiente hospitalario durante años debido a su resistencia a los antibióticos o a la supervivencia en ambientes secos inanimados, como el equipo médico reutilizable, almohadas, sábanas y otros componentes de las camas de los hospitales, guantes, etc.8. De igual modo se han aislado en la piel de individuos sanos, del personal sanitario, etc.9.

La resistencia a las condiciones de sequedad puede promover la transmisibilidad de un brote, por lo que se puede sospechar del ambiente seco como reservorio de Acinetobacter, especialmente cuando aparecen brotes prolongados. Asimismo, algunos estudios hacen referencia al reservorio humano como la principal fuente originaria de brotes hospitalarios. Este microorganismo se ha aislado de la piel, del tracto respiratorio y gastrointestinal.

¿De qué técnicas disponemos para diferenciar los brotes producidos por A. baumannii?

La aplicación de un sistema de tipificación eficaz es de crucial importancia para caracterizar las cepas de A. baumannii con la finalidad de diferenciar entre cepas epidémicas y cepas de aparición esporádica. Se han utilizado numerosos métodos de tipificaciones fenotípicas y genotípicas; sin embargo, no existe una única técnica de tipificación aceptada ni estandarizada para estudios epidemiológicos de este microorganismo. En primer lugar suelen emplearse métodos fenotípicos, como biotipificación, perfil de proteínas de membrana externa, antibiotipificación, etc., dado que se encuentran con mayor disponibilidad en los laboratorios de microbiología. Los métodos genotípicos, no tan fácilmente disponibles, se emplean generalmente como método confirmatorio de los anteriores. Entre los métodos genotípicos se han utilizado perfil de plásmidos, ribotipificación, electroforesis en campos pulsados y métodos basados en la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)10. Estos métodos son rápidos y útiles para diferenciar cepas durante una situación de brote. Se han utilizado PCR con iniciadores arbitrarios, PCR que amplifican para regiones repetidas en el genoma de Acinetobacter, como son la rep-PCR (iniciadores rep: repetitivas, extragénicas, palindrómicas) o la ERIC-PCR (iniciadores ERIC: enterobacterias, repetitivas, intergénicas, consensus). En muchos estudios se ha corroborado la utilidad de la rep-PCR y de otras técnicas similares basadas en la PCR para la tipificación de Acinetobacter frente a otros métodos genotípicos y fenotípicos, siempre y cuando éstas se empleen en condiciones de extracción de ADN y de amplificación estandarizadas11.

Asimismo, es importante considerar la electroforesis en campo pulsátil como método de tipificación en A. baumannii. Este método está basado en la generación de fragmentos de ADN cromosómico de gran tamaño, y posteriormente en su separación mediante una electroforesis. La elevada capacidad discriminatoria de la técnica hace que sea recomendada por muchos autores como técnica de elección para tipificación; sin embargo, el tiempo necesario de preparación de la muestra, así como la necesidad de disponer un dispositivo de electroforesis especial, constituyen una gran desventaja a la hora de utilizar esta técnica.

¿Qué mecanismos conllevan a la multirresistencia en A. baumannii?

Multirresistencia

Durante los últimos 20 años se ha observado un aumento de la resistencia en A. baumannii, de manera que las infecciones producidas por estos microorganismos resultan muy difíciles de tratar. La mayoría presentan resistencia a penicilina, cefalosporinas de primera y segunda generación, y en muchos casos a cefalosporinas de tercera generación, aminoglucósidos y fluorquinolonas. Incluso se ha documentado recientemente la aparición de cepas resistentes a los carbapenémicos, que hasta ahora han constituido el antibiótico de elección. Al mismo tiempo se han descrito brotes de estas cepas multirresistentes produciendo infecciones nosocomiales difíciles de controlar.

