La zona de El Bierzo se caracteriza por una baja yoduria en la población gestante. Las guías recomiendan establecer valores de referencia locales para el diagnóstico de la disfunción tiroidea en el embarazo. Los objetivos fueron obtener valores de referencia de tirotropina (TSH), tiroxina libre (T4L) y triyodotironina libre (T3L) en gestantes de primer trimestre y estudiar los factores que intervienen en la variabilidad de estas hormonas.
Pacientes y métodosEstudio retrospectivo de 412 gestantes con determinaciones en suero de TSH, T4L y T3L en el primer trimestre; se excluyeron 163 por condiciones con posible influencia sobre la función tiroidea. Para el estudio de los valores de referencia se excluyeron además 30 mujeres fumadoras. El estudio de la variabilidad se realizó para los factores edad, índice de masa corporal (IMC) y fumar, mediante análisis de la covarianza multifactorial.
ResultadosLos valores de referencia en gestantes de primer trimestre fueron: TSH: 0,497-3,595mUI/l; T4L: 0,90-1,42ng/dl; T3L: 2,49-3,56pg/ml. La TSH depende de la edad de la madre y de la interacción entre la edad y fumar. La T3L depende del IMC de la madre y de fumar, existiendo además una interacción entre ambos factores.
ConclusiónLos valores de referencia obtenidos pueden utilizarse para valorar la disfunción tiroidea en mujeres gestantes de El Bierzo. Los valores de TSH y T3L están influidos por la edad de la madre, el IMC y fumar, además de por las interacciones entre estos factores.
El Bierzo area is characterized by low urinary iodine levels in the pregnant population. Guidelines recommend that local reference values are established for the diagnosis of thyroid dysfunction in pregnancy. Our objectives were to establish reference values for thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4) and free triiodothyronine (FT3) in women in the first trimester of pregnancy and to explore the factors influencing variability in these hormones.
Patients and methodsA retrospective study of 412 women in the first trimester of pregnancy who were measured serum levels of TSH, FT4, and FT3; 163 women with conditions with a potential influence on thyroid function were excluded. Thirty smoking pregnant women were also excluded from the study of reference values. Factors examined in the variability study included age, body mass index (BMI), and smoking. A multifactorial analysis of covariance was performed.
ResultsReference values in first-trimester pregnant women were: TSH: 0.497-3.595mIU/L; FT4: 0.90–1.42ng/dL; FT3: 2.49–3.56pg/mL. TSH levels depended on mother age and on interaction between age and smoking. FT3 levels depended on the mother's BMI and smoking, and there was also an interaction between both factors.
ConclusionThe reference values found may be used to assess thyroid dysfunction in pregnant women from El Bierzo. TSH and FT3 levels are influenced by age and BMI of the mother and by smoking, in addition to the interaction of these factors.
El embarazo plantea una demanda excepcional para el tiroides, y el embarazo normal conlleva complejos cambios en la fisiología tiroidea, haciendo que durante la gestación se incremente el riesgo de disfunción tiroidea1. Al menos el 5% de las mujeres embarazadas experimentan alguna clase de disfunción tiroidea2. Estas disfunciones tiroideas están asociadas a complicaciones del embarazo así como en los recién nacidos. En el embarazo se asocian principalmente a abortos3–5, parto prematuro4–6, anemia y hemorragia posparto7 e incremento de pérdida fetal (odds ratio: 13,5)8. En el recién nacido se asocia con bajo peso e inadecuado desarrollo neurofisiológico, que incluso puede causar una disminución de 7 puntos en el cociente de inteligencia en niños de 7 a 9 años9.
El yodo es un elemento fundamental en la síntesis de las hormonas tiroideas y España tiene un nivel muy variable de yodación en gestantes. La zona geográfica de El Bierzo se caracteriza por una yoduria en gestantes de primer trimestre inferior a la recomendada (≥150μg/l según la Organización Mundial de la Salud)10, con mediana de 118μg/l, siendo causa de la alta prevalencia de disfunción tiroidea en las embarazadas11,12. Solamente el 15,6% de dichas gestantes tomaban preparados con suplemento de yodo11.
