Regístrese
¿Aún no está registrado?
Información relevante

Consulte los artículos y contenidos publicados en este medio, además de los e-sumarios de las revistas científicas en el mismo momento de publicación

Máxima actualización

Esté informado en todo momento gracias a las alertas y novedades

Promociones exclusivas

Acceda a promociones exclusivas en suscripciones, lanzamientos y cursos acreditados

Crear Mi cuenta
Buscar en
Endocrinología y Nutrición
Toda la web
Inicio Endocrinología y Nutrición Vitamina B12 en pacientes diabéticos tipo 2 en tratamiento con metformina
Información de la revista
Vol. 59. Núm. 8.
Páginas 471-520 (Octubre 2012)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Visitas
10867
Vol. 59. Núm. 8.
Páginas 471-520 (Octubre 2012)
Original
DOI: 10.1016/j.endonu.2012.06.005
Acceso a texto completo
Vitamina B12 en pacientes diabéticos tipo 2 en tratamiento con metformina
Vitamin B12 in type 2 diabetic patients treated with metformin
Visitas
10867
José María Calvo Romero??
Autor para correspondencia
jm.calvo@orangemail.es

Autor para correspondencia.
, José Manuel Ramiro Lozano
Servicio de Medicina Interna, Hospital Ciudad de Coria, Coria, Cáceres, España
Este artículo ha recibido
10867
Visitas
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Tablas (1)
Tabla 1. Características de los pacientes en tratamiento con y sin metformina
Resumen
Objetivo

Estudiar los niveles plasmáticos de vitamina B12 en pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina en nuestro medio.

Métodos

Estudio observacional transversal de pacientes consecutivos con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento farmacológico atendidos en consulta de Medicina Interna.

Resultados

Se estudiaron 109 pacientes (81 en tratamiento con metformina). El tiempo medio en tratamiento con metformina fue 43,5 meses y la dosis media fue 1.779mg/día. Los pacientes tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B12 significativamente menores (393,5 frente a 509 pg/ml, p=0,0008). Siete (8,6%) de 81 pacientes tratados con metformina y ninguno de los 28 no tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas inferiores a 197 pg/ml. No hubo correlación entre las concentraciones de vitamina B12 y el tiempo en tratamiento con metformina o la dosis de metformina.

Conclusiones

En pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento con metformina se asocia a concentraciones plasmáticas de vitamina B12 más bajas. El déficit de vitamina B12 asociado a metformina es relativamente frecuente en nuestro medio.

Palabras clave:
Cobalamina
Diabetes mellitus
Metformina
Vitamina B12
Abstract
Objective

To test vitamin B12 plasma levels in type 2 diabetic patients treated with metformin in our area.

Methods

A cross-sectional, observational study of consecutive type 2 diabetic patients on drug treatment attending an internal medicine outpatient clinic.

Results

One hundred and nine patients (81 treated with metformin) were enrolled into the study. Mean time on metformin treatment was 43.5 months and mean drug dose was 1,779mg/day. Patients treated with metformin had significantly lower vitamin B12 plasma levels (393.5 vs. 509 pg/mL, P = .0008). Seven (8.6%) of 81 patients treated with metformin and none of the 28 patients not treated with the drug had vitamin B12 plasma levels lower than 197 pg/mL. No correlation was found between vitamin B12 plasma levles and metformin treatment time or dosage.

Conclusions

In type 2 diabetic patients, treatment with metformin is associated to lower vitamin B12 plasma levels. Vitamin B12 deficiency associated with metformin is relatively common in our area.

Keywords:
Cobalamin
Diabetes mellitus
Metformin
Vitamin B12
Texto completo
Introducción

El déficit de vitamina B12 es relativamente frecuente, sobre todo en ancianos1,2. Sus manifestaciones clínicas son fundamentalmente hematológicas y neuropsiquiátricas, y en ocasiones pueden ser difíciles de detectar. El déficit de vitamina B12 en nuestro medio se debe habitualmente a malabsorción de la vitamina B12 por diversas causas, incluyendo la clásica anemia perniciosa (AP)1,2.

En 1971, ya se describió que 4 (5,6%) de un total de 71 pacientes diabéticos tratados a largo plazo con metformina tenían concentraciones plasmáticas bajas de vitamina B12, debido a una alteración en la absorción3. Posteriormente, se han publicado diversos artículos que confirman esta asociación. Pero en nuestro conocimiento (búsqueda en MEDLINE), no existen estudios observacionales realizados en España comparando pacientes diabéticos tipo 2 tratados y no tratados con metformina.

