La relación triglicéridos/colesterol HDL, como marcador subrogado de insulinorresistencia, podría asociarse a la presencia de ateromatosis subclínica carotídea en mujeres posmenopáusicas. El objetivo de nuestro trabajo fue explorar dicha asociación.
Pacientes y métodosSe incluyeron mujeres (última menstruación≥2 años) en prevención primaria de una edad hasta 65 años. Se analizó la asociación entre la relación triglicéridos/colesterol HDL (C-HDL) y la presencia de placa carotídea cuantificada por ecografía. Se realizó un análisis ROC, calculando la precisión de dicha razón para detectar placa carotídea.
ResultadosSe incluyeron 332 mujeres (edad 57±5 años). La razón triglicéridos/C-HDL fue 2,35±1,6. La prevalencia de placa carotídea fue 29%. Las mujeres con placa carotídea mostraron una mayor razón triglicéridos/C-HDL (3,33±2,1 vs. 1,96±1,2, p<0,001) en comparación con las mujeres sin placa. Se observó una relación positiva entre los quintilos de dicha razón lipídica y la prevalencia de placa carotídea (p<0,001). Independientemente de otros factores de riesgo, las mujeres con una razón triglicéridos/C-HDL más elevada mostraron mayor probabilidad de presentar placa carotídea (odds ratio 1,47, intervalo de confianza 95%: 1,20-1,79, p<0,001). El área bajo la curva de la razón triglicéridos/C-HDL para detectar placa carotídea fue 0,71 (intervalo de confianza 95%: 0,65-0,76) y el punto de corte óptimo 2,04.
ConclusionesEn mujeres posmenopáusicas en prevención primaria la insulinorresistencia estimada a partir de la razón triglicéridos/C-HDL se asoció independientemente con una mayor probabilidad de presentar placa carotídea. El valor de dicha relación mayor a 2 podría utilizarse en la evaluación del riesgo cardiovascular en este grupo particular de mujeres.
The triglyceride/HDL cholesterol ratio, as a surrogate marker of insulin resistance, may be associated to presence of subclinical carotid atherosclerosis in postmenopausal women. The aim of this study was to explore this association.
Patients and methodsWomen (last menstrual period≥2 years) in primary prevention up to 65 years of age were recruited. Association between the triglyceride/HDL cholesterol (HDL-C) ratio and presence of carotid plaque, assessed by ultrasonography, was analyzed. ROC analysis was performed, determining the precision of this ratio to detect carotid plaque.
ResultsA total of 332 women (age 57±5 years) were recruited. Triglyceride/HDL-C ratio was 2.35±1.6. Prevalence of carotid plaque was 29%. Women with carotid plaque had higher triglyceride/HDL-C ratios (3.33±1.96 vs. 2.1±1.2, P<.001) than women with no carotid plaque. A positive relationship was seen between quintiles of this ratio and prevalence of carotid plaque (p<.001). Regardless of other risk factors, women with higher triglyceride/HDL-C ratios were more likely to have carotid plaque (odds ratio 1.47, 95% confidence interval 1.20-1.79, P<.001). The area under the curve of the triglyceride/HDL-C ratio to detect carotid plaque was .71 (95% confidence interval .65 to .76), and the optimal cut-off point was 2.04.
ConclusionsIn postmenopausal women in primary prevention, insulin resistance, estimated from the triglyceride/HDL-C ratio, was independently associated to a greater probability of carotid plaque. A value of such ratio greater than 2 may be used for assessing cardiovascular risk in this particular group of women.
La enfermedad cardiovascular se manifiesta menos frecuentemente en la mujer premenopáusica que en los hombres de su misma edad1. Después de la menopausia la incidencia es comparable entre los 2 sexos, e inclusive puede invertirse a edades más extremas2. La pérdida de la protección estrogénica fue clásicamente el principal mecanismo propuesto para explicar dichos hallazgos3. Sin embargo, otros factores como la elevada prevalencia de síndrome metabólico en el climaterio (y su sustrato fisiopatológico, la insulinorresistencia), justificarían también la mayor incidencia de eventos cardiovasculares después de la edad fértil4–7.
