Las enfermedades óseas raras comprenden un conjunto diverso de patologías de baja prevalencia que afectan el desarrollo, remodelado o estructura del tejido óseo. A pesar de su rareza individual, su impacto clínico, funcional y psicosocial es profundo, especialmente debido al retraso diagnóstico que suele acompañarlas. Con el objetivo de ofrecer una herramienta clínica práctica y actualizada que mejore la identificación, el abordaje diagnóstico y el tratamiento de estas entidades, se ha elaborado un documento de consenso por expertos en la materia. La versión completa y extendida puede consultarse en el apartado de documentos consenso del manual de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN).
El presente resumen ejecutivo condensa los contenidos esenciales del documento, proporcionando una visión general de las enfermedades abordadas, sus principales características clínicas y diagnósticas, y las estrategias terapéuticas recomendadas. Incluye además una tabla final que sintetiza de manera comparativa los aspectos más relevantes de cada entidad.
Rare bone diseases comprise a heterogeneous group of low-prevalence disorders affecting the development, remodeling, or structural integrity of bone tissue. Despite their individual rarity, their clinical, functional, and psychosocial impact is substantial, particularly due to the diagnostic delay that frequently accompanies these conditions. In order to provide a practical and up-to-date clinical tool to improve the identification, diagnostic approach, and management of these entities, an expert consensus document has been developed. The full and extended version is available in the consensus documents section of the manual of the Spanish Society of Endocrinology and Nutrition (SEEN).
This executive summary condenses the essential contents of the document, offering an overview of the diseases addressed, their main clinical and diagnostic features, and the recommended therapeutic strategies. It also includes a final table that comparatively summarizes the most relevant aspects of each entity.
Este consenso ha sido desarrollado a partir de la revisión crítica de la literatura científica disponible y de la experiencia clínica de los profesionales involucrados. Cada capítulo ha sido elaborado por expertos en la patología correspondiente, garantizando un enfoque riguroso, clínicamente orientado y homogéneo, por lo que el documento representa un consenso experto basado en evidencia actual y práctica clínica consolidada.
El presente trabajo ha sido realizado por los miembros del Grupo de Trabajo de Metabolismo Mineral y Óseo de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN).
Definiciones clínicas de las enfermedades óseas raras incluidasRaquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH)Enfermedad genética autosómica dominante ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen de la endopetidasa reguladora de fosfato ligada al cromosoma X (PHEX)1. Estas alteraciones provocan un exceso del factor de crecimiento fibroblástico (FGF23), que genera hipofosfatemia por pérdida renal de fosfato e inhibición de la síntesis de calcitriol2. Se manifiesta con raquitismo, talla baja, deformidades esqueléticas y alteraciones dentales3–5 (tabla 1).
Raquitismos hipofosfatémicos ligados al cromosoma X
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| XLH | En la infancia: talla baja, raquitismo, seudofracturas, dolor óseo, deformidades óseas (genu varo/valgo), retraso en la deambulación, craneosinostosis, abscesos dentales3,4. En adultos: osteomalacia, dolor musculoesquelético, rigidez, seudofracturas, talla baja, entesopatía, artrosis, disfunción muscular, abscesos dentales espontáneos, pérdida auditiva3,5 | Hipofosfatemia, FGF23 elevado o inadecuadamente normal, 1,25(OH)2D bajo, aumento de fosfaturia, FA elevada (en niños), antecedentes familiares, análisis genético (PHEX)2,3,36 | Tratamiento convencional con fosfato oral+calcitriol o alfacalcidiol. Burosumab (anti-FGF23) ha demostrado eficacia superior37. Puede requerir cirugía ortopédica, tratamiento dental y hormona del crecimiento |
1,25(OH)2D: 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol); FA: fosfatasa alcalina; FGF23: factor de crecimiento de fibroblastos 23; PHEX: gen regulador de fosfato (mutado en XLH); XLH: hipofosfatemia ligada al cromosoma X.
Enfermedad causada por mutaciones activadoras en el gen que codifica el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), que confieren resistencia a su degradación. Se presenta con hipofosfatemia, raquitismo o osteomalacia de inicio variable6,7. Puede manifestarse en la infancia o edad adulta y cursar con remisiones espontáneas (OMIM #193100) (tabla 2).