Métodos

Se realizó un estudio observacional transversal de pacientes consecutivos con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento farmacológico atendidos en 2 consultas de Medicina Interna de un hospital de primer nivel del norte de la provincia de Cáceres. En todos los pacientes se determinaron las concentraciones plasmáticas de vitamina B12. Se definió el déficit de vitamina B12 como un nivel inferior a 197 pg/ml (límite inferior del rango de normalidad de nuestro laboratorio). En los pacientes con déficit de vitamina B12 se investigaron los hábitos dietéticos, y se determinaron los anticuerpos anticélulas parietales y anti-factor intrínseco, realizándose una endoscopia digestiva alta para descartar gastritis crónica atrófica cuando se consideró indicado y el paciente aceptó. El diagnóstico de AP se estableció por la existencia de unas concentraciones plasmáticas de vitamina B12 inferiores a 197 pg/ml, la presencia de anticuerpos antifactor intrínseco y/o gastritis crónica atrófica en las biopsias gástricas, y la respuesta al tratamiento con vitamina B12 en los casos en que hubiese manifestaciones hematológicas o neurológicas de la AP1,2.

El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba chi-cuadrado y el test exacto de Fisher, cuando alguno de los valores esperados fue menor de 5, para la comparación de proporciones, y la prueba de la t de Student para la comparación de medias. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p inferior a 0,05.

Resultados

Se estudiaron un total de 114 pacientes, de los que 5 (4,4%) fueron excluidos por ser diagnosticados de AP. Las características de los pacientes tratados y no tratados con metformina se describen en la tabla 1. Entre los pacientes tratados con metformina, el tiempo medio en tratamiento fue de 43,5 meses (rango 6-200 meses), y la dosis media fue 1.779mg/día (rango 425-2.550mg/día). Los pacientes tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B12 significativamente menores (393,5±184,2 frente a 509±176,4 pg/ml, p=0,0008). Siete (8,6%) de un total de 81 pacientes tratados con metformina y ninguno de los 28 no tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B12 inferiores a 197 pg/ml. Ninguno de los pacientes con déficit de vitamina B12 (excluidos los que fueron diagnosticados de anemia perniciosa) presentó anemia macrocítica, neuropatía o alteraciones cognitivas.

Tabla 1.

Características de los pacientes en tratamiento con y sin metformina

  Con metformina (n=81)  Sin metformina (n=28) 
Edad  71,6±12,4  75,4±8,3  NS 
Sexo (mujer)  56 (69,1%)  16 (57,1%)  NS 
IMC (kg/m230,4±5,4  29,3±3,2  NS 
Tratamiento con IBP  27 (33,3%)  16 (57,1%)  0,02 
Tratamiento con insulina  17 (21%)  11 (39,3%)  NS 
HbA1c (%)  7±1,3  6,9±0,9  NS 

HbA1c: hemoglobina glucosilada; IBP: inhibidor de la bomba de protones; IMC: índice de masa corporal; NS: no significación estadística (p0,05).

No hubo correlación entre la dosis de metformina y las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 (r=-0,02, p=0,45), ni entre el tiempo en tratamiento con metformina y las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 (r=0,15, p=0,78). Entre los pacientes tratados con metformina, no hubo diferencia significativa en las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 entre los que tomaban un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y los que no tomaban un IBP (409,4±205,3 frente a 385,5±174,1 pg/ml, p=0,58).

Discusión

La metformina causa malabsorción de la vitamina B122,3. La absorción de la vitamina B12 unida al factor intrínseco en el íleon es calcio-dependiente. El calcio en la luz del íleon facilita la captación del complejo vitamina B12—factor intrínseco por el receptor de la célula ileal, y la metformina causa una alteración de la disponibilidad del calcio a nivel del íleon4. Diversos estudios, como el actual, confirman la asociación del tratamiento con metformina con la disminución de las concentraciones plasmáticas de vitamina B12. Un estudio publicado en 1976 demostró niveles plasmáticos de vitamina B12 bajos en 5 (16,7%) de 30 pacientes diabéticos tratados con metformina5. En otro estudio retrospectivo, los pacientes tratados con metformina tuvieron unas concentraciones plasmáticas de vitamina B12 significativamente inferiores (496 frente a 637 pg/ml)6. En un gran estudio observacional, el 5,8% de los pacientes diabéticos mayores de 50 años tratados con metformina durante una media de 5 años presentó un déficit de vitamina B12 frente al 2,4% de los diabéticos no tratados con metformina7. En un estudio prospectivo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina, el 9,9% de los pacientes que recibieron metformina a dosis de 2.550mg/día durante más de 4 años tuvo unos niveles de vitamina B12 inferiores a 150pmol/l (200 pg/ml) frente al 2,7% de los que recibieron placebo8. Estos resultados se pueden considerar similares a los del presente estudio.

