Disgenesia gonadal turneriana asociada a hiperprolactinemia tumoral

Se presenta el caso de una paciente con disgenesia gonadal turneriana asociada a microadenoma hipofisario productor de prolactina. La paciente, que acudió a consulta a causa de una amenorrea secundaria, presentó un cariotipo 45,X/46,XX y malformaciones somáticas turnerianas menores. Los principales hallazgos de laboratorio fueron: hormona foliculostimulante, 0,2 U/l y hormona luteinizante, no detectable; prolactina, 13.090 mU/l; estradiol, no detectable; respuesta normal al test de TRH; la tomografía axial computarizada de hipófisis evidenció un microadenoma. Se inició tratamiento con bromocriptina (7,5 mg/día), pero no se logró una respuesta satisfactoria y se decidió tratamiento quirúrgico (microcirugía transesfenoidal). A los 6 meses poscirugía, se normalizaron los valores de prolactina, pero al año se incrementaron ligeramente y se reinició el tratamiento con bromocriptina en dosis de 5 mg/día. La paciente recuperó las menstruaciones y a los 2 años quedó gestante con parto normal a término de un recién nacido sano, con cariotipo 46,XX. El hallazgo de cifras bajas de gonadotropinas puede ser consecuencia de las elevadas concentraciones de prolactina, ya que se restablecieron al normalizarse los valores con el tratamiento con bromocriptina y la cirugía hipofisaria. La recuperación de la fertilidad se explica por la presencia de un mosaicismo cromosómico. La asociación en esta paciente de microprolactinoma y disgenesia gonadal turneriana se consideró casual.

A patient with Turner's gonadal disgenesis associated with a prolactin producing pituitary microadenoma is presented. This patient, who consulted for secondary amenorrhea, presented a 45,X/46,XX karyotype and minor somatic Turner's malformations. The main laboratory findings were: FSH 0.2 UI/l and LH undetectable, prolactin 13,090 mU/l, Estradiol undetectable and a normal response to TRH test. A CT-scan disclosed a microadenoma. Treatment was started with bromocriptine (7.5 mg/day) but no satisfactory response, so transphenoidal microsurgery was performed. Six months after surgery, levels of prolactin normalized, but rose slightly a year later and treatment with bromocriptine was restarted at a dose of 5 mg/day. The patient restarted menstruating and, after 2 years, became pregnant and delivered a normal, at term, healthy baby with a 46,XX karyotype. The finding of low gonadotropins may be the consequence of hyperprolactinemia as they normalized when prolactin did after treatment with bromocryptine and pituitary surgery. Recovery of fertility can be explained by the presence of chromosome mosaicism. The association, in this case, of microprolactinoma and gonadal dysgenesis may be considered fortuitous.

La coincidencia de disgenesia gonadal turneriana e hiperprolactinemia en la práctica clínica es infrecuente y aún lo es más que la hiperprolactinemia se deba a un adenoma hipofisario funcionante. Es probable que los primeros casos publicados de asociación de disgenesia gonadal turneriana e hiperprolactinemia sean los dos mencionados por Frank et al¹ en 1975. Estos autores estudiaron la incidencia de hiperprolactinemia en 106 mujeres con amenorrea, entre las que había 2 pacientes con síndrome de Turner. De éstas sólo comunican que la hiperprolactinemia era funcional y que tenían gonadotropinas elevadas. Posteriormente se han publicado otros casos de pacientes con disgenesia gonadal y cifras altas de prolactina, habitualmente con gonadotropinas elevadas, aunque en algunos éstas eran normales^2-6.

En nuestro país, no se ha publicado ningún artículo sobre disgenesia gonadal asociada a hiperprolactinemia. En este trabajo se presenta una paciente con disgenesia gonadal turneriana con cifras elevadas de prolactina, microprolactinoma y gonadotropinas plasmáticas bajas.

