Type 2 diabetes mellitus is one of the most important health problems worldwide because of its high prevalence and morbidity and mortality.
Today, there is a large body of scientific evidence showing that tight control of all cardiovascular risk factors from the onset of the disease prevents the development and progression of micro- and macrovascular complications.
Despite all the available evidence, numerous cross-sectional studies show that only a small percentage of patients achieve the tight glycemic control targets recommended by clinical practice guidelines.
The causes for this failure are multiple. Some are patient-related (lack of awareness, nonadherence to therapy, etc), others are related to the health team (therapeutic inertia, an inability to motivate the patient and convey all the information required), while others concern the health system (overcrowding, lack of accessibility, budget restrictions). Finally, the available drugs are limited and there is no ideal drug: such a drug would act on all the physiopathological alterations of the disease, be well tolerated, have a lasting effect, aid weight loss, improve the remaining cardiovascular risk factors, reduce long-term cardiovascular morbidity and mortality, and would not provoke hypoglycemias-all at a reasonable cost.
Progress could be made in achieving these goals by the development of new drugs with attractive mechanisms of action from the physiological point of view and with fewer adver se effects. Clinicians are awaiting the results of studies analyzing the effects of new drugs on cardiovascular events in the long term.
La diabetes mellitus tipo 2 es uno de los problemas de salud más importantes en el mundo debido a su elevada prevalencia y morbimortalidad.
Hoy día disponemos de un gran cuerpo de evidencia científica que demuestra que un control intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular desde el comienzo de la enfermedad previene la aparición y la progresión de las complicaciones microangiopáticas y macroangiopáticas.
A pesar de toda esta evidencia disponible, los distintos estudios transversales realizados demuestran que un escaso porcentaje de pacientes logra alcanzar los estrictos objetivos de control recomendados por las guías.
Las causas son múltiples. Unas achacables al propio paciente: falta de concienciación, incumplimiento terapéutico, etc. Otras se pueden atribuir al equipo sanitario: inercia terapéutica e incapacidad para motivar y transmitir toda la información necesaria. Algunas achacables al sistema sanitario: masificación, accesibilidad y restricción en el gasto. Y, por último, el arsenal terapéutico tiene sus limitaciones, no existe el fármaco ideal: debería de incidir en todas las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad, ser bien tolerado, tener un efecto duradero, no provocar hipoglucemias, facilitar que el paciente pierda peso, mejorar el resto de factores de riesgo cardiovascular y demostrar disminución de morbimortalidad cardiovascular a largo plazo, todo ello con un coste razonable.
La aparición de nuevos fármacos con mecanismos de acción atractivos desde el punto de vista fisiológico y con menos efectos secundarios puede ayudar a conseguir estos objetivos. Los clínicos estamos esperando los resultados de los estudios que analizan su efecto sobre los episodios cardiovasculares a largo plazo.
Grado de control actual en España
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica con una prevalencia del 13,8% en nuestro medio1, que precisa cuidados continuos y supone un importante consumo de recursos sanitarios2. El tratamiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica, ha demostrado disminución en la morbimortalidad y mejorías en la calidad de vida; sin embargo, la mayoría de estudios, independientemente del país, muestran una gran dificultad en la consecución de objetivos terapéuticos, especialmente en referencia al control glucémico3,4.
Si nos limitamos a la realidad del tratamiento de la DM2 en nuestro medio en atención primaria, un estudio llevado a cabo por la RedGEDAPS en atención primaria a lo largo de 1996-20075 pone de manifiesto el mejor control del paciente diabético con un 43% de pacientes con HbA1c (hemo globina glucosilada) < 7% en 1996 y del 59% en 2007 (tabla 1). Un estudio transversal llevado a cabo en Cataluña en 20096, que incluyó el total de pacientes atendidos en atención primaria con una edad de 31-90 años, nos aporta datos más recientes: permitió identificar un 7,6% de población diabética, cifra similar a la de la diabetes conocida en nuestro medio. En esta muestra, la HbA1c media fue de 7,15%, con un 56% de pacientes con HbA1c < 7%, siendo el tratamiento recibido solo modificación en estilo de vida en un 22% de los casos, el tratamiento con un antidiabético oral en el 46,9%, el tratamiento con 2 antidiabéticos orales en el 22,9% y con 3 en el 2,8%. Por otra parte, el 23,4% de los pacientes recibía tratamiento con insulina.
Asimismo es importante destacar el mejor control de comorbilidades a lo largo de las últimas décadas. De esta manera, en el estudio de la redGEDAPS se pasa de unas cifras de presión arterial (PA) media iniciales de 144/81 a 130/73 mmHg, y un perfil lipídico con colesterol total de 224 mg/dl y lipoproteínas de alta densidad (HDL) de 50 mg/dl inicial a 183 mg/dl, y HDL de 46 mg/dl en el último corte. Por su parte, en el estudio de Vinagre et al6 la PA media es de 137,2/76,4 mmHg, con colesterol total de 192 mg/dl, colesterol unido a HDL (cHDL) de 49,3 mg/dl y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) de 112,5 mg/dl. Sin embargo, no se consigue un adecuado control de la obesidad, siendo el índice de masa corporal en los distintos cortes evaluados desde 1996 hasta 2007 del estudio de la redGEDAPS mantenido en torno a 29 kg/m2 y en el estudio de Vinagre et al6 de 29,6 kg/m2.
