Prevención de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en la era del tratamiento antirretrovírico de gran actividad

Redactores del documento: Juan Berenguer¹*, Fernando Laguna²*, José López-Aldeguer³*^# y Santiago Moreno⁴*^#

Revisores del documento: José R. Arribas⁵, Julio Arrizabalaga⁶, Josu Baraia⁷, José Luis Casado⁴, Jaime Cosín¹, Luis Guerra⁸, Juan González-García⁵, José A. Iribarren⁶, José M.ª Kindelán⁹, Juan C. López¹, Rogelio López⁴, Juan F. Lorenzo¹⁰, Fernando Lozano¹¹, Josep Mallolas¹², José Mª Miró¹², Federico Pulido¹³ y Esteban Ribera¹⁴

¹Hospital General Gregorio Marañón. Madrid. ²Hospital Carlos III. Madrid. ³Hospital La Fé. Valencia. ⁴Hospital Ramón y Cajal, Madrid. ⁵Hospital La Paz. Madrid. ⁶Hospital Ntra. Sra. de Aránzazu. San Sebastián. ⁷Hospital de Basurto. Bilbao. ⁸Secretaría del Plan Nacional sobre el SIDA. Madrid. ⁹Hospital Reina Sofía. Córdoba. ¹⁰Hospital General Yagüe. Burgos. ¹¹Hospital de Valme. Sevilla. ¹²Hospital Clinic. Barcelona. ¹³Hospital 12 de Octubre. Madrid. ¹⁴Hospital Vall d'Hebron. Barcelona. *Miembro de GESIDA. *^#Miembro de GESIDA y del Consejo Asesor Clínico de la SPNS.

Introducción

Durante muchos años las principales intervenciones para mejorar y prolongar la vida de las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fueron la profilaxis de las infecciones oportunistas y la asistencia por profesionales con experiencia en el manejo del sida^1,2. En los países desarrollados, la incidencia de estas infecciones se redujo de forma espectacular coincidiendo con el uso del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA)^3,4.

Actualmente sabemos que la inhibición de la replicación viral por el TARGA evita el deterioro inmune en los pacientes infectados y que en aquellos con enfermedad avanzada logra, a partir de 3 a 6 meses, un aumento paulatino de los linfocitos T CD4 naïve y de memoria con capacidad de proliferar in vitro y de generar citoquinas en respuesta a patógenos oportunistas, así como una recuperación de la respuesta retardada a antígenos y una normalización progresiva de la activación inmune inespecífica^5,6.

Sin género de dudas, el TARGA es la mejor estrategia para prevenir las infecciones oportunistas en estos enfermos, lo que no equivale a decir que debamos olvidarnos de las profilaxis. En la práctica clínica continúan siendo necesarias en pacientes muy inmunodeprimidos hasta que el TARGA logra sus efectos, en los que no desean o no pueden tomar TARGA, en aquellos en los que éste fracasa y en el pequeño grupo de pacientes incapaces de recuperar cifras adecuadas de linfocitos CD4 a pesar de una buena inhibición de la replicación vírica.

Además, la profilaxis de las infecciones oportunistas continúa siendo un campo de mucha investigación clínica y por todo lo anterior es pertinente la revisión de la materia y la emisión de unas recomendaciones sobre la profilaxis de las infecciones oportunistas en pacientes con infección por VIH adaptadas a la realidad del TARGA.

Profilaxis de las infecciones causadas por virus (tabla 1)

Citomegalovirus

Antes de la introducción del TARGA desarrollaban enfermedad por citomegalovirus (CMV) aproximadamente el 45% de los pacientes coinfectados por VIH y CMV, y cerca del 22% de aquéllos con CD4 < 100/µl desarrollaban retinitis por CMV en el plazo de 2 años. La retinitis era un problema grave e incapacitante cuyas frecuentes recaídas y complicaciones podían llegar a ocasionar pérdida de la visión⁷. El TARGA ha reducido drásticamente la incidencia de esta enfermedad y modificado de forma espectacular su historia natural con prolongación de la supervivencia y disminución de las recaídas y complicaciones^8-10. Un efecto adverso que conviene tener presente en los pacientes con retinitis por CMV que inician TARGA es la vitritis por recuperación inmune que en ocasiones produce una pérdida importante de la visión^9,11,12.

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

Los pacientes con serología negativa a CMV no deben recibir transfusiones de hemoderivados procedentes de pacientes con serología positiva a CMV y deben evitar los contactos sexuales sin preservativo.