Raquitismos hipofosfatémicos hereditarios no ligados al cromosoma X
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| ADHR | Raquitismo, talla baja, fracturas, inicio variable incluso en la adultez6,7 | FGF23 elevado, mutación en FGF236,7 | Fosfato oral+calcitriol38 |
| ARHR1 | Deformidades óseas, talla baja, raquitismo severo6,7 | Mutación en DMP1, FGF23 elevado6,7 | Fosfato oral+calcitriol36 |
| ARHR2 | Similar al ARHR1. En algunos casos entesopatías | Mutación en ENPP1, FGF23 elevado8 | Fosfato oral+calcitriol36 |
| HHRH | Raquitismo, hipofosfatemia, hipercalciuria, litiasis renal | FGF23 bajo, hipercalciuria, mutación en SLC34A39 | Fosfato oral solo (sin calcitriol)36 |
ADHR: raquitismo autosómico dominante hipofosfatémico; ARHR1: raquitismo autosómico recesivo tipo 1; ARHR2: raquitismo autosómico recesivo tipo 2; DMP1: gen que codifica la proteína matriz dentina fosfoproteína 1; ENPP1: gen que codifica la ectonucleotidasa pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1; FGF23: factor de crecimiento de fibroblastos 23; HHRH: raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria; SLC34A3: gen que codifica un cotransportador de sodio-fosfato tipo IIc.
Causado por mutaciones bialélicas en el gen de la fosfoproteína ácida de la matriz dentinaria 1 (DMP1). Se caracteriza por raquitismo grave, hipofosfatemia persistente, baja estatura y deformidades esqueléticas6,7. La concentración de FGF23 es elevada y la enfermedad suele presentarse en la infancia (OMIM #241520) (tabla 2).
Raquitismo autosómico recesivo tipo 2 (ARHR2)Forma rara de raquitismo hipofosfatémico causada por mutaciones en el gen de la ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1). Asocia hipofosfatemia, anomalías óseas y, en ocasiones, calcificaciones vasculares8. El cuadro clínico puede incluir entesopatías y manifestaciones extramusculoesqueléticas (OMIM #613312) (tabla 2).
Raquitismo hereditario hipofosfatémico con hipercalciuria (HHRH)Trastorno autosómico recesivo por mutaciones en el gen del miembro 3 de la familia de transportadores de solutos 34 (SLC34A3), caracterizado por hipofosfatemia con hipercalciuria y niveles bajos de FGF239. A diferencia de otras formas, responde al tratamiento con calcitriol y no requiere fósforo oral (OMIM #241530) (tabla 2).
Hipofosfatemia tumoral (HT)Síndrome paraneoplásico infrecuente causado por tumores mesenquimatosos productores de FGF2310. Se caracteriza por hipofosfatemia, osteomalacia, debilidad muscular y fracturas por insuficiencia11. El diagnóstico suele ser tardío y el tratamiento de elección es la resección tumoral10,11 (tabla 3).
Hipofosfatemia tumoral
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| HT | Inicio insidioso con debilidad muscular, dolor óseo difuso, fatiga, fracturas por insuficiencia11 | Hipofosfatemia, TmP/GFR bajo, FGF23 elevado. Localización tumoral con PET-CT con 68Ga-DOTATATE. También RMN y Octreoscan10,11,39 | Resección tumoral curativa. Si no es posible, fosfato oral+calcitriol. Burosumab o inhibidores FGFR1-3 en casos refractarios10,11,40 |
FGF23: factor de crecimiento de fibroblastos 23; FGFR1-3: receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1 a 3; 68Ga-DOTATATE: radiofármaco usado para localizar tumores con receptores de somatostatina; HT: hipofosfatemia tumoral; PET-CT: tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada; RMN: resonancia magnética nuclear;TmP/GFR: tasa de reabsorción tubular máxima de fosfato por filtrado glomerular.
Enfermedad metabólica rara causada por mutaciones en el gen de la fosfatasa alcalina no específica de tejido (ALPL), que reducen la actividad de la fosfatasa alcalina tisular no específica12. Produce alteraciones en la mineralización ósea y dentaria13. Sus formas clínicas varían desde letales perinatales hasta cuadros leves en adultos (tabla 4).