Los valores de referencia de las hormonas tiroideas en mujeres embarazadas son distintos a los de la población general por los cambios fisiológicos del embarazo sobre todo en el primer trimestre. Precisamente, en este trimestre es cuando se produce el desarrollo neurológico del feto, con lo que cualquier intervención tiene que realizarse al inicio del embarazo, para conseguir un buen desarrollo neurofisiológico del mismo. Todo ello implica que debe de realizarse el diagnóstico de la disfunción tiroidea en el primer trimestre del embarazo, determinando principalmente tirotropina (TSH), y cuando esta se encuentra alterada midiendo tiroxina libre (T4L) y triyodotironina libre (T3L).
Diversas sociedades científicas, como la American Thyroid Associatión (ATA) y la Endocrine Society, han publicado recientemente nuevas guías para el diagnóstico y manejo de la disfunción tiroidea en el embarazo13,14. Existe asimismo un documento de consenso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) para mejorar el diagnóstico de una patología que considera infradiagnosticada15. Entre las sociedades científicas existe cierta controversia sobre si debe o no realizarse un cribado universal de hormonas tiroideas en el primer trimestre del embarazo. La ATA y la Endocrine Society solo recomiendan cribado a las pacientes que definen como de alto riesgo13,14, pero la SEEN, en su documento, preconiza un cribado universal en España15. La zona de El Bierzo, por la baja ingesta de yodo, ya se define como una zona de alto riesgo y todas las sociedades recomendarían un cribado universal. Para el diagnóstico de disfunción tiroidea en el embarazo, todas estas sociedades científicas recomiendan que las hormonas tiroideas se evalúen frente a los valores de referencia de cada trimestre y para cada zona, con las técnicas de laboratorio propias13–15. Solo en caso de no disponerse de valores de referencia para las técnicas propias y la zona, hacen una serie de recomendaciones sobre cuáles deberían de ser los valores de referencia adecuados; en concreto, la SEEN y la ATA recomiendan tomar como valor de corte 2,5μUI/ml.
El objetivo de este estudio fue establecer valores de referencia para las hormonas TSH, T4L y T3L en mujeres gestantes en su primer trimestre para nuestra zona, que puedan ser utilizados en el cribado universal de disfunción tiroidea en población gestante. Asimismo, se pretendía encontrar factores poblacionales que expliquen la variabilidad de las hormonas TSH, T4L y T3L en gestantes.
Material y métodosSe trata de un estudio retrospectivo a partir de 412 mujeres gestantes que acudieron al Hospital del Bierzo, consecutivamente entre febrero de 2011 y abril de 2012, para el estudio de cribado de cromosomopatías de primer trimestre. Se recogieron los resultados de TSH, T4L y T3L que se habían obtenido de muestras de suero entre las semanas 8 y 13 de gestación. Se consultaron las historias clínicas de las embarazadas y la base de datos del cribado de cromosomopatías para obtener los datos poblacionales en el momento de la extracción para la determinación de las hormonas tiroideas. Los datos poblacionales que se recogieron fueron: edad, peso, talla, índice de masa corporal (IMC), enfermedades previas y/o actuales (tiroidea y no tiroideas), y si fumaban 3 o más cigarrillos al día.
Las causas de exclusión del estudio fueron: embarazadas que tuvieran alteraciones endocrinas, que no se dispusiera de datos de hormonas tiroideas entre 8 y 13 semanas de gestación, y embarazadas de las cuales no se dispusiera de información de datos poblacionales o enfermedades previas y embarazos gemelares o con síndrome de Down. En las causas endocrinológicas se incluyeron las embarazadas con tratamiento con tiroxina u otros fármacos que alteren las hormonas tiroideas, las mujeres con anticuerpos antitiroideos positivos, las diagnosticadas anteriormente de hipo o hipertiroidismo, o con problemas nutricionales y las diagnosticadas de diabetes mellitus o diabetes gestacional. Como fumar puede alterar los niveles de hormonas tiroideas16, para el cálculo de los valores de referencia en el primer trimestre se descartaron, además, las gestantes que fumaban 3 o más cigarrillos al día.