El efecto reductor de la metformina en las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 no es transitorio y parece aumentar con la duración del tratamiento6,8,9. Se ha descrito una disminución progresiva a lo largo del tiempo (hasta más de 4 años de seguimiento) de la media de las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 en los pacientes tratados con metformina6,8. Un estudio de casos-controles demostró una asociación entre el déficit de vitamina B12 y la dosis y duración del tratamiento con metformina9. Contrariamente, en el actual estudio no encontramos correlación entre la dosis de metformina o la duración del tratamiento con metformina y las concentraciones plasmáticas de vitamina B12. No obstante, hay que tener en cuenta que el tratamiento a corto plazo con metformina ya reduce las concentraciones de vitamina B12. En un estudio a 6 semanas, el tratamiento con metformina redujo las concentraciones de vitamina B12 una media de 20 pg/ml10. Otro estudio a 16 semanas también demostró una reducción del 14% de la concentración plasmática de vitamina B1211. Asimismo, el consumo de IBP se ha asociado a déficit de vitamina B1212. La inhibición de la secreción ácida dificulta la liberación de la vitamina B12 de los alimentos13. Sin embargo, en nuestro estudio no encontramos que el tratamiento con IBP influyera negativamente en las concentraciones plasmáticas de vitamina B12. Esta observación concuerda con lo descrito en otro estudio9.

Todos los pacientes del presente estudio con un déficit de vitamina B12 asociado a metformina tuvieron lo que se denomina déficit «asintomático» (definido como la existencia de concentraciones plasmáticas de vitamina B12 bajas y ausencia de anemia macrocítica, neuropatía o alteraciones cognitivas)1,2. No obstante, no siempre este déficit es asintomático. En una serie de 10 pacientes con déficit de vitamina B12 asociado a metformina, 9 tuvieron anemia leve y 3 neuropatía periférica14. Además, se han publicado casos aislados de pacientes con déficit de vitamina B12 asociado a metformina sintomáticos15. No hay consenso sobre si los pacientes con un déficit «asintomático» de vitamina B12 deben ser tratados1,2. Hay manifestaciones del déficit de vitamina B12, sobre todo en la esfera neurológica, que son difíciles de diagnosticar y que pueden llegar a ser irreversibles2. Además, invariablemente el déficit de vitamina B12 se asocia a una elevación de la homocisteinemia8,11, con sus posibles consecuencias perjudiciales16,17. Por otro lado, un estudio no ha podido demostrar mejoría de la función cognitiva con la administración de vitamina B12 en pacientes ancianos con un déficit leve de vitamina B1218.

Existe otro concepto que es el déficit funcional de vitamina B12, definido como la existencia de concentraciones normales de vitamina B12, junto con elevación de la concentración plasmática de ácido metilmalónico, basándose en que el déficit de vitamina B12 causa invariablemente una elevación del ácido metilmalónico19–21. Este déficit funcional se ha asociado a neuropatía y anemia19–21. Recientemente, se ha descrito una mayor frecuencia de neuropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y este déficit funcional, así como la mejoría de la neuropatía tras la administración de vitamina B12 y la normalización de los niveles plasmáticos de ácido metilmalónico21.