Profilaxis primaria

Se han publicado dos ensayos clínicos prospectivos, aleatorios, doble ciego y controlados con placebo de profilaxis primaria con ganciclovir oral en pacientes coinfectados por VIH y CMV. En el primero, con más de 700 pacientes con recuento de CD4 ¾ 50/µl o < 100/µl y antecedente de infección indicativa de sida, la incidencia acumulada de enfermedad visceral por CMV a los 12 meses fue del 14% en el grupo de ganciclovir y 26% en el grupo placebo y la incidencia acumulada de retinitis por CMV fue del 12% y 24%, respectivamente (RR 0,49, p < 0,001); no se detectaron diferencias en mortalidad¹³. El segundo, con más de 900 pacientes, difería del anterior en dos puntos importantes. En primer lugar el criterio de inclusión en el estudio respecto a la cifra basal de CD4 era ¾ 100/µl. En segundo lugar, cuando el estudio estaba en marcha, y tras conocerse los resultados del estudio anterior, se aceptó que todos los pacientes tuvieran acceso a ganciclovir oral. No se encontraron diferencias con respecto a incidencia de enfermedad por CMV y mortalidad hasta la fecha de modificación del estudio ni hasta el final del mismo. Sin embargo, se detectaron más efectos adversos, sobre todo neutropenia, en el grupo de ganciclovir que en el grupo de placebo¹⁴.

La profilaxis primaria con ganciclovir oral para la enfermedad por CMV no se recomienda debido a los resultados contradictorios respecto a su eficacia, el nulo impacto en la supervivencia, la posibilidad de desarrollo de resistencias, la toxicidad del fármaco y su coste. La mejor estrategia preventiva es la administración de TARGA para restaurar el sistema inmunológico.

Es muy importante tener presente que en los pacientes que inician TARGA con CD4 < 50/µl existe un período de riesgo de 3 a 4 meses durante los cuales pueden sufrir retinitis por CMV (y otras infecciones oportunistas) incluso con cifras de CD4 > 100/µl. En estos casos es aconsejable realizar estudios de antigenemia o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de CMV dado que la probabilidad de desarrollar retinitis por CMV es del 38% para los pacientes con una prueba positiva frente al 2% para los pacientes con una prueba negativa (p < 0,001)⁸. Los pacientes con una prueba positiva deben ser revisados oftalmológicamente con frecuencia bisemanal o mensual durante los tres primeros meses para detectar precozmente la enfermedad; en estos casos puede que tenga sentido administrar tratamiento anticipado anti-CMV aunque no se han publicado estudios que sustenten su eficacia.

Profilaxis secundaria

La estrategia terapéutica de la retinitis por CMV está bien delineada desde hace años; consta de una fase de inducción que pretende controlar la infección seguida de una fase de mantenimiento para evitar o retrasar las recaídas¹⁵. Para esta segunda indicación disponemos de fármacos que se pueden administrar por vía intravenosa como ganciclovir, foscarnet y cidofovir; fármacos que nunca han sido comparados entre sí y que tienen un perfil toxicológico diferente. Por vía oral se dispone únicamente de ganciclovir pero su mala biodisponibilidad le resta eficacia con respecto al ganciclovir por vía intravenosa y obliga a los pacientes a tomar un gran número de comprimidos¹⁶. El ganciclovir oral es una buena opción, combinado o no con implante de ganciclovir, en pacientes cumplidores, que no tienen afectación de la zona I de la retina y en los que se espera una recuperación inmune por el TARGA¹⁷. El implante de ganciclovir no tiene rival para el tratamiento de la retinitis por CMV aunque antes del TARGA necesitaba el uso concomitante de ganciclovir oral para evitar la enfermedad del ojo vecino y extraocular¹⁸. En un estudio reciente que comparó implante de ganciclovir con o sin ganciclovir oral y ganciclovir por vía intravenosa se comprobó que en el subgrupo de pacientes tratados con TARGA la incidencia de recaídas o de nueva enfermedad fue baja y de la misma magnitud en todos los grupos¹⁹. El fomivirsen es un oligonucleótido antisentido que inhibe la replicación del CMV y que se administra por inyección intravítrea. En la fase de mantenimiento la dosis es de 330 µg al mes. Los efectos indeseables son aumento de la presión e inflamación ocular transitorios o reversibles con tratamiento esteroideo tópico. En la actualidad está indicado para el tratamiento de las recidivas²⁰. Se han iniciado ensayos clínicos con valganciclovir, un profármaco del ganciclovir con excelente biodisponibilidad que podría llegar a sustituir al ganciclovir oral e intravenoso como tratamiento de mantenimiento.

En vista de las numerosas opciones para la profilaxis secundaria de la retinitis por CMV lo recomendable es elegir el fármaco que mejor se adapte al paciente. Para ello debemos considerar la localización y extensión de la retinitis, la visión por el ojo contralateral y otros factores como la posibilidad de recuperación inmunológica, el tratamiento concomitante con fármacos que puedan presentar toxicidad sinérgica y la preferencia del paciente¹⁷. De forma general, no debería utilizarse tratamiento de mantenimiento exclusivo con ganciclovir oral en pacientes que no pueden recibir TARGA o en los que no se espera una mejoría inmunológica.

