El síndrome hipoparatiroidismo-sordera-displasia renal (hypoparathyroidism-deafness-renal displasia [HDR]) (MIM#146255) es una enfermedad rara que se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia variable. Está causada por mutaciones del gen GATA3 localizado en el cromosoma 10p14-151. La tríada clínica típica es la presencia de hipoparatiroidismo primario, hipoacusia neurosensorial y alteraciones renales.
Presentamos el caso de una mujer de 34 años, remitida a consulta de endocrinología por obesidad (IMC: 31kg/m2). Como antecedentes patológicos destacaba artritis gotosa, deterioro de la función renal con creatinina entre 1,36-1,67mg/dl, hipoacusia neurosensorial bilateral desde la infancia y episodio de pielonefritis. No presentaba rasgos dismórficos ni alteraciones cognitivo-conductuales. No recibía tratamiento médico habitual. En la familia no había antecedentes de hipoacusia, enfermedad renal ni hipocalcemia, solo obesidad por línea materna. En la analítica inicial se objetivó hipocalcemia de 7,06mg/dl (corregida por albúmina), fosfato 4,8mg/dl, PTH 19pg/ml, calciuria no detectable y proteinuria negativa. No presentaba clínica de hipocalcemia y los signos de Trousseau y Chvostek eran negativos. Esta alteración se confirmó mediante una nueva analítica, con calcio 7,6mg/dl (corregido por albúmina), fosfato 4,3mg/dl, magnesio 1,74mg/dl, PTH 17pg/ml, 25-OH-vitamina-D 48ng/ml; en orina de 24h presentaba calciuria indetectable, fosfaturia 552mg/día (300-400) y magnesuria 66mg/día (73-122). Se inició tratamiento con calcio oral (1g/día) y calcitriol (0,25μg/día), y se remitió a la consulta de genética. El estudio mostró una mutación en heterocigosis en el gen GATA3, c.827G>A (p.Arg276Gln), compatible con el síndrome HDR. Actualmente la paciente sigue controles en urología por infecciones urinarias de repetición (TC abdominal sugestivo de pielonefritis crónica con riñones ligeramente pequeños con cicatrices corticales); nefrología (función renal estable); otorrinolaringología y endocrinología. La primera analítica de control mostró: calcio 8,4mg/dl; albúmina 42,1g/l; fosfato 4,4mg/dl; magnesio 1,65mg/dl; creatinina 1,21mg/dl; urea 46mg/dl; PTH 18pg/ml; 25-OH-vitamina-D 31ng/ml, y calciuria 77mg/24h. En el seguimiento posterior la paciente persiste con hipocalcemia por mala adherencia al tratamiento médico.
Las formas familiares de hipoparatiroidismo son entidades poco frecuentes que se pueden manifestar en cualquier momento de la vida2. El síndrome HDR fue descrito por primera vez en 1977 en 2 hermanos que asociaban hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y anomalías renales. Si bien se considera una entidad rara, se desconoce su prevalencia.
El origen de esta enfermedad está relacionado con haploinsuficiencia del gen GATA31,3, que codifica una proteína (GATA3) perteneciente a la familia de factores de transcripción zinc finger transcription factors (ZF-TFs), relacionados con el desarrollo embrionario de los vertebrados1. GATA3 es esencial para la embriogénesis de las paratiroides, los órganos auditivos y los riñones1. La expresión de dicho gen se puede detectar en embriones humanos desde la cuarta semana de gestación4. También se expresa en el sistema nervioso central (SNC), timo5, hígado, sistema nervioso periférico, los ojos durante el desarrollo y los arcos branquiales4. Tiene un rol esencial en el desarrollo de las células T; de hecho GATA1, GATA2 y GATA3 son factores necesarios para la hematopoyesis4. Pese a esto, no se han encontrado alteraciones a nivel inmunológico en estudios familiares, lo que sugiere que una sola copia de GATA3 es suficiente para mantener la función inmunitaria1,3,4,6 o que los procesos hematopoyéticos son menos susceptibles a la haploinsuficiencia GATA31.
Se sabe que la haploinsuficiencia de genes relacionados con el desarrollo provoca un amplio espectro de penetrancia y por lo tanto de expresividad clínica7. La hipoacusia y el hipoparatiroidismo están presentes en el 90% de los pacientes con síndrome HDR, y en el 80% de los casos se añade displasia renal8. El hallazgo más constante es la hipoacusia neurosensorial que generalmente aparece en la infancia; es bilateral y puede ser asimétrica6. Los niveles de PTH pueden estar en el límite inferior de la normalidad o ser indetectables4,6. La clínica en relación con las concentraciones bajas de calcio es variable, desde irritabilidad muscular o convulsiones hasta hipocalcemia asintomática6, como en nuestro caso. El componente clínico más heterogéneo son las manifestaciones renales, que pueden ser funcionales o estructurales; entre ellas hipoplasia y displasia renal, quistes renales, síndrome nefrítico, hematuria, proteinuria, anormalidades pielocaliciales, etc.6,8 Se han descrito otras manifestaciones clínicas no relacionadas con la tríada típica, como estenosis pilórica, ovarios poliquísticos, defectos congénitos cardíacos o infarto cerebral recurrente3,6. Las alteraciones en el comportamiento no son comunes, pero aparecen en pacientes con calcificaciones extensas de ganglios basales, muy frecuente en el hipoparatiroidismo6,8.
Nuestra paciente presenta una mutación con cambio de sentido en heterocigosis p.Arg276Gln (c.827G>A) ya descrita por Yesiltepe Mutlu et al.8.
El tratamiento depende de la gravedad de los síntomas. Los pacientes asintomáticos podrán ser tratados ambulatoriamente con calcio y calcitriol por vía oral, con control analítico estricto hasta titulación de dosis9. Los pacientes sintomáticos requerirán tratamiento con calcio intravenoso6,9.
Durante el seguimiento, la dificultad subyace en el equilibrio terapéutico para evitar la hipocalcemia que pudiese ser sintomática, y la hipercalcemia con sus posibles complicaciones renales y en SNC9. El objetivo es mantener una calcemia en el nivel inferior de la normalidad y una calciuria menor de 300mg/día9. Se recomienda un producto fosfocálcico menor de 556. El control sucesivo se realiza con análisis de sangre (función renal, calcio, fósforo, albúmina) y calciuria en orina de 24h, primero mensualmente hasta titulación de dosis y luego semestralmente. Se pueden utilizar tiazidas para reducir la hipercalciuria9. En los casos en los que no se logra control de calcemia con el tratamiento convencional se podría valorar el uso de PTH recombinante10.
Es necesario el seguimiento por nefrología y otorrinolaringología. Se deben realizar controles oftalmológicos anuales para el diagnóstico precoz de cataratas9.
El pronóstico del síndrome HDR viene determinado por el grado de afectación renal, por lo que es importante diagnosticar de forma temprana las alteraciones en este nivel. El consejo genético es fundamental en estas familias, por lo que la valoración por un genetista es obligada6.
Aunque el síndrome HDR es una entidad rara y con un amplio espectro clínico, debe sospecharse en pacientes con hipoacusia que presentan hipocalcemia y/o alteraciones de la función o estructura renal.