La insulinorresistencia (IR) se caracteriza por una disminución en la función biológica de la insulina, requiriéndose un alto nivel plasmático de dicha hormona para mantener el metabolismo de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos. Clásicamente, la utilización del modelo homeostasis model assessment, permite estimar la IR y la función de las células beta conociendo las concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina en ayunas8. Asimismo, otros marcadores han sido evaluados para estimar o predecir la IR. En ese contexto, la razón triglicéridos/colesterol HDL (T/HDL) se considera un parámetro subrogado de IR9–12.
La incorporación del grosor íntima-media carotídeo y, fundamentalmente, la presencia de placa aterosclerótica carotídea (PAC) a un modelo conformado con los factores de riesgo tradicionales mejora la predicción de eventos cardiovasculares, tanto en hombres como en mujeres13. Nuestro grupo de trabajo evidenció una considerable prevalencia de PAC en mujeres posmenopáusicas de mediana edad, aun cuando fueran clasificadas como de bajo riesgo cardiovascular por diferentes ecuaciones de riesgo14.
Estudios previos mostraron que un mayor grosor medio-intimal se asoció con una razón T/HDL más elevada en niños, adolescentes y adultos15,16. Desconocemos en nuestra región la asociación entre dicho marcador de IR y la presencia de PAC en mujeres posmenopáusicas de mediana edad.
Teniendo en cuenta las consideraciones anteriormente descritas, los objetivos de este trabajo fueron: 1) estimar la razón T/HDL en una población de mujeres posmenopáusicas de mediana edad en prevención primaria; 2) conocer la asociación entre dicha razón y la presencia de PAC; y 3) calcular la precisión de la razón T/HDL para detectar PAC, determinando el punto de corte óptimo que discrimine entre mujeres con o sin evidencia de PAC.
Material y métodosSe realizó un estudio descriptivo transversal, multicéntrico, de muestras consecutivas obtenidas en 6 consultorios de prevención cardiovascular de la ciudad de Buenos Aires.
Los criterios de inclusión fueron: mujeres de edad≤65 años con un tiempo desde su última menstruación≥2 años.
Los criterios de exclusión fueron: enfermedad cardiovascular previa (infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina crónica estable, cirugía de revascularización miocárdica, angioplastia coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad de la aorta o cualquiera de sus ramas); antecedentes personales de diabetes mellitus; tratamiento hipolipidemiante previo y terapia de reemplazo hormonal.
Se determinó la razón T/HDL dividiendo el valor de triglicéridos (mg/dl) sobre el C-HDL (mg/dl). Se calculó el score de Framingham a 10 años para eventos coronarios fatales o no fatales utilizado por el tercer informe del panel de expertos del National Cholesterol Education Program sobre la detección, evaluación y tratamiento del colesterol sanguíneo elevado en adultos (Adult Treatment Panel III), definiendo a la población como de bajo, moderado o alto riesgo si el riesgo era <10%, entre 10% y 19% y ≥20%, respectivamente17.
Se definió PAC cuando se detectaba una placa aterosclerótica en las arterias carótidas en forma no invasiva mediante ecografía en modo bidimensional, utilizando un ecógrafo con un transductor lineal. Se consideró placa cuando se cumplían los siguientes requisitos: 1) grosor de la pared anormal (espesor medio-intimal>1,5mm); 2) estructura anormal; y 3) ecogenicidad anormal de la pared.
Se determinó mediante análisis uni y multivariado (ajustado por la edad, la presión arterial sistólica, el índice de masa corporal, la presencia de tabaquismo y el colesterol total), la asociación entre la razón T/HDL y la presencia de PAC. Se expresó la fuerza de asociación como odds ratio y su respectivo intervalo de confianza del 95% (IC 95%).