Retirada de la profilaxis secundaria (tabla 2)

Varios estudios con reducido número de pacientes han mostrado la posibilidad de retirar la profilaxis secundaria en pacientes que se recuperan con el TARGA^21-23. Recientemente se ha publicado un estudio prospectivo de 14 pacientes con retinitis por CMV con buena respuesta al TARGA (CD4 > 150/µl y carga vírica estable) a los que se les retiró la profilaxis secundaria anti-CMV y en los que no se detectaron recaídas tras una mediana de seguimiento de 16,4 meses²⁴.

Este mismo año dos grupos cooperativos españoles han comunicado los resultados de sendos estudios prospectivos de retirada de profilaxis secundaria anti-CMV. El primero de ellos incluyó a 36 pacientes con retinitis por CMV inactiva que habían recibido TARGA durante una mediana de 75 semanas. En el momento de la retirada la mediana de CD4 era de 287 y el 77% tenían carga vírica indetectable. Tras una mediana de seguimiento de 90 semanas no se han detectado recaídas en los 35 pacientes que han continuado con buena respuesta al tratamiento. Se detectó recaída en la semana 44 en un paciente con fracaso inmunológico. Algunos pacientes desarrollaron infecciones leves por virus herpes simplex (VHS) o por virus varicela zoster (VVZ) al suspender la profilaxis secundaria²⁵. En el segundo, con 25 pacientes con mediana de CD4 de 198/µl, no se observaron recaídas tras el primer año de seguimiento²⁶. Los datos anteriormente mencionados sustentan la retirada de la profilaxis secundaria en pacientes con retinitis por CMV inactiva con respuesta mantenida al TARGA. En los pacientes que posteriormente desarrollan fracaso inmunológico se puede optar por observación estrecha o reanudación de la profilaxis secundaria en caso de que exista riesgo de pérdida irrecuperable de la visión.

Otros virus

Los pacientes infectados por VIH padecen con frecuencia infección mucocutánea y digestiva por VHS pero no se recomienda profilaxis primaria frente a este virus. Las recaídas responden bien al tratamiento por lo que tampoco se aconseja instaurar profilaxis secundaria salvo que éstas sean frecuentes y graves. Para este fin puede emplearse aciclovir, famciclovir y valaciclovir. En infecciones por cepas de VHS resistente a aciclovir debe usarse foscarnet o cidofovir²⁷.

No se debe vacunar con el VVZ a personas infectadas por el VIH pero sí a las que conviven con ellos en caso de que sean susceptibles al VVZ (aquéllos sin anticuerpos específicos IgG). Los pacientes con infección por VIH susceptibles al VVZ deben evitar los contactos con personas con varicela o zoster. Para la profilaxis postexposición en sujetos susceptibles se recomienda administrar gammaglobulina específica dentro de las 96 horas siguientes al contacto. Otra opción más barata y logísticamente más sencilla es la administración de aciclovir oral aunque la eficacia de esta medida sólo se ha probado en niños inmunocompetentes tras exposición domiciliaria^28,29.

Los pacientes con hepatopatía crónica por virus de la hepatitis C que no tengan anticuerpos frente al virus de la hepatits A (VHA) deben recibir vacuna para este último virus dado que existe riesgo de hepatitis fulminante y muerte en la superinfección por VHA³⁰. También se aconseja que los pacientes susceptibles al virus de la hepatitis B (sin anticuerpos anti-HBc) reciban vacuna para este virus, usando el doble de dosis que en la población general (40 µg por dosis). Todos los pacientes con infección por VIH deben recibir la vacuna antigripal con carácter anual en la temporada de gripe aunque no existen pruebas de que la gripe sea más grave en pacientes infectados por VIH que en la población general³¹.

El TARGA es la única intervención que puede prevenir la leucoencefalopatía multifocal progresiva y que puede interrumpir el ciclo lítico del virus JC con incremento de la supervivencia y mejoría clínica y radiológica en alguno de los pacientes con esta infección oportunista del sistema nervioso central³².

Profilaxis de las infecciones por bacteriasy micobacterias (tabla 3)

Mycobacterium tuberculosis

La infección por el VIH es el factor de riesgo más importante para la progresión de tuberculosis latente a tuberculosis activa y además favorece la progresión a enfermedad tuberculosa tras la infección de reciente adquisición^33,34. Por este motivo, la notificación de casos de tuberculosis aumentó significativamente en los países con gran prevalencia de infección por el VIH. Afortunadamente, en diferentes países se ha constatado una disminución de casos de coinfección por VIH y tuberculosis tras la introducción del TARGA³⁵.