Por otra parte, la mayor mortalidad cardiovascular del paciente diabético no siempre se explica por los factores clásicos de riesgo cardiovascular y así, recientemente, Regidor et al7 publicaron los datos de mortalidad en una cohorte de edad mayor de 60 años, encontrando en diabéticos una hazard ratio de 1,40 (1,11-1,76) para varones y 1,70 (1,37-2,10) para mujeres, pero no encuentran diferencias cuando se ajusta por todos los factores de riesgo cardiovascular y cáncer, sugiriendo que la mayor mortalidad en población diabética no se explica solo por los factores de riesgo cardiovascular.
Barreras relacionadas con paciente y médico
Con todo, hay factores que dificultan el control adecuado del paciente diabético. En primer lugar, conceptos como la inercia terapéutica, es decir, el no incremento en el tratamiento por parte del médico cuando no se alcanzan los objetivos terapéuticos8, son especialmente relevantes en una patología crónica como es la DM. En España, en un estudio observacional retrospectivo9, se observó un retraso medio en la intensificación terapéutica de 2 años, iniciándolo con cifras de HbA1c de 8,1% y con un porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% del 12,2%. Estas cifras son aún más llamativas si se tiene en cuenta que la intervención terapéutica se mostró altamente eficaz con un 51,6% de pacientes al año del cambio terapéutico con HbA1c < 7%. Un ejemplo en este sentido es la reticencia, que afecta tanto a pacientes como a profesionales sanitarios, a iniciar la insulinización, que se traduce en una prolongación del mal control metabólico del paciente, con el consiguiente aumento de riesgo de desarrollar complicaciones de la diabetes. Brown et al10 encuentran que el porcentaje de pacientes que recibe una modificación terapéutica cuando su HbA1c > 8% y recibe tratamiento con solo metformina es del 44,6%, y solo del 18,6% cuando recibe la asociación de metformina y sulfonilureas. Shah et al11 encuentran datos similares sin diferencias entre niveles asistenciales. No obstante, es cierto que el especialista es más propenso a iniciar la insulinización cuando el control glucémico es deficiente (HbA1c > 8%) que el médico de atención primaria11. Las barreras a la insulinización pueden analizarse desde el punto de vista del paciente o del profesional sanitario, y en diversos aspectos son comunes a ambos12.
Recientemente, Peyrot et al13 presentaron los resultados de una encuesta realizada a médicos y pacientes acerca del grado de cumplimiento de su tratamiento con insulina. Un tercio de los pacientes reconoció omisión de la dosis de insulina al menos una vez en el último mes, con una media de 3,3 días. Por su parte, tres cuartas partes de los médicos (600 especialistas hospitalarios y 650 de atención primaria) referían que su paciente tipo no se administra la insulina tal como se le ha prescrito, con una media de omisión de 4,3 días al mes para la insulina basal y 5,7 días al mes para la insulina prandial. Las razones más frecuentes para justificar la omisión fueron las mismas para pacientes y médicos: demasiado ocupados, viajes, omisión de comidas, problemas emocionales, vergüenza a administrarla en público. Además, la mayoría de los médicos afirmaba que hasta un 87% de sus pacientes tratados con insulina no está adecuadamente controlado, y que serían más agresivos si no fuera por el riesgo de hipoglucemias (75,5%).
Barreras relacionadas con el tratamiento
Una de las dificultades principales para lograr un buen control metabólico en el paciente con DM2 es no disponer de un fármaco ideal. Dicho fármaco debería cubrir todas las alteraciones fisiopatológicas presentes en la enfermedad, además de ser bien tolerado, tener un efecto duradero en el tiempo, no provocar hipoglucemias, facilitar que el paciente pierda peso, que mejore el resto de factores de riesgo cardiovascular, que demuestre disminución de morbimortalidad cardiovascular a largo plazo y que además sea barato.
En los últimos años se dispone de nuevas opciones terapéuticas que nos han dado la oportunidad de combinar distintos tratamientos y así individualizar el tratamiento en cada paciente para aproximarnos al tratamiento ideal.
Si repasamos cada una de las familias de antidiabéticos podemos resumir las virtudes y defectos de cada una de ellas.
Las biguanidas (metformina) actúan mejorando la sensibilidad a la insulina, fundamentalmente a nivel hepático, consiguen reducciones de HbA1c en un 1-2%. Es el fármaco de elección en esta patología14,15, pero sus problemas principales son que un 5-10% de los pacientes no las tolera a causa de problemas gastrointestinales y hay un grupo de pacientes en los que van a estar contraindicadas, fundamentalmente en los pacientes con insuficiencia renal crónica moderada-severa16,17.
Las sulfonilureas, fármacos hipoglucemiantes clásicos, aumentan la secreción de insulina mediante estimulación directa de la célula β del páncreas, logrando reducciones de HbA1c entre el 1 y el 2%, pero al hacerlo de una forma totalmente independiente del valor de glucemia, su principal limitación es la aparición de hipoglucemia, que puede ser grave y prolongada, sobre todo con las de vida media larga. Otro problema que presentan las sulfonilureas es que producen un claro aumento de peso en el paciente18-20.