Las determinaciones de TSH, T4L y T3L se realizaron en un aparato ADVIA CENTAUR XP de Siemens Healthcare Diagnostics®. Para la determinación de TSH se utilizó un ensayo ultrasensible de doble anticuerpo, con un rango de ensayo de 0,008 a 150 mUI/l y con los siguientes coeficientes de variación interensayo (CVi) para 3 niveles: nivel 1=0,418 mUI/l, CVi=2,1%; nivel 2=5,685 mUI/l, CVi=2,4%; nivel 3=36,4mUI/l, CVi=3,1%. La determinación de T4L se realizó mediante un ensayo de tipo competitivo, con un rango de ensayo de 0,1 a 12ng/dl (1,3-155pmol/l) y CVi para 3 niveles: nivel 1=0,883ng/dl, CVi=5,9%; nivel 2=2,155ng/dl, CVi=5,1%; nivel 3=4,1ng/dl, CVi=5,2%. La determinación de T3L se realizó mediante un ensayo de tipo competitivo, con un rango de ensayo de 0,2 a 20μg/ml (0,3-30,8μmol/l) y CVi para tres3 niveles: nivel 1=2,53μg/ml, CVi=3,2%; nivel 2=6,31μg/ml, CVi=2,2%; nivel 3=11,24μg/ml, CVi=3,4%.
Análisis estadísticoLos datos se recogieron en Excel versión 2003, y para el cálculo de los valores de referencia se utilizó el programa CBStat ver. 5.117. La normalidad de la distribución de las hormonas tiroideas se estudió mediante la prueba de Anderson-Darling18 y en las variables que no seguían una distribución normal se realizaron transformaciones hasta que se ajustaran a una distribución paramétrica19. T3L seguía una distribución paramétrica, pero T4L exigió una transformación mediante logaritmos naturales y TSH una doble transformación exponencial y modular20,21. Se estudiaron las posibles particiones22 según semanas de gestación, edad, e IMC, y se estudiaron los posibles valores fuera de límite (outliers) para descartarlos o no23. Los valores de referencia se establecieron entre el percentil 2,5 y el percentil 97,5 con intervalos de confianza del 90% como indica la Internacional Federation of Clinical Chemistry24. La comparación entre grupos se efectuó mediante t de Student, U de Mann-Whitney, H de Kruskal-Wallis o ANOVA para un factor según correspondiera su aplicación.
En el estudio de la variabilidad de las hormonas tiroideas se utilizó el programa SPSS (PASW Statistics 18®). Se realizaron estudios de regresión lineal multivariante para obtener una aproximación de las variables significativas, seguido de un estudio exhaustivo de la covarianza multifactorial (ANCOVA) para TSH, T4L y T3L, y así conocer los factores principales y las interacciones que explicaran la variabilidad de las hormonas tiroideas. Los factores de variabilidad estudiados fueron: edad ≥30 años, IMC≥30 kg/m2 y consumir 3 o más cigarrillos al día (fumadora). Como covariables se introducía en los modelos TSH, T4L o T3L si eran significativas y así poder diferenciar mejor la variabilidad de los factores. En el modelo de la TSH la covariable era la T4L, en el de la T4L la covariable era la TSH y en el de la T3L la covariable era la T4L. Se realizaron pruebas de homogeneidad, de falta de ajuste de los modelos y estudios de los gráficos de residuos para determinar si los modelos de covarianza eran correctos. Se consideró siempre p<0,05 para todos los test de significación.
ResultadosSe estudiaron 412 mujeres embarazadas de primer trimestre entre 16 y 43 años, de las cuales se excluyeron 193 para el estudio de valores de referencia y 163 para el estudio de variabilidad, cuya descripción se encuentra en la tabla 1. La prevalencia de embarazadas con anticuerpos antitiroideos fue del 5,1%. En la tabla 2 se describen las características de la población del estudio, no observándose diferencias significativas entre las gestantes excluidas y no excluidas.
Descripción de las causas de exclusión del estudio
| n=412 | Causa exclusión | Número de casos | % |
| Excluidas | Anticuerpos antitiroideos positivos | 21 | 5,1 |
| Otras causas endocrinológicas | 79 | 19,1 | |
| Sin datos de hormonas primer trimestre (semanas 8-13) | 37 | 9 | |
| Sin datos de enfermedades previas | 7 | 1,7 | |
| Otras patologías que puedan afectar a las hormonas tiroideas | 10 | 2,4 | |
| Embarazos gemelares y síndrome de Down | 9 | 2,2 | |
| Excluidas del estudio variabilidad | 163 | 39,6 | |
| Excluidas | Fumadoras | 30 | 7,3 |
| Excluidas del estudio de valores de referencia | 193 | 46,8 | |
Descripción de la población del estudio
| Estudio (n=249) | Excluidas (n=163) | p* | |
| Edad (media) | 30,9 | 30,2 | 0,22 |
| Peso (media) | 65,1 | 67,4 | 0,11 |
| Talla (media) | 162,9 | 162,1 | 0,43 |
| IMC (media) | 24,51 | 25,32 | 0,11 |
| Fumadora (%) | 12,0 | 6,7 | 0,19 |
IMC: índice de masa corporal.