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

Las personas infectadas por el VIH deben ser informadas sobre cómo se transmite la tuberculosis, del riesgo que tienen de desarrollarla y del significado de la prueba de Mantoux. En la medida de lo posible deben evitar trabajar en ambientes de alto riesgo como cárceles, albergues para indigentes y unidades de hospitalización con enfermos con tuberculosis activa. También deben conocer la conveniencia de consultar a su médico cuando tengan síntomas sugestivos de tuberculosis o tras haber tenido contacto con una persona con tuberculosis pulmonar activa.

Profilaxis primaria

Tras la primera visita es obligado realizar la prueba de Mantoux. Hace años también se recomendaban las pruebas de anergia cutánea; sin embargo, estudios recientes han mostrado su escasa consistencia y fiabilidad así como la falta de beneficio de la quimioprofilaxis en los pacientes anérgicos, especialmente si pueden recibir TARGA^36-38. Por estos motivos no se recomienda actualmente realizar estas pruebas para tomar decisiones sobre la quimioprofilaxis³⁹. Se ha sugerido que la reconstitución inmune mediada por el TARGA podría positivizar la prueba de Mantoux u otras pruebas cutáneas en pacientes previamente anérgicos³⁹. Sin embargo, en un estudio multicéntrico español en el que se incluyeron pacientes infectados por el VIH con menos de 50 linfocitos CD4/µl y anergia cutánea, se observó reversión de la anergia en algo más de un tercio de los pacientes que incrementaron su cifra de CD4 tras tratamiento prolongado con TARGA sin que se observara en ningún caso respuesta a la tuberculina⁴⁰. No existe por lo tanto fundamento para repetir la prueba de Mantoux como medida de reconstitución inmune tras el TARGA. La prueba sí debe repetirse para evaluar el riesgo de conversión en personas que viven en zonas con alto riesgo de transmisión de tuberculosis activa.

Existen dos grupos de pacientes que, sin género de dudas, deben recibir quimioprofilaxis antituberculosa: los que tienen una prueba de Mantoux positiva (>= 5 mm) y los que han tenido contacto estrecho con una persona bacilífera. El riesgo de tuberculosis entre los pacientes anérgicos varía mucho de unos estudios a otros por lo que no pueden darse recomendaciones universales^41-43. La profilaxis está indicada en los pacientes anérgicos con mayor riesgo de infección por M. tuberculosis como son los que han tenido previamente una prueba de Mantoux positiva, los que han estado en contacto estrecho y prolongado con personas con tuberculosis activa y los que han estado durante mucho tiempo en centros penitenciarios sin recibir profilaxis adecuada. Antes de iniciar la quimioprofilaxis es importante descartar tuberculosis activa mediante evaluación clínica y radiografía de tórax; ante la menor sospecha de enfermedad tuberculosa deben realizarse además estudios microbiológicos.

Para la quimioprofilaxis antituberculosa en estos enfermos han mostrado eficacia la isoniacida administrada a diario o dos días por semana durante 6-12 meses^44-47, rifampicina con pirazinamida a diario o a días alternos durante 2 o 3 meses^48,49 o isoniacida con rifampicina durante 3 meses³⁷. En las directrices más recientes de la American Thoracic Society y los Centers for Disease Control and Prevention se recomiendan pautas con isoniacida durante 9 meses y se desaconsejan las pautas de 6 o 12 meses⁵⁰. Además se recomienda la supervisión directa de la quimioprofilaxis cuando se administre a días alternos, especialmente en las pautas cortas, y también cuando se utilicen pautas de 6 meses de isoniacida en personas muy inmunodeprimidas. No existen datos que hagan pensar que la administración de isoniacida durante más de 12 meses o de por vida confiera ventajas adicionales, por lo que se desaconsejan estas estrategias. En caso de infección por M. tuberculosis resistente a isoniacida puede utilizarse una pauta corta de rifampicina y pirazinamida o, como alternativa, rifampicina sola durante 4 meses.

La vacunación con bacilo Calmette-Guerin (BCG) está contraindicada en personas infectadas por el VIH por lo controvertido de su eficacia y por el riesgo de enfermedad diseminada por BCG⁵¹.

Profilaxis secundaria

No se recomienda profilaxis secundaria en pacientes con tuberculosis documentada.

Consideraciones especiales

La isoniacida puede administrarse con cualquier combinación de antirretrovíricos. La rifampicina no debe administrarse simultáneamente con algunos inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir) ni con algunos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (delavirdina). Pueden administrarse con rifampicina todos los análogos de nucleósidos y ritonavir⁵²; posiblemente nevirapina y efavirenz^53,54 y quizá también la combinación de dos inhibidores de la proteasa⁵⁵. La rifabutina se recomienda como alternativa a la rifampicina en pacientes que reciben fármacos antirretrovíricos que interaccionan con esta última; aunque conviene dejar claro que no existen estudios clínicos que avalen esta recomendación. La rifabutina debe emplearse a mitad de dosis cuando se administre con indinavir, nelfinavir o amprenavir, probablemente aumentando la dosis de los inhibidores de la proteasa⁵⁴. La rifabutina en combinación con ritonavir o con dos inhibidores de la proteasa debe administrarse 2 o 3 días por semana y a mitad de dosis. La rifampicina aumenta el metabolismo hepático de la metadona y suele precipitar síntomas de abstinencia en personas en programa de deshabituación con este opiáceo. Es importante informar al paciente sobre este efecto indeseable e incrementar la dosis de metadona hasta donde sea necesario. También es importante tener presente las múltiples interacciones medicamentosas de la rifampicina.