Se realizo un análisis receiver operating characteristic (ROC) determinando el área bajo la curva con el objeto de valorar la precisión de la razón T/HDL para discriminar entre las mujeres con o sin PAC. Para determinar el punto de corte óptimo de la razón T/HDL para detectar PAC se utilizó el índice de Younden, que corresponde a la máxima distancia vertical entre la curva ROC y la línea de chance estadística (punto CJ). Se calculó la sensibilidad y especificidad de dicho punto de corte. Los datos continuos entre 2 grupos se analizaron con el test de «t» si la distribución de las variables era normal o con el test de Wilcoxon-Mann-Withney si no lo era. El análisis de los datos categóricos se realizó con el test de Chi cuadrado. Las variables continuas se expresaron como media±desviación estándar, mientras que las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Se definió como estadísticamente significativo un valor de p<0,05.
El estudio se realizó siguiendo las recomendaciones en investigación médica sugeridas por la declaración de Helsinki, las guías de buenas prácticas clínicas y las normativas éticas vigentes.
ResultadosSe incluyeron 332 mujeres, con una edad media de 57±5 años. El nivel promedio de triglicéridos y C-HDL plasmáticos fueron 119±62 y 57±14mg/dl respectivamente. La razón T/HDL promedio fue 2,35±1,6. Según el score de Framingham a 10 años el 96% de la población era de bajo riesgo, y solo el 4% se categorizó como de riesgo moderado. No hubo mujeres con un riesgo cardiovascular elevado. Las características de la población pueden observarse en la tabla 1.
Características basales de la población
| Población total | Con PAC | Sin PAC | p* | |
|---|---|---|---|---|
| Variables continuas, media±DS | n=332 | n=95 | n=237 | |
| Edad, años (rango) | 57 (46-65) | 58 (48-65) | 56 (46-65) | 0,03 |
| Tiempo de menopausia, años | 7,5±4 | 7,6±4 | 7,4± 4 | 0,77 |
| Tensión arterial sistólica, mmHg | 124±15 | 129±15 | 122±14 | <0,01 |
| Colesterol total, mg/dl | 225±39 | 240±37 | 220±37 | <0,001 |
| C-LDL, mg/dl | 145±37 | 155±36 | 140±36 | <0,001 |
| C-HDL, mg/dl | 57±14 | 53±13 | 58±14 | <0,001 |
| Triglicéridos, mg/dl | 119±62 | 157±77 | 104±47 | <0,001 |
| Relación triglicéridos/C-HDL | 2,35±1,60 | 3,33±2,1 | 1,96±1,2 | <0,001 |
| Índice de masa corporal, kg/m2 | 25,8±4,4 | 27,4±4,8 | 25,1±4 | <0,001 |
| Razón colesterol/C-HDL | 3,19±1,2 | 4,81±1,3 | 3,95±1,1 | <0,001 |
| Razón C-LDL/C-HDL | 2,72±1,0 | 3,15±1,1 | 2,55±0,9 | <0,001 |
| Glucemia, mg/l | 98±13 | 101±15 | 96±12 | 0,03 |
| Espesor íntima-media máximo, mm | 1,09±0,5 | 0,89±0,2 | 1,63±0,5 | <0,001 |
| Variables categóricas, n (%) | n=332 | n=95 | n=237 | |
| Fumadoras | 78 (23) | 41 (40) | 38 (17) | <0,001 |
| Tratamiento anti-hipertensivo | 91 (27) | 37 (38) | 54 (24) | 0,004 |
| Antecedentes familiares de enfermedad coronaria | 84 (25) | 25 (26) | 59 (25) | 0,86 |
| Score de Framingham a 10 años | ||||
| Bajo riesgo | 319 (96) | 86 (90) | 235 (99) | <0,001 |
| Moderado riesgo | 13 (4) | 9 (10) | 2 (1) | |
| Alto riesgo | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | |
DS: desviación estándar; PAC: placa aterosclerótica carotídea.
La prevalencia de PAC en la población fue del 29%. Las mujeres con PAC mostraron significativamente una mayor razón T/HDL (3,33±2,1 vs. 1,96±1,2, p<0,001) en comparación a las mujeres sin PAC. Asimismo, las pacientes con PAC mostraron mayor edad (58±5 años vs. 56±5 años, p=0,03), un mayor índice de masa corporal (27±5 vs. 25±4, p<0,001), una mayor tensión arterial sistólica (129±15mmHg vs. 122±14mmHg, p<0,01) y una mayor prevalencia de tabaquismo (40% vs. 17%, p<0,001) en comparación con las mujeres sin PAC. Las características de la población según la presencia o no de PAC pueden observarse en la tabla 1.