Mecanismos de resistencia

Resistencia a betalactámicos

Betalactamasas. Es el principal mecanismo de resistencia a betalactámicos en A. baumannii. Se ha descrito en la mayoría de los casos el predominio de enzimas tipo cefalosporinasa cromosómica de tipo 1. Estas enzimas confieren principalmente resistencia a cefalosporinas de primera y segunda generación, e incluso si se producen a alto nivel afectan también a cefalosporinas de tercera generación. En un porcentaje variable se ha observado la producción de penicilinasas plasmídicas tipo TEM-1, así como carbenicilinasas (CARB-5), a las que principalmente se atribuye la resistencia a ampicilina, carboxipenicilinas y a ureidopenicilinas12. Se ha descrito la posible aparición de una betalactamasa de espectro ampliado en un aislamiento de Acinetobacter spp. multirresistente; sin embargo este hallazgo no se ha confirmado13. En los últimos años se han descrito nuevas betalactamasas implicadas en la resistencia a carbapenémicos, como ARI-1 y otras enzimas tipo oxacilinasas, de origen plasmídico, cuyos estudios de caracterización son aún prelimi nares14,15.

Alteración de la permeabilidad celular

La producción de betalactamasas parece contribuir al fenómeno de resistencia en condiciones de baja permeabilidad de la membrana externa a los antibióticos betalactámicos. Varios estudios demuestran la resistencia a betalactámicos en A. baumannii debido a un menor número o tamaño de las proteínas de membrana externa. La resistencia a imipenem se ha demostrado en algunos casos por la expresión disminuida de una porina de 33-36 kDa16.

Alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina

En algunos estudios se ha asociado este mecanismo con la resistencia a betalactámicos, incluidos los carbapenémicos, generalmente asociados a otros mecanismos tales como la producción de betalactamasas y la alteración de la permeabilidad celular17.

Resistencia a fluorquinolonas

Mutaciones en la ADN girasa

En A. baumannii la resistencia a este grupo de antibióticos viene dada por las alteraciones en el gen gyrA, al igual que en Escherichia coli. Un segundo mecanismo de resistencia lo constituyen las mutaciones en el gen parC por cambios de Ser-80 por Leu. La combinación entre ambas alteraciones genéticas es la causa principal de la elevada resistencia que presenta A. baumannii hacia las fluorquinolonas, y podría explicar por qué algunos aislamientos con la misma mutación en el gen gyrA poseen diferentes concentraciones mínimas inhibitorias a ciprofloxacino18. Otros mecanismos de resistencia, como las alteraciones de la permeabilidad o la presencia de bombas de expulsión, pueden condicionar la actividad de las quinolonas; de este modo se puede explicar cómo algunos aislamientos de A. baumannii presentan resistencia combinada a los tres principales grupos de antibióticos19.

Resistencia a aminoglucósidos

Enzimas inactivantes

En A. baumannii se han descrito los tres tipos de enzimas inactivantes, aunque se han encontrado variaciones geográficas en la incidencia de algunos genes particulares. Desde 1983 se demostró la resistencia a los aminoglúcosidos en Acinetobacter mediada por las enzimas APH(3´5'')I y AAD3, incluidos en el mismo plásmido de resistencia, que además codifica la expresión de TEM-120.

Asimismo, la resistencia a amicacina es un hecho relevante en A. baumannii. Se debe principalmente a la presencia de fosfotransferasa APH(3´)VI, muy distribuido en Acinetobacter pero poco frecuente en enterobacterias y Pseudomonas. Del mismo modo, se han encontrado exclusivamente en A. baumannii algunos genes que codifican la acetiltransferasa AAC(6´)-I21.

La disminución de la permeabilidad de la membrana externa es también un mecanismo de resistencia a aminoglucósidos en A. baumannii, que explica cómo en algunas cepas que presentan resistencia a estos antibióticos no se detecta este tipo de enzimas inactivantes.

¿Cómo tratar las infecciones por A. baumannii?