Complejo Mycobacterium avium (MAC)

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

MAC es un microorganismo ubicuo en el ambiente (incluyendo el agua y los alimentos) y no se conocen medidas eficaces para prevenir su adquisición.

Profilaxis primaria

La administración de claritromicina (500 mg/12 horas) o azitromicina (1.200 mg, 1 vez por semana) previene la infección diseminada por MAC^56,57. Sin embargo, esta estrategia no se recomienda en nuestro medio dada la baja incidencia de esta infección oportunista incluso antes de la introducción del TARGA. En un estudio de cohortes llevado a cabo en nuestro país en la era del TARGA que incluyó a 200 pacientes con recuentos de CD4 menores de 50/µl la incidencia de infección diseminada por MAC fue de 2 casos por 100 pacientes/año. En situaciones especiales (por ejemplo, en pacientes con recuentos de CD4 persistentemente inferiores a 50/µl y sin posibilidad de recibir TARGA) puede contemplarse la profilaxis primaria con alguna de las pautas arriba mencionadas. La profilaxis primaria puede interrumpirse con seguridad en pacientes que logran mantener cifras de CD4 por encima de 100/µl durante periodos superiores a 3-6 meses⁵⁸.

Profilaxis secundaria

Los pacientes con infección diseminada por MAC deben recibir tratamiento con claritromicina (o azitromicina como alternativa) y etambutol. Antes del TARGA se recomendaba mantener este tratamiento de por vida; sin embargo, se van acumulando datos que avalan la retirada de la profilaxis secundaria en pacientes que mantienen cifras de CD4 por encima de 100/µl durante más de 6 meses^59,60.

Retirada de las profilaxis (tabla 2)

No se han publicado estudios bien diseñados de retirada de profilaxis secundaria frente a este microorganismo oportunista. Sin embargo, estudios limitados y la experiencia clínica de muchos médicos en nuestro medio sugieren que puede considerarse la retirada de la profilaxis secundaria en enfermos con TARGA que logran mantener recuentos superiores a 100/µl durante al menos 6 meses con un adecuado control de la carga vírica⁶¹.

Otras bacterias

Streptococcus pneumoniae

Las personas infectadas por VIH deben recibir la vacuna antineumocócica. La respuesta depende del grado de inmunodepresión y resulta incierta en pacientes con < 200 linfocitos CD4+/µl. Se aconseja la revacunación cada 5 años aunque esta recomendación no se sustenta en datos.

Haemophilus influenzae

Los niños infectados por el VIH deben recibir vacuna frente a H. influenzae según el calendario de vacunación habitual. Esta vacuna no está indicada, ni contraindicada, en adultos.

Miscelánea

No se recomienda actualmente ninguna forma de profilaxis primaria ni secundaria de las infecciones por Salmonella no-typhi, Campylobacter spp. o Bartonella spp.

Profilaxis de las infecciones causadas por hongos (tabla 4)

Candida spp.

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

La candidiasis orofaríngea es la infección oportunista más frecuente en los pacientes con infección por el VIH. C. albicans, el principal patógeno en esta micosis, es un comensal del tracto digestivo en humanos por lo que no cabe plantearse medidas para evitar su adquisición.

Profilaxis primaria

No se recomienda profilaxis primaria para esta micosis.

Profilaxis secundaria

La candidiasis oral responde muy bien a los antifúngicos sistémicos pero en situaciones de inmunodepresión avanzada cerca del 80% de los pacientes sufren recaídas en los tres primeros meses después de haber finalizado el tratamiento. Diferentes estudios han mostrado que el fluconazol administrado a diario o una vez a la semana reduce las recidivas; sin embargo, no se recomienda su uso sistemático dado que éstas revisten poca gravedad, pueden diagnosticarse fácilmente y responden bien al tratamiento. Además, la profilaxis secundaria con fluconazol resulta costosa y puede favorecer las infecciones por cepas de Candida spp. resistentes a los azoles. El TARGA es actualmente la mejor estrategia para evitar la candidiasis orofaríngea⁶². Tampoco se recomienda profilaxis secundaria para la candidiasis esofágica por motivos idénticos a los anteriormente expuestos. Cuando el TARGA fracasa y el paciente presenta recaídas frecuentes se puede contemplar la profilaxis secundaria con dosis diarias de fluconazol (100 a 200 mg) pues no se ha demostrado que las dosis semanales sean tan eficaces en la candidiasis esofágica⁶³. Algunos pacientes acaban desarrollando candidiasis resistente a azoles y requieren tratamiento supresor crónico con anfotericina B.