Los valores de referencia obtenidos de las embarazadas de primer trimestre para TSH, T4L y T3L, con los intervalos de confianza, se muestran en la tabla 3. Al estratificar entre las semanas 8 y 13 de gestación, no encontramos diferencias significativa de TSH (p=0,502), T4L (p=0,979) y T3L (p=0,564) entre las semanas de gestación, aplicando ANOVA para un factor que tiene en cuenta las medias de estos parámetros en cada semana (datos no mostrados). Se observó una disminución de la TSH significativa con relación a la edad de la embarazada (p<0,001). En la tabla 3 se describen también los valores de referencia de TSH para gestantes de edad <30 años y ≥30 años. Se apreció también un aumento significativo de la T3L con relación al IMC (p<0,001), pero no se realizó partición por el bajo número de casos con IMC≥30 kg/m2 (n=24).
Valores de referencia en embarazadas de primer trimestre (semanas 8 a 13) en El Bierzo
| na | Valores de referencia | ||||
| P2,5 | (IC) | P97,5 | (IC) | ||
| TSH (μUI/ml) (edad 16-43 años) | 219 | 0,497 | (0,415-0,584) | 3,595 | (3,298-3,914) |
| TSH (μUI/ml) ≥30 años | 140 | 0,499 | (0,401-0,605) | 3,459 | (3,079-3,888) |
| TSH (μUI/ml) <30 años | 79 | 0,481 | (0,331-0,647) | 3,798 | (3,352-4,275) |
| T4L (ng/dl) | 219 | 0,90 | (0,88-0,92) | 1,42 | (1,39-1,45) |
| T3L (pg/ml) | 219 | 2,49 | (2,44-2,54) | 3,56 | (3,51-3,61) |
IC: intervalo de confianza; P: percentil; TSH: tirotropina; T3L: triyodotironina no unida a proteína; T4L: tiroxina no unida a proteína.
Mediana de yodurias en embarazadas de primer trimestre en El Bierzo: 118μg/l.
Del estudio ANCOVA se desprende que la TSH disminuye con la edad, fundamentalmente en las embarazadas ≥30 años (p<0,05), pero las mujeres fumadoras no tienen TSH distintas de las no fumadoras (p=0,471). Sí existe, en cambio, una interacción entre las 2 variables, haciendo que las mujeres ≥30 años y fumadoras sean las que tengan las TSH más bajas (p<0,05). En la figura 1 se puede observar el gráfico de perfil para las medias marginales estimadas por el modelo de la TSH.
No se observó que los factores edad, IMC o fumadora afectaran a la variabilidad de la T4L. En cuanto a la T3L, en el estudio ANCOVA se observó que la T3L aumenta con el IMC, fundamentalmente en las embarazadas con IMC≥30 kg/m2 (p<0,05). El hábito de fumar también aumenta la T3L de la embarazada (p<0,05). Igualmente, existe una interacción entre IMC≥30 kg/m2 y el hecho de fumar, haciendo que las mujeres fumadoras con IMC≥30 kg/m2 (p<0,05) sean las que tienen mayor T3L. Esta interacción se aprecia mejor en el gráfico de perfil (fig. 2).
Discusión
La aparición de diversas recomendaciones de las sociedades científicas y la falta de valores de referencia para TSH, T4L y T3L en una zona como El Bierzo, donde ya está estudiado que un alto porcentaje de gestantes tienen un déficit de yodo, nos llevó a calcular de la manera más precisa los valores de referencia para aquellas de primer trimestre. A pesar de ser un estudio retrospectivo, se tomaron las máximas precauciones en los criterios de exclusión. Toda mujer gestante cuya historia clínica planteara la más mínima duda acerca de si un tratamiento o enfermedad influía en la función tiroidea se excluyó del estudio. Esto explica la alta proporción de excluidas (39,6%); pero, como se desprende de la tabla 2, tanto las embarazadas excluidas como las del estudio no se diferencian en los datos poblacionales, presumiéndose una población homogénea.