Las infecciones localizadas que afectan a enfermos inmunocompetentes pueden responder a la retirada del cuerpo extraño o al desbridamiento, sin la necesidad del uso de agentes antimicrobianos. Las infecciones moderadamente severas responden a la monoterapia, siempre y cuando se instauren tratamientos cortos, cuando se alcancen concentraciones adecuadas del antimicrobiano, o cuando la terapia combinada quede limitada por la penetración del fármaco.

Ciertos antibióticos como cefotaxima, ceftriaxona, piperacilina, ticarcilina, ciprofloxacino y sulfonamidas han demostrado actividad in vitro frente a algunos aislamientos clínicos de A. baumannii18; sin embargo, la aparición de cepas resistentes ha dificultado su utilización. Algunos como ceftazidima, imipenem o meropenem pueden ser útiles en el tratamiento de las infecciones por A. baumannii, sin olvidar la aparición reciente de resistencia a estos antibióticos, lo cual dificulta el tratamiento de estas infecciones.

El manejo de las infecciones graves se basa en tratamientos combinados, generalmente en la asociación de un carbapenémico y un aminoglucósido. El uso de terapias combinadas depende de los estudios previos de sinergia in vitro, de la experiencia clínica y de la aparición de resistencia antibiótica durante el curso del tratamiento. La asociación de amicacina o tobramicina con ceftazidima, imipenem o fosfomicina ha mostrado sinergia in vitro, obteniéndose los mejores resultados con la combinación imipenem-amicacina en aislamientos de A. baumannii resistentes a ambos fármacos22. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que la asociación de imipenem con amicacina no mejoró la eficacia de imipenem en monoterapia.

En cuanto a las combinaciones de inhibidores de betalactamasa con betalactámicos se ha observado únicamente gran actividad in vitro de ampicilina/sulbactam, así como en combinaciones de otros betalactámicos con sulbactam. Actualmente, ampicilina/sulbactam mantiene su buena actividad frente a A. baumannii, gracias a la acción bactericida del sulbactam, el cual podría ser una alternativa a estas infecciones, aunque ya se han descrito algunos casos de resistencia.

Se han propuesto nuevas opciones terapéuticas, como rifampicina, que presenta actividad in vitro frente a estos microorganismos y se ha utilizado asociado a imipenem, teniendo gran éxito en las UCI de Francia. Asimismo, se ha observado sinergia en las nuevas combinaciones de rifampicina más inhibidores de betalactamasas, demostrando especial interés la asociación de rifampicina a sulbactam23.

Aunque polimixina B presenta excelente actividad in vitro frente a Acinetobacter, la relativa ineficacia de estos agentes en infecciones sistémicas limita su papel terapéutico. Incluso se han descrito casos de resistencia a este fármaco en Acinetobacter, por lo que el uso de este tipo de antimicrobianos debería reservarse para tratar infecciones resistentes al resto de antibióticos24.

Cada vez se están desarrollando más estudios de sensibilidad antimicrobiana de bacterias gramnegativas hacia antibióticos no usuales para dichos microorganismos, como es el caso de azitromicina, que ha demostrado una actividad bactericida a concentraciones 1-2 veces superiores a sus concentraciones mínimas inhibitorias, en cepas de Acinetobacter multirresistente implicadas en brotes hospitalarios (incluso resistentes a imipenem, con valores de concentraciones mínimas inhibitorias intermedios a ampicilina/sulbactam).

Resaltamos la importancia de Acinetobacter como patógeno nosocomial, dada su gran capacidad de supervivencia en el medio hospitalario, con la consiguiente colonización y/o infección en enfermos inmunodeprimidos, apareciendo muchas veces en forma de brotes.

Al mismo tiempo, su elevada multirresistencia conlleva a la dificultad de encontrar un fármaco eficaz que cubra las infecciones graves producidas por estos microorganismos, dando lugar en numerosas ocasiones al fracaso terapéutico, por lo que cada vez se están estudiando nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de este tipo de infecciones.

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