Las glitazonas (pioglitazona), agonistas de los receptores intranucleares PPAR-γ, actúan mejorando la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa por parte de los tejidos diana (adipocito y músculo). Debido a sus numerosos efectos secundarios (retención hídrica, edemas, aumento de peso, aumento de fracturas) y a las dudas acerca de sus efectos sobre la enfermedad cardiovascular del paciente con diabetes, hoy día tienen poca utilidad21.
Los inhibidores de la α-glucosidasa intestinal disminuyen la absorción intestinal de los hidratos de carbono y consiguen reducciones de HbA1c de entre el 0,5 y el 0,7%; pero a causa de sus frecuentes molestias gastrointestinales, que se potencian si el fármaco se combina con metformina, hoy día tienen una utilidad baja22.
Las nuevas terapias basadas en el glucagon-like peptide (GLP-1) aumentan el efecto incretina, produciendo un aumento en la secreción de insulina por parte de la célula β del páncreas, pero con una característica muy importante, que es efecto dependiente de los valores de glu cosa (gran ventaja clínica al no producir hipoglucemias). Además, inhiben el inapropiado aumento posprandial del glucagón. Se dispone de 2 opciones para potenciar este mecanismo:
1. Los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) son fármacos que se administran por vía oral con buena tolerancia y consiguen una reducción de la HbA1c del 0,7 al 1%.
2. Los agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida y exenatida) se administran en inyección subcutánea 1 o 2 veces al día y, además del efecto sobre la producción de insulina, enlentecen el vaciamiento gástrico y causan una sensación de saciedad, con lo que logran que el paciente pierda peso, lo cual los convierte en muy atractivos para la mayoría de nuestros pacientes23. Su mayor limitación son las molestias gastrointestinales que producen.
Son fármacos con un mecanismo de acción muy atractivo, pero al ser de reciente introducción tienen que demostrar seguridad a largo plazo y sus efectos beneficiosos sobre la esfera cardiovascular del paciente con diabetes. Hasta el momento van apareciendo datos indirectos de sus beneficios cardiovasculares, pero los clínicos estamos esperando los resultados de los estudios que analizan episodios cardiovasculares a largo plazo22.
Por último, la insulina es necesaria en muchas ocasiones a lo largo de la evolución de la enfermedad para lograr el control metabólico del paciente, pero tiene los problemas del riesgo de hipoglucemias, incrementa el peso y la reticencia de este a la administración subcutánea, entre otros.
Prioridades en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
El principal objetivo en el tratamiento del paciente con DM es la prevención de las complicaciones crónicas microangiopáticas y de la enfermedad cardiovascular, que es la principal causa de morbimortalidad de estos pacientes. Hay consenso en que con un manejo intensivo y mutifactorial se disminuyen las complicaciones crónicas micro y macro vasculares en más de un 50% de los casos. El Estudio STENO-23,4 demostró una reducción del riesgo absoluto del 20% de episodios cardiovasculares. Estos pacientes recibieron varias formas de tratamiento para todos los factores de riesgo cardiovascular, por lo que no pudo determinarse inicialmente la contribución relativa de las distintas formas de tratamiento al efecto beneficioso cardiovascular observado. Posteriormente, 2 autores del estudio aplicaron el modelo de cálculo de riesgo del estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) y observaron que parecía que el efecto hipolipemiante era responsable de más del 70% de la reducción del riesgo de episodios cardiovasculares observada en estos pacientes con DM2 y microalbuminuria.
El UKPDS estudió también el impacto de los diferentes fac tores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo coronario (UKPDS 23) y observó que el incremento de 1 mmol/l (39 mg/dl) de LDL incrementa un 57% el riesgo coronario, el he cho de fumar lo incrementa un 41%, un aumento de 10 mmHg de PAS lo incrementa un 15% y un 1% de HbA1c aumenta el riesgo cardiovascular un 11%.
En resumen, hay varios factores de riesgo modificables para la enfermedad cardiovascular del paciente con diabetes y todos ellos precisan una atención especial. Por ello, a la hora de seleccionar un tipo de tratamiento deben elegirse los que tengan efectos favorables en los factores de riesgo cardiovascular.
Conflicto de intereses
El Dr. Merino Torres ha ejercido como consultor o asesor de GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, MSD, sanofi-aventis y Abbott. Ha recibido honorarios por conferencias de Esteve, Boehringer-Ingelheim, Novo Nordisk, MSD, AstraZeneca, sanofi-aventis, Lilly y Novartis.
El Dr. Delgado Álvarez ha ejercido como consultor o asesor de Abbot, Novartis, Novo Nordisk, MSD y sanofi-aventis. Ha recibido honorarios por conferencias de Almirall, Esteve, Novo Nordisk, MSD, AstraZeneca, Bristol-Myers-Squibb, sanofi-aventis, Lilly y Novartis.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: merino_jfr@gva.es (J.F. Merino Torres).