Se observó una relación positiva entre los quintiles de la razón T/HDL y la prevalencia de PAC (fig. 1). Las mujeres en el quintil más bajo de la razón T/HDL tuvieron una prevalencia de PAC del 13,4% en comparación con las pacientes en el quintil más elevado de dicha relación lipídica, que mostraron PAC en el 59,1% de los casos (p<0,001).
Asociación entre quintiles de la razón triglicéridos/colesterol HDL y la presencia de placa aterosclerótica carotídea.
El valor de p corresponde a la comparación entre los quintiles 1 y 5 de la razón T/HDL.
PAC: Placa aterosclerótica carotídea; Razón T/HDL: Razón triglicéridos/C-HDL; DS: Desviación estándar; Q: Quintil.
En el análisis multivariado, independientemente de la edad, la presión arterial sistólica, el colesterol total, la prevalencia de tabaquismo y el índice de masa corporal las mujeres con una razón T/HDL más elevada (por cada unidad más de la razón) mostraron mayor probabilidad de presentar PAC (odds ratio 1,47, IC 95%: 1,20-1,79, p<0,001).
En el análisis ROC el área bajo la curva de la razón T/HDL para detectar PAC fue 0,71 (IC 95%: 0,65-0,76) y el punto de corte óptimo 2,04 (younden 0,32), mostrando dicho valor de corte una sensibilidad del 70% y una especificidad del 63%. La curva ROC puede observarse en la figura 2.
Discusión
Nuestro estudio demostró que en este grupo de mujeres posmenopáusicas de mediana edad no diabéticas en prevención primaria, la IR estimada a partir de la razón T/C-HDL se asoció independientemente con una mayor probabilidad de presentar PAC.
La asociación entre el estado posmenopáusico y el engrosamiento carotídeo y/o la presencia de PAC ha sido previamente publicado18. Más importante aún, Kablak et al. mostraron que el engrosamiento medio intimal carotídeo predice los eventos cardiovasculares en mujeres pre y posmenopáusicas19.
La mayor aparición de ateromatosis subclínica en las mujeres posmenopáusicas podría explicarse, en parte, por los importantes cambios fisiológicos observados durante esta etapa de la vida de la mujer. Con la desaparición de los folículos y los estrógenos el ovario posmenopáusico secreta principalmente androstendiona y testosterona. Como consecuencia, la proporción andrógenos/estrógenos cambia drásticamente tras la menopausia20. Muchos de dichos cambios implican modificaciones en algunos factores de riesgo cardiovascular clásicos, como la dislipidemia, la cantidad y distribución de la grasa corporal o la aparición de IR7.
Por ejemplo, un estudio realizado en Brasil que evaluó a mujeres posmenopáusicas, determinó que la presencia de ateromatosis subclínica se asoció con una mayor prevalencia de síndrome metabólico y proteína C reactiva21. Asimismo, las concentraciones de triglicéridos y C-HDL, marcadores lipídicos relacionados con el síndrome metabólico y la IR, se han asociado independientemente con una mayor prevalencia de PAC22. Si bien la razón entre dichos marcadores lipídicos constituye un marcador de IR, los cambios en los niveles de triglicéridos y C-HDL pueden explicar, en parte, las alteraciones en la pared arterial en forma independiente de los valores de insulina. De igual forma, diferentes relaciones lipídicas, como las razones colesterol total/C-HDL y C-LDL/C-HDL, se asociaron significativamente con una mayor prevalencia de PAC23. Coincidiendo con dichos estudios, aunque analizando específicamente a mujeres posmenopáusicas de mediana edad en prevención primaria, nuestros datos también mostraron una asociación significativa entre los diferentes marcadores lipídicos y la presencia de PAC.
La aparición de IR en la posmenopausia también contribuiría a la aparición o progresión de la ateromatosis subclínica. Por ejemplo, la estimación del HOMA-IR predijo la presencia de placas en las arterias carótidas y las arterias femorales24.