Hipofosfatasia
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| HPP | Varía según la edad41. En formas perinatal/infantil: hipomineralización, convulsiones por déficit de B6, cierre tardío de fontanelas, pérdida prematura de dientes. En adultos: dolor óseo, fracturas, seudofracturas, fatiga | FA persistentemente baja, aumento de PLP, PEA, estudio genético (ALPL) 12,41,42 | Terapia enzimática sustitutiva (asfotasa alfa) en formas moderadas-graves. Tratamiento multidisciplinar. Evitar bisfosfonatos |
ALPL: gen que codifica la fosfatasa alcalina no específica de tejido; FA: fosfatasa alcalina; HPP: hipofosfatasia; PEA: fosfoetanolamina; PLP: piridoxal 5’-fosfato.
Grupo de enfermedades debidas a mutaciones en los genes que codifican el colágeno tipo I (principalmente COL1A1 y COL1A2) caracterizadas por fragilidad y baja masa ósea, escleróticas azules, deformidades y, en algunos casos, dentinogénesis imperfecta y pérdida auditiva14–16 (tabla 5).
Osteogénesis imperfecta
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| OI | Fracturas recurrentes, deformidades óseas, escleróticas azules, dentinogénesis imperfecta, talla baja, hipoacusia, laxitud ligamentosa6. Variabilidad fenotípica (tipos I a V) | Clínico+historia familiar. Confirmación genética (COL1A1, COL1A2). Densitometría (DXA), TBS y HR-pQCT para seguimiento43 | Bifosfonatos IV en niños y adultos. Soporte ortopédico, fisioterapia, vitamina D, control del dolor y apoyo psicológico. Nuevas terapias en investigación (denosumab, teriparatida)44,45 |
COL1A1/COL1A2: genes que codifican las cadenas de colágeno tipo I; DXA: absorciometría por rayos X de energía dual; HR-pQCT: tomografía computarizada periférica de alta resolución; OI: osteogénesis imperfecta; TBS: Trabecular Bone Score.
Alteración esporádica por mutaciones somáticas poscigóticas en el gen que codifica la subunidad alfa estimuladora de la proteína G (GNAS), que produce reemplazo del hueso normal por tejido fibroso. Puede presentarse como monostótica o poliostótica, con riesgo de fracturas, deformidades y, en casos de síndrome de McCune-Albright, endocrinopatías17–19 (tabla 6).
Displasia fibrosa y síndrome de McCune-Albright
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| DF | Lesiones óseas expansivas, dolor, fracturas, deformidades. En MAS: pubertad precoz, manchas café con leche, disfunción endocrina46 | Imagen típica (vidrio esmerilado), mutación somática en GNAS47 | Antirresortivos (bisfosfonatos) para dolor y control de lesiones. Cirugía en deformidades o fracturas. Manejo multidisciplinar si MAS48,49 |
DF: displasia fibrosa; GNAS: gen que codifica la subunidad alfa de la proteína G; MAS: síndrome de McCune-Albright.
Trastorno autosómico dominante extremadamente raro causado por mutaciones en el gen que codifica el receptor BMP tipo I (ACVR1), caracterizado por osificación heterotópica progresiva en tejidos blandos20. Se asocia a malformaciones congénitas del hallux, que facilitan su diagnóstico precoz, y a discapacidad progresiva21 (tabla 7).
Fibrodisplasia osificante progresiva
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| FOP | Brotes inflamatorios seguidos de osificación heterotópica. Anquilosis progresiva. Malformaciones en hallux. Limitación funcional grave20 | Clínico (malformaciones del primer dedo). Confirmación genética: mutación en ACVR150–52 | Evitar traumatismos y cirugía. Corticoides en fases tempranas. Manejo multidisciplinar. Fármacos en investigación (palovaroteno, inhibidores de ACVR1)20,50,53 |
ACVR1: gen que codifica el receptor tipo I de activina A; FOP: fibrodisplasia osificante progresiva.