No existe consenso sobre la conveniencia de determinar periódicamente los niveles plasmáticos de vitamina B12 en los pacientes tratados con metformina8,9,14,15,22. Igualmente, existe controversia sobre la actitud a seguir en los pacientes con déficit de vitamina B12 asociado a metformina, de manera que algunos autores incluso sugieren suspender la metformina. Al igual que otros autores3,8, creemos razonable determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 en los pacientes tratados con metformina, aunque otros lo desaconsejan22. Además, nos parece adecuado mantener el tratamiento con metformina en los pacientes con déficit de vitamina B12 y tratarlos con dicha vitamina oral o intramuscular, aunque el déficit sea «asintomático». En nuestra experiencia (datos no recogidos en el estudio) y la de otros autores14, las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 se normalizan fácilmente con vitamina B12 oral o intramuscular. Todo ello, teniendo en cuenta los beneficios de la metformina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, y que el tratamiento con vitamina B12 es fácil, barato e inocuo y tiene potenciales beneficios1,2. Los suplementos de calcio oral pueden revertir la malabsorción de vitamina B12 inducida por la metformina, y podrían ser una opción terapéutica4.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
N. Dali-Youcef, E. Andrès.
An update on cobalamin deficiency in adults.
QJM, 102 (2009), pp. 17-28
[2]
S.P. Stabler, J. Lindenbaum, R.H. Allen.
Vitamin B-12 deficiency in the elderly: current dilemmas.
Am J Clin Nutr, 66 (1997), pp. 741-749
[3]
G.H. Tomkin, D.R. Hadden, J.A. Weaver, D.A. Montgomery.
Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy.
BMJ, 2 (1971), pp. 685-687
[4]
W.A. Bauman, S. Shaw, E. Jayatilleke, A.M. Spungen, V. Herbert.
Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin.
Diabetes Care, 23 (2000), pp. 1227-1231
[5]
J.L. Carpentier, J. Bury, A. Luyckx, P. Lefebvre.
Vitamin B 12 and folic acid serum levels in diabetics under various therapeutic regimens.
Diabete Metab, 2 (1976), pp. 187-190
[6]
E. Kos, M.J. Liszek, M.A. Emanuele, R. Durazo-Arvizu, P. Camacho.
The effect of metformin therapy on vitamin D and B12 levels in patients with diabetes mellitus type 2.
Endocr Pract, 18 (2012), pp. 179-184
[7]
L. Reinstatler, Y.P. Qi, R.S. Williamson, J.V. Garn, G.P. Oakley Jr..
Association of biochemical B12 deficiency with metformin therapy and vitamin B12 supplements: the national health and nutrition examination survey, 1999-2006.
Diabetes Care, 35 (2012), pp. 327-333
[8]
J. de Jager, A. Kooy, P. Lehert, M.G. Wulffelé, J. van der Kolk, D. Bets, et al.
Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial.
BMJ, 340 (2010), pp. c2181
[9]
R.Z. Ting, C.C. Szeto, M.H. Chan, K.K. Ma, K.M. Chow.
Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin.
Arch Intern Med, 166 (2006), pp. 1975-1979
[10]
M. Sahin, N.B. Tutuncu, D. Ertugrul, N. Tanaci, N.D. Guvener.
Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus.
J Diabetes Complications, 21 (2007), pp. 118-123
[11]
M.G. Wulffelé, A. Kooy, P. Lehert, D. Bets, J.C. Ogterop, B. Borger van der Burg, et al.
Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial.
J Intern Med, 254 (2003), pp. 455-463
[12]
K.E. McColl.
Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron.
Am J Gastroenterol, 104 (2009), pp. 5-9
[13]
G.I. Varughese, J.H. Scarpello.
Metformin and vitamin B12 deficiency: the role of H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors.
Age Ageing, 36 (2007), pp. 110-111
[14]
E. Andrès, E. Noel, B. Goichot.
Metformin-associated vitamin B12 deficiency.
Arch Intern Med, 162 (2002), pp. 2251-2252
[15]
K.W. Liu, L.K. Dai, W. Jean.
Metformin-related vitamin B12 deficiency.
Age Ageing, 35 (2006), pp. 200-201
[16]
Y.M. Smulders, H.J. Blom.
The homocysteine controversy.
J Inherit Metab Dis, 34 (2011), pp. 93-99
[17]
S. Khanna, P. Kapoor, K.K. Pillai, D. Vohora.
Homocysteine in neurological disease: a marker or a cause?.
CNS Neurol Disord Drug Targets, 10 (2011), pp. 361-369
[18]
S.J. Eussen, L.C. de Groot, L.W. Joosten, R.J. Bloo, R. Clarke, P.M. Ueland, et al.
Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial.
Am J Clin Nutr, 84 (2006), pp. 361-370
[19]
L.R. Solomon.
Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment.
Blood Rev, 21 (2007), pp. 113-130
[20]
M.R. Turner, K. Talbot.
Functional vitamin B12 deficiency.
Pract Neurol, 9 (2009), pp. 37-41
[21]
L.R. Solomon.
Diabetes as a cause of clinically significant functional cobalamin deficiency.
Diabetes Care, 34 (2011), pp. 1077-1080
[22]
J. Vidal-Alaball, C.C. Butler.
Reduced serum vitamin B-12 in patients taking metformin.
BMJ, 340 (2010), pp. c2198
Copyright © 2012. SEEN
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.