La razón T/C-HDL también se considera un subrogante de IR. Masley et al. determinaron que dicha razón se asoció con un mayor engrosamiento medio intimal carotídeo16. Sin embargo, dicho estudio ajustó la asociación solo por sexo y edad, no evaluó PAC y analizó mujeres más jóvenes que en nuestro estudio. Nosotros encontramos una asociación significativa, independientemente de los factores de riesgo clásicos y utilizando un marcador de ateromatosis subclínica carotídea más consistente, como la presencia de placa.
En nuestro estudio, el análisis ROC mostró que la razón T/C-HDL discrimina aceptablemente entre las mujeres con o sin PAC. Análisis similares, aunque no evaluando la presencia de PAC en mujeres posmenopáusicas, mostraron la utilidad de la razón T/C-HDL en predecir diabetes gestacional25, el riesgo cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia familiar26, la presencia de partículas aterogénicas27, el retraso en la progresión de la ateromatosis coronaria en pacientes diabéticos medicados con pioglitazona28 y qué pacientes diabéticos bajarían la medicación hipoglucemiante al bajar de peso29. En este sentido, es original el análisis de nuestro trabajo al evaluar este particular grupo de pacientes, buscando la asociación de la razón T/C-HDL con la presencia de PAC.
Nuestro análisis evidenció que el punto de corte óptimo de la razón T/C-HDL en discriminar mujeres con o sin PAC fue cercano a 2. Sin embargo, dado que nuestra población se categorizó predominantemente como de bajo riesgo según la puntuación de Framingham, dicho valor de corte podría estar infraestimado.
Coincidiendo con nuestros hallazgos, aunque evaluando a una población pediátrica, Di Bonito et al. mostraron que los sujetos con una razón T/C-HDL≥2,0 tuvieron 2 o 3 veces más riesgo de presentar alteraciones subclínicas hepáticas y cardíacas, sugiriendo la utilidad clínica de este punto de corte30. Asimismo, un estudio epidemiológico sueco mostró que tomando como referencia a los pacientes diabéticos con peso normal y una razón T/HDL<1,9, los sujetos diabéticos obesos y una razón T/HDL<o≥1,9 tuvieron un 20 y 70% más riesgo de enfermedad coronaria31.
Es probable que la transición entre la pre y la posmenopausia incluya múltiples modificaciones fisiopatológicas que determinan un aumento de los factores de riesgo cardiovascular y, en parte, la aparición de enfermedad vascular subclínica. La asociación encontrada en nuestro trabajo entre la IR cuantificada por la razón T/C-HDL y la presencia de PAC coincide con dicha hipótesis.
Dado que la detección de PAC por ultrasonido es un predictor independiente de riesgo cardiovascular, la relación directa entre distintos niveles de T/C-HDL y la prevalencia de PAC observada en nuestro estudio sugiere fuertemente que la razón T/C-HDL es un marcador subrogado de enfermedad cardiovascular en mujeres climatéricas.
Nuestro trabajo presenta algunas limitaciones. En primer lugar, como todo trabajo con un diseño de corte transversal no podemos excluir la posibilidad de sesgos (fundamentalmente de selección) que puedan influir en los resultados. Además, en nuestro trabajo no se cuantificó el perímetro de cintura, y no se estimó la prevalencia de síndrome metabólico, no pudiendo establecer una asociación entre la razón T/C-HDL y dichas variables. Finalmente, elegimos en nuestro trabajo a la razón T/HDL como marcador de IR, considerando que puede calcularse fácilmente con el laboratorio habitualmente solicitado por los profesionales para estratificar el riesgo cardiovascular con las puntuaciones de riesgo. Dada la variabilidad de la estimación de la insulina y el cálculo de HOMA no se midieron dichos parámetros. No fue un objetivo de nuestro trabajo comparar distintos marcadores de IR entre sí.
En conclusión, en mujeres posmenopáusicas de mediana edad en prevención primaria, la IR estimada a partir de la razón T/C-HDL se asoció independientemente con una mayor probabilidad de presentar PAC. El valor de dicha relación mayor a 2 podría utilizarse en la evaluación del riesgo cardiovascular en este grupo particular de mujeres.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.