En el cálculo de los valores de referencia, las distribuciones se llevaron a la normalidad para, de este modo, obtener los valores de referencia con los intervalos de confianza lo más ajustados posible, haciendo que el número de individuos fuera menos relevante. El valor de referencia superior de TSH (percentil 97,5=3,595μUI/ml) es algo más alto de 2,5μUI/ml, que es el valor recomendado por las guías en caso de no disponerse de valores de referencia locales13–15. Algunos autores relacionan este valor más alto con la baja ingesta de yodo en la población25, aunque otros indican que no hay asociación entre valores de yoduria y TSH en el primer trimestre de embarazo26. A pesar de hacer una partición por la edad de la gestante, para el posterior uso en el cribado de disfunción tiroidea en el primer trimestre de embarazo, pensamos que sería recomendable definir los valores de referencia de toda la población, sin partición por edades, por ser más práctica.
Tanto para TSH, como para T4L y T3L, no observamos que los valores sean diferentes entre las semanas 8 y 13 de gestación, con lo que no es necesario diferenciar los valores de referencia por semanas, siendo suficiente con agruparlas como primer trimestre. Algunas publicaciones ofrecen valores de referencia según semanas de gestación27,28, mientras que otras no lo hacen29,30, pero incluso García de Guadiana et al.27, que separan por semanas de gestación, indican que no hay diferencias significativas entre las semanas de gestación en la TSH en el primer trimestre.
La comparación directa de los valores de referencia del presente estudio con otros publicados, incluso con la misma tecnología, es muy complicada por diversas razones. Muchos estudios poblacionales retrospectivos utilizan como único criterio la positividad en los anticuerpos antitiroideos, pero como indican Spencer et al.31, esta técnica sesga el valor de referencia superior de TSH debido a otras disfunciones tiroideas ocultas. Otros utilizan poblaciones no comparables a la nuestra, tanto en raza25, como por no estar estudiado el estado nutricional de yodo en la población28. A ello se suma que no existe un método de referencia internacional reconocido para la estandarización de los test de hormonas tiroideas libres.
Del estudio ANCOVA se desprende que los valores de TSH de las gestantes están influidos por la edad de la mujer y por la interacción entre la edad y fumar. Como en otros estudios, hemos observado que el factor aislado de fumar no da lugar a una concentración distinta de TSH16, aunque otras investigaciones sí encuentran tales diferencias32,33. Con relación a la edad de la mujer gestante, como factor aislado, no hemos encontrado bibliografía que indique que la concentración de TSH disminuya al aumentar la edad de la embarazada, fundamentalmente a partir de los 30 años de edad. Sí se han observado aumentos31 o disminuciones34 de TSH en la población general en relación con la edad. En concreto, Völzke et al.34 plantean la hipótesis de que la relación inversa entre la TSH y la edad se observa en poblaciones yododeficientes, presumiblemente por ser dominante la patología nodular y un incremento de la autonomía tiroidea con la edad. Tampoco hemos encontrado referencias que indiquen una posible interacción entre la edad y fumar, haciendo que las embarazadas de edad ≥30 años y fumadoras tengan la TSH más baja. Esto sí es un hallazgo novedoso que debería de investigarse en otros estudios, para corroborarlo con mayor número de casos. De confirmarse, los valores de referencia de TSH en gestantes de primer trimestre para el cribado de disfunción tiroidea tendrían que estratificarse según la edad de la madre y si la mujer fuma o no.
Respecto a la T4L, no hemos observado que la edad ≥30 años, el IMC≥30 kg/m2 o el estado de fumadora influyeran en esta hormona. Otros estudios también llegan a esta misma conclusión con relación al tabaco16.
Respecto a la T3L, existen otros estudios que indican que esta hormona aumenta con el IMC35,36, y también con el tabaco16, pero de forma independiente. En ninguno se observa una interacción entre IMC≥30 kg/m2 y fumar, tal como hemos apreciado en este trabajo. Esta interacción puede ser debida a un mayor metabolismo periférico inducido por el hecho de fumar16 e incrementado por la mayor superficie corporal.
Concluimos que los valores de referencia obtenidos para TSH, T4L y T3L se pueden utilizar para el estudio de disfunción tiroidea en el primer trimestre de la gestación en la zona de El Bierzo. La TSH en el primer trimestre de embarazo está influida por la edad de la madre y por la interacción entre la edad y fumar. La T3L en el primer trimestre de embarazo depende del IMC de la madre y de fumar, existiendo también una interacción entre ambos factores.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.