Cryptococcus neoformans

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

No se conocen medidas efectivas para evitar la adquisición del hongo pese a que se sabe que en la mayoría de los casos penetra en el organismo por vía respiratoria.

Profilaxis primaria

La criptococosis es la micosis más grave en pacientes infectados por el VIH. Se han publicado muchos trabajos, series retrospectivas, estudios de casos y controles y ensayos clínicos aleatorios, que han demostrado la reducción del riesgo de criptococosis con dosis diarias e incluso semanales de 100 a 200 mg de fluconazol. Pese a ello, tampoco se recomienda la profilaxis primaria para esta micosis por su relativa baja incidencia en países desarrollados, porque no se ha demostrado que mejore la supervivencia de los pacientes^63,64, por su coste y por la posibilidad de que favorezca el desarrollo de micosis resistentes.

Profilaxis secundaria

En los pacientes con sida las recaídas de criptococosis son muy frecuentes tras finalizar el tratamiento de inducción, y distintos estudios han mostrado la eficacia de la profilaxis secundaria para prevenirlas. La pauta de elección es fluconazol 200 mg/día que reduce la frecuencia de recaídas al 2%-4%. Las alternativas son anfotericina B 1 mg/kg a la semana con un porcentaje de recaídas del 17%⁶⁵ e itraconazol 200 mg/día con un 23% de recaídas⁶⁶.

Retirada de las profilaxis (tabla 2)

En los pacientes que se recuperan inmunológicamente con el TARGA disminuye el riesgo de recidiva de criptococosis, lo que podría permitir la retirada de la profilaxis secundaria⁶⁷; sin embargo, hasta la fecha no se han comunicado estudios que avalen esta estrategia³¹.

Otros hongos

Histoplasma capsulatum

Es la micosis regional más frecuente en pacientes con sida. En zonas endémicas, la histoplasmosis se puede prevenir evitando actividades de riesgo como las visitas a cuevas, la exposición al polvo ambiental, el talado de árboles, la limpieza de gallineros y el derribo o desescombro de edificios. La profilaxis primaria no está indicada pero sí la secundaria dado que las recaídas son muy frecuentes tras finalizar el tratamiento. Se recomienda para este fin itraconazol a dosis de 200 mg/día (4% de recaídas al año). El fluconazol a razón de 400 mg/día es menos eficaz ( 47% de recaídas al año). Para la retirada de la profilaxis secundaria en pacientes que se recuperan inmunológicamente con el TARGA se aplican los mismos criterios que con la criptococosis³¹.

Penicillium marneffei

La peniciliosis es una micosis endémica en el sudeste asiático que responde bien al tratamiento con anfotericina B o itraconazol. No se conoce bien el reservorio del hongo ni la puerta de entrada de la infección por lo que no pueden recomendarse medidas para evitar el contagio. Las recidivas tras el tratamiento son muy frecuentes pero un estudio prospectivo, aleatorio y controlado con placebo ha mostrado la eficacia de la profilaxis secundaria con itraconazol 200 mg/día⁶⁸. No se conoce el impacto del TARGA sobre las recidivas de esta infección oportunista.

Miscelánea

Para la coccidiodomicosis se recomienda profilaxis secundaria con fluconazol 400 mg/día o itraconazol 200 mg dos veces al día³¹. No existen estudios acerca de la profilaxis secundaria para la aspergilosis, la blastomicosis ni la paracoccidioidomicosis.

Profilaxis de las infecciones por parásitos (tabla 5)

La mayoría de las enfermedades parasitarias en pacientes infectados por el VIH son reactivaciones de infecciones latentes en situaciones de inmunodepresión profunda y su incidencia refleja la prevalencia de los distintos parásitos en la población general⁶⁹. Algunas se pueden prevenir con quimioprofilaxis.

Pneumocystis carinii

La neumonía por P. carinii (actualmente P. carinii se considera un hongo pero se incluye en este apartado porque su profilaxis y tratamiento se lleva a cabo con fármacos antiparasitarios y no con antifúngicos) puede aparecer cuando el recuento de CD4 es inferior a 200/µl⁷⁰. Ha sido la enfermedad marcadora de sida más frecuente y la primera en la que se mostró la eficacia de la quimioprofilaxis. Su incidencia ha disminuido mucho con el TARGA (71-73) pero continúa siendo la forma más común de manifestarse el sida en pacientes que no se saben infectados por el VIH.