Displasia ósea autosómica dominante por mutaciones en el gen que codifica para el factor de crecimiento transformante beta-1 (TGFB1), que provoca engrosamiento cortical de los huesos largos, dolor óseo y debilidad muscular. Puede asociarse a afectación craneal, pérdida auditiva y marcha anómala22 (OMIM #131300) (tabla 8).
Displasias óseas esclerosantes
| Enfermedad | Sintomatología | Diagnóstico | Tratamiento |
|---|---|---|---|
| Displasia diafisaria progresiva (Camurati-Engelmann) | Dolor óseo (principalmente en miembros inferiores), marcha claudicante, atrofia muscular y de tejido adiposo, sordera si hay afectación craneal54 | Hiperostosis bilateral simétrica diafisaria en RX, canal medular estrechado, mutación en TGF-β122 | Glucocorticoides para aliviar síntomas, manejo sintomático22 |
| Displasia metafisaria | Talla baja, aumento de segmento superior, genu varo, gonalgia23 | Alteraciones morfológicas metafisarias en RX, mutaciones en MMP13 | Cirugía correctora ortopédica para deformidades y síntomas articulares |
| Displasia craneometafisaria | Macrocefalia, hipertelorismo, prominencia paranasal, apiñamiento dental, ensanchamiento metafisario, sordera, parálisis facial55 | Huesos largos con metáfisis en forma de maza, cortical gruesa (RX), mutación en ANKH24 | Cirugía maxilofacial y descompresión nerviosa según sea necesario24 |
| Disosteosclerosis | Talla baja armónica, fracturas óseas múltiples, compresión de nervios craneales con sordera y atrofia óptica | Osteosclerosis apendicular focal, platispondilia (RX), mutaciones en SLC29A3, TCIRG1, etc. | No hay tratamiento específico; cirugía para compresión nerviosa |
| Osteopetrosis | Fracturas espontáneas, anemia, hepatosplenomegalia, parálisis nervios craneales | Osteoesclerosis generalizada (RX), pérdida de diferenciación cortical-medular, mutaciones en TCIRG1, CLCN7, etc.25 | Trasplante de células madre hematopoyéticas (formas infantiles), manejo médico y quirúrgico25 |
| Osteopoiquilosis | Generalmente asintomática, a veces con lesiones cutáneas (dermatofibrosis lenticular diseminada)26 | Lesiones esclerosas pequeñas, redondeadas, múltiples en epífisis y metáfisis (RX), gammagrafía negativa26 | No requiere tratamiento26 |
| Enostosis (islote óseo) | Asintomática, hallazgo incidental27 | Lesión ósea densa, compacta, <2cm en hueso esponjoso (RX)27 | Observación clínica sin tratamiento27 |
| Melorreostosis | Dolor, rigidez articular, deformidad ósea, limitación funcional, típicamente unilateral28 | Imagen radiológica en «cera derretida», hipercaptación en gammagrafía ósea28 | Manejo sintomático con analgesia, fisioterapia; cirugía para deformidades severas28 |
| Enfermedad de Ribbing | Dolor óseo crónico bilateral en tibias y fémures, sin deformidades29 | Engrosamiento cortical bilateral simétrico (RX), diagnóstico de exclusión29 | AINE, corticoides o bisfosfonatos; cirugía en casos refractarios29 |
| Picnodisostosis | Talla baja, facies característica (cráneo voluminoso, hipoplasia maxilar), osteoesclerosis, fracturas recurrentes30 | Radiología típica, confirmación genética con mutación en CTSK30 | Prevención de fracturas, fisioterapia, control odontológico30 |
| Osteopatía estriada (Voorhoeve) | Generalmente asintomática, ocasional dolor leve, posible displasia fibrosa asociada31 | Estrías óseas longitudinales en metáfisis (RX), mutaciones en LRP5 y SOST31 | No requiere tratamiento específico; manejo sintomático si hay dolor31 |
| Hiperostosis endostal | Generalmente asintomática; a veces cefalea, pérdida auditiva, rigidez articular, prominencia mandibular | Engrosamiento endostal cortical y densidad ósea aumentada en RX, mutación en LRP532 | Manejo sintomático, seguimiento ortopédico y audiológico |