CASO CLINICO

La paciente, de 24 años de edad, acudió a consulta por amenorrea secundaria. Había tenido la menarquia a los 15 años y menstruaciones regulares hasta los 20, cuando comenzó a presentar oligomenorrea hasta llegar a la amenorrea. Los datos del examen físico son los siguientes: implantación baja del cabello en la nuca y la frente; piel con abundantes nevos pigmentados en cara y tórax; peso, 64 kg, talla, 166 cm (talla del padre: 177,8 cm, talla de la madre: 167,6 cm); mamas en estadio V de Tanner, con areolas hipopigmentadas y ausencia de galactorrea. En los genitales externos, el vello pubiano era escaso, los labios mayores, hipotróficos, y los menores, hipopigmentados. Se realizaron los siguientes exámenes complementarios: cromatina sexual de Barr en mucosa oral, 14%; cariotipo en sangre periférica 45,X/46,XX; hormona foliculostimulante (FSH), 0,2 U/l (cifras normales en fase folicular: 2,8 ± 1,2 U/l); hormona luteinizante (LH), no detectable (cifras normales en fase folicular temprana; 4,5 ± 2,8 U/l); prolactina, 13.090 mU/l en la primera determinación y 20.660 mU/l en la segunda (cifras normales: 170-640 mU/l); estradiol, no detectable (cifras normales en fase folicular: 194-807 pmol/l); radiografía de silla turca, aumentada de tamaño, con doble contorno del suelo; tomografía axial computarizada de hipófisis con contraste, densidad no uniforme en su interior, la mayor densidad se localizaba hacia la región dorsal y lateral izquierda; pericampimetría a color, normal; fondo de ojo, normal. El test de TRH proporcionó los siguientes datos: hormona tiroestimulante (TSH) 3,1 µ U/ml, 30 min, 22,2 µ U/ml (cifras normales: basal 0,9-4,4 µ U/ml). Se realizó el test de LHRH, cuyos resultados fueron: FSH 0 min, 0,7 U/l, 15 min, 5,4 U/l, 30 min, 10,0 U/l, 60 min, 12,6 U/l; LH: 0 min no detectable, 15 min, 10,8 U/l, 30 min, 12,5 U/l, 60 min, 10,9 U/l. Se llegó al diagnóstico de disgenesia gonadal turneriana (mosaicismo) asociada a una hiperprolactinemia tumoral (microprolactinoma). Se inició tratamiento con bromocriptina, llegando hasta una dosis máxima de 7,5 mg/día en un período de 3 años, sin lograr la respuesta terapéutica esperada, pues la paciente no presentó menstruaciones, la prolactina siempre se mantuvo por encima de 3.200 U/l y las gonadotripinas no se normalizaron. Por estas razones se decidió tratamiento quirúrgico de microprolactinoma (microcirugía transesfenoidal). A los 6 meses de la operación, se normalizaron los valores de la prolactina plasmática, con cifras de 580 mU/l, y al año se incrementó a 870 mU/l, por lo que se reinició tratamiento con bromocriptina a dosis de 5 mg/día. La paciente recuperó las menstruaciones y a los 2 años de la cirugía y bajo tratamiento con bromocriptina se logró embarazo con parto normal a término de un recién nacido sano, con fenotipo femenino, sin estigmas de disgenesia gonadal y con cariotipo 46,XX.

DISCUSIÓN

En una búsqueda bibliográfica de la asociación de disgenesia gonadal turneriana e hiperprolactinemia tumoral no hallamos ninguna comunicación en la década de los noventa. La presencia de hiperprolactinemia en pacientes con disgenesia gonadal, independientemente de su complemento cromosómico, se ha tratado de explicar como fenómenos asociados sin nexos causales. Rudolf y Kunkel³ proponen que un cambio en el área del eje hipotálamo-hipofisario en las pacientes con disgenesia gonadal sería el causante de la hiperprolactinemia, pero no aclaran el tipo de cambio. Sin embargo, otros autores⁶ señalan que los valores elevados de prolactina pudieran ser sólo un efecto colateral del hipergonadotropismo, sin especificar el mecanismo causal. Se ha indicado que algunas pacientes con disgenesia gonadal pueden desarrollar hiperprolactinemia una vez que se inicia el tratamiento sustitutivo con estrógenos, como consecuencia de una hiperrespuesta de las células lactotropas al estímulo estrogénico. En estos casos la detección de la hiperprolactinemia indica la posibilidad del desarrollo de microadenomas en las hipófisis sobreestimuladas³.

En relación con nuestra paciente, consideramos que la disgenesia gonadal turneriana y el microadenoma hipofisario productor de prolactina son entidades independientes, sin poder excluir del todo que exista un nexo entre ellas. Ambos fenómenos tienen un papel importante en el desarrollo del hipogonadismo en la paciente; los valores elevados de prolactina podrían estar ejerciendo un efecto inhibito rio de las gonadotropinas hipofisarias⁷. La recuperación de los ciclos menstruales y el embarazo de la paciente, una vez normalizadas las cifras de prolactina, son dos elementos que sugieren que esta asociación de microprolactinoma y disgenesia gonadal turneriana fue casual. La función gonadal de las pacientes con síndrome de Turner puede presentar un amplio espectro de variantes. Lo más común es que exista insuficiencia hormonal grave con cintillas gonadales, pero en raras ocasiones hay algún grado de desarrollo ovárico y ocurren menstruaciones, ovulación y fertilidad^8-10. Se ha comunicado que la pubertad aparece de manera espontánea en el 5-10% de estas pacientes y que incluso un 2-5% de ellas quedan embarazadas espontáneamente¹¹. El hallazgo de algún grado de función gonadal en pacientes con síndrome de Turner es más común cuando existe un mosaicismo cromosómico, en especial si hay una línea celular 46,XX, tal como ocurrió en nuestra paciente^8-10.

Por otra parte, se ha señalado¹² que, en los casos de pacientes con disgenesia gonadal turneriana por mosaicismo, existe una correlación negativa entre la estatura y la frecuencia de células con constitución cromosómica 45,X, y que la baja talla es más frecuente en las pacientes con cariotipo 45,X que en las portadoras de otras fórmulas cromosómicas¹³; además, se ha observado la importante influencia de la talla de los padres, en especial de la estatura paterna, posiblemente de origen genético¹⁴. El hecho de que nuestra paciente presentara una fórmula cromosómica 45,X/46,XX, unido a las estaturas normales de ambos padres, puede explicar su talla normal.