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

Tradicionalmente se ha asumido que el P. carinii penetra al organismo por vía respiratoria durante la infancia dando lugar a una infección latente que puede reactivarse en situaciones de inmunodepresión grave⁷⁴. Sin embargo, hallazgos recientes sugieren que la mayoría de estas infecciones son de adquisición reciente a partir de una fuente común (humana o ambiental) y que los seres humanos son importantes en el ciclo de transmisión de P. carinii⁷⁵. En ausencia de datos sólidos no se puede recomendar en este momento que los pacientes en situación de riesgo deban evitar el contacto estrecho con pacientes con neumonía por P. carinii.

Profilaxis primaria

Debe iniciarse cuando el recuento de CD4 sea inferior a 200/µl y siempre que exista candidiasis oral, fiebre inexplicada de más de 20 días de duración o alguna enfermedad definitoria de sida que curse con inmunodepresión (por ejemplo: no se indicaría profilaxis en un paciente con tuberculosis y recuento de CD4 superior a 350/µl). Además, puede considerase la profilaxis cuando el porcentaje de CD4 sea inferior al 14% o cuando el recuento de CD4 esté entre 200-250 /ml y no se pueda controlar al paciente cada 3 meses⁷⁶. Se considera como fármaco de elección la combinación de trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMZ) por su eficacia, comodidad y relación coste/beneficio. Los primeros estudios se llevaron a cabo con dosis diarias de 160/800 mg (1 comprimido «Forte»)¹ pero posteriormente se ha mostrado que la tolerancia es mejor y la eficacia similar con tres comprimidos «Forte» a la semana o con un comprimido «normal» (80/400) todos los días^77,78. Si se presentan reacciones de hipersensibilidad debe intentarse la desensibilización antes de prescribir un fármaco alternativo^79-81. Se considera fármaco de segunda elección a la pentamidina en aerosol que debe administrarse con un aparato especial (Respigard^® II o Fisoneb^®)⁸². Es menos eficaz que el TMP-SMZ oral y no protege frente a otras infecciones como toxoplasmosis⁸³. Entre sus inconvenientes destacan el broncospasmo, el sabor metálico y los problemas que puede ocasionar en el entorno sanitario como irritabilidad de la vía aérea y riesgo de diseminación de tuberculosis. Son alternativas válidas, pero menos estudiadas, la dapsona, dapsona/pirimetamina, atovaquona y sulfadoxina-pirimetamina^84-88 que pueden requerir la administración de más de un fármaco dificultando el cumplimiento de la profilaxis o el tratamiento antirretrovírico.

Profilaxis secundaria

Tras una neumonía por P. carinii se debe administrar un tratamiento para prevenir recidivas. El TMP-SMZ (1 comprimido "Forte" a diario o tres días por semana) es más eficaz que la pentamidina en aerosol para prevenir recidivas locales o/y extrapulmonares⁸⁹.

Retirada de las profilaxis (tabla 2)

La profilaxis primaria se puede retirar en enfermos que cumplan los siguientes criterios: tratamiento con TARGA al menos durante 6 meses, buen control de la carga vírica (indetectable o <5.000 copias/µl) y recuentos de CD4 al menos de 200/µl durante 3 meses o más^90,91. Los estudios que se están llevando a cabo sugieren que se puede suspender la profilaxis secundaria aplicando los criterios empleados para la retirada de la profilaxis primaria^92,93 (y datos no publicados del estudio GESIDA 04/89).

Toxoplasma gondii

La infección primaria por T. gondii suele ser asintomática pero el parásito puede persistir latente en forma quística con reactivaciones en situaciones de inmunodepresión dando lugar a encefalitis, neumonía o coroiditis. La toxoplasmosis cerebral (encefalitis más común en el sida) ocurre normalmente en pacientes con CD4 inferiores a 100/µl. Puede complicar el curso del 10%-20% de los enfermos con serología positiva para T. gondii⁹⁴ aunque su incidencia ha descendido por el uso de TMP-SMZ y TARGA.

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

T. gondii se adquiere por el consumo de carne o huevos contaminados y por exposición a heces de gato⁹⁵. Para evitar la infección, los pacientes con serología negativa deben comer la carne bien hecha (el interior no debe ser rosado) y lavar bien la verdura y la fruta. Se aconseja también el lavado de manos tras haber tocado carne cruda, verduras o tierra. Los aficionados a los gatos deben alimentarlos con dietas comerciales o carne bien hecha y limpiar las excretas del animal a diario con guantes.

Profilaxis primaria

Debe iniciarse en enfermos con serología positiva (anticuerpos IgG anti-Toxoplasma) y recuentos de CD4 inferiores a 100/µl, aunque algunos autores recomiendan iniciarla con CD4 menores de 200/µl⁹⁶. Los primeros trabajos de profilaxis fueron estudios observacionales retrospectivos de enfermos con profilaxis para P. carinii con TMP-SMZ. La toxoplasmosis se puede prevenir con un comprimido diario normal de TMP-SMZ (80/400) o un comprimido "Forte" (160/800) tres días por semana. Sin embargo, se aconseja un comprimido "Forte" al día en pacientes con recuento de CD4 inferior a 50/µl, en los que tienen un título muy alto de anticuerpos IgG anti-Toxoplasma y en aquellos que reciben simultáneamente fármacos, como rifampicina, que pueden disminuir los niveles plasmáticos de TMP-SMZ^97-99. En caso de intolerancia al TMP-SMZ puede intentarse la desensibilización o emplear fármacos alternativos^{86,96,100,101}.

Profilaxis secundaria

Si no se administra tratamiento de mantenimiento la toxoplasmosis cerebral recidiva en el 60%-100% de los casos de 6 a 12 meses después de haber finalizado el tratamiento de inducción¹⁰². De las pautas aceptadas para profilaxis secundaria la más eficaz es la combinación de pirimetamina con sulfadiacina que puede administrarse a diario o a días alternos^103,104.

Retirada de las profilaxis (tabla 2)

La profilaxis primaria puede suspenderse cuando se cumplen los requisitos de retirada de la profilaxis primaria para P. carinii: TARGA durante al menos 6 meses y una cifra de CD4 al menos de 200 µl con la carga viral controlada^105-107. La información disponible sugiere que la profilaxis secundaria puede retirarse cuando se cumplan los mismos criterios de retirada de la profilaxis primaria^{105, 106}.

Leishmania spp.

La leishmaniasis visceral es una de las parasitosis asociadas al VIH más frecuentes en España y otros países mediterráneos. Se presenta en individuos muy inmunodeprimidos y su prevalencia varía en función de la presencia de Leishmania infantum (agente causal) en los reservorios cánidos¹⁰⁸.

Medidas para prevenir la exposición al patógeno

Existen evidencias que sugieren que la leishmaniasis pueda transmitirse persona a persona por el intercambio de jeringuillas¹⁰⁸, lo que constituye un argumento más para desaconsejar esta práctica.

Profilaxis primaria

No se ha establecido ninguna profilaxis primaria para esta infección.

Profilaxis secundaria

En la época anterior al TARGA la incidencia acumulada de recaídas tras un primer episodio tratado correctamente era del 60% a los 6 meses y 90% a los 12 meses. No existen estudios prospectivos que hayan mostrado la eficacia de la profilaxis secundaria para prevenir o retrasar las recaídas, aunque algunos trabajos retrospectivos sugieren la eficacia de los antimoniales pentavalentes¹⁰⁹, pentamidina o anfotericina B liposomal¹⁰⁸.

Retirada de las profilaxis (tabla 2)

Es probable que el grado de reconstitución inmune, mediado por el TARGA, necesario para evitar las recaídas de infecciones por otros microorganismos oportunistas resulte insuficiente para la retirada de la profilaxis secundaria. Posiblemente esto pueda llevarse a cabo en pacientes que logran permanecer más de 12 meses sin recaer y con recuentos de células CD4 persistentemente superiores a 200/µl¹¹⁰.

Otros parásitos

Cryptosporidium spp.

Es un protozoo intracelular que produce diarrea en animales y humanos. De las especies conocidas C. parvum y C. muris infectan mamíferos¹¹¹. El parásito se adquiere por vía digestiva al ingerir agua o alimentos contaminados y por contacto con animales o humanos infectados. En pacientes infectados por el VIH produce una diarrea crónica que resulta refractaria al tratamiento cuando los CD4 son menores de 100/µl. Su frecuencia varía entre el 10%-15% en occidente y hasta el 50% en países en vías de desarrollo^112,113. Para prevenir la criptosporidiasis debe informarse al paciente sobre la ubicuidad del parásito sobre todo en alimentos que se consumen crudos (verduras, ostras, etc.), agua y excretas. Además se debe evitar el contacto con enfermos infectados o en su defecto, extremar las medidas higiénicas³¹. No existe quimioprofilaxis eficaz para esta infección, aunque se ha sugerido, sin que los datos sean concluyentes, que la profilaxis para MAC con rifabutina o claritromicina puede disminuir su incidencia¹¹⁴.

Microsporidios

La microsporidiasis es la causa más común de diarrea crónica en enfermos con inmunodepresión grave sin patógeno demostrable por métodos convencionales¹¹⁵. La vía de transmisión no está aclarada y su prevalencia no se conoce bien dado lo difícil del diagnóstico. En nuestro medio se ha encontrado en el 22% de los enfermos con sida y diarrea crónica¹¹⁶. La mayoría de episodios están causados por Enterocytozoon bieneusi y menos frecuentemente por Septata intestinalis que, a su vez, puede producir infecciones sistémicas. No existe quimioprofilaxis para esta infección.

Isospora belli

Producía diarrea crónica durante los primeros años de la epidemia de sida pero en la actualidad ha desaparecido prácticamente por la profilaxis con TMP-SMZ^117,118. Tras una isosporidiasis está indicada la profilaxis secundaria con TMP-SMZ.