| Enfermedad de Van den Ende-Gupta | Camptodactilia, hipoplasia maxilar, nariz prominente, ptosis, paladar hendido, luxación de rótulas, tórax estrecho, defectos cardíacos en algunos casos33 | Clínica y radiología características; mutación en SCARF233 | Manejo multidisciplinario, quirúrgico y rehabilitación según síntomas33 |
| Enfermedad de Van Buchem | Engrosamiento óseo progresivo, compresión nerviosa, sordera, cefaleas34 | Hiperostosis cortical en RX, mutación en SOST34 | Descompresión quirúrgica nerviosa; glucocorticoides con beneficio limitado; manejo sintomático34 |
| Esclerosteosis | Hiperostosis severa, craneosinostosis, sindactilia, deformidades faciales, parálisis nervios craneales, hipertensión intracraneal35 | Osteoesclerosis difusa y craneosinostosis en RX, mutación en SOST35 | Cirugía descompresiva (craneotomía), manejo multidisciplinario y sintomático35 |
ANKH: gen que codifica una proteína reguladora del pirofosfato; CLCN7: gen del canal de cloro 7; CTSK: gen que codifica la catepsina K; LRP5: gen del receptor relacionado con la lipoproteína de baja densidad 5; MMP13: gen de la metaloproteinasa de matriz 13; RX: radiografía; SCARF2: gen de la proteína de reconocimiento de andamiaje 2; SLC29A3: gen del transportador de nucleósidos equilibrativo 3; SOST: gen que codifica la esclerostina; TCIRG1: gen que codifica una subunidad de la bomba de protones vacuolar; TGF-β1: gen del factor de crecimiento transformante beta 1.
Grupo de displasias caracterizadas por afectación metafisaria de los huesos largos, talla baja y deformidades esqueléticas. Pueden presentarse en la infancia y variar en gravedad clínica23 (tabla 8).
Displasia craneometafisariaDisplasia esquelética con hiperostosis craneal y ensanchamiento metafisario. Se asocia a problemas respiratorios, obstrucción nasal, hipoacusia y compresión de nervios craneales24 (tabla 8)
DisosteosclerosisForma de osteoesclerosis autosómica recesiva con esclerosis ósea difusa, alteraciones hematológicas y posibles complicaciones neurológicas. Presenta huesos densos y frágiles, y puede confundirse con osteopetrosis (OMIM #224300) (tabla 8).
OsteopetrosisGrupo de enfermedades por alteración en la función osteoclástica, que da lugar a huesos densos pero frágiles. Se asocia a fracturas frecuentes, anemia, compresión de nervios craneales y, en casos graves, requiere trasplante hematopoyético25 (OMIM #611490 #166600) (tabla 8).
OsteopoiquilosisDisplasia esclerótica benigna con múltiples lesiones redondeadas densas en huesos largos. Es asintomática, de herencia autosómica dominante y suele detectarse incidentalmente en radiografías26 (OMIM #166700) (tabla 8).
EnostosisCondición benigna caracterizada por nódulos escleróticos intraóseos («islas óseas»), detectados incidentalmente. No requiere tratamiento27 (OMIM #155950) (tabla 8).
MelorreostosisDisplasia ósea unilateral caracterizada por osificación cortical en imagen de «cera derretida». Produce dolor, rigidez, contracturas y limitación funcional progresiva28 (OMIM: 155950) (tabla 8).
Enfermedad de RibbingDisplasia esclerosante rara con engrosamiento bilateral de huesos largos, dolor óseo y patrón radiológico similar a Camurati-Engelmann. No suele acompañarse de síntomas sistémicos29 (OMIM #601477) (tabla 8).
PicnodisostosisTrastorno autosómico recesivo por mutaciones en el gen que codifica para el gen de la proteína catepsina K (CTSK). Se presenta con baja estatura, persistencia de suturas craneales, hipoplasia mandibular y fragilidad ósea30 (OMIM: 265800) (tabla 8).
Osteopatía estriada (Voorhoeve)Displasia benigna caracterizada por estriaciones escleróticas lineales en huesos largos, pelvis y escápulas. Generalmente asintomática y de detección incidental31 (OMIM #300373 #603506) (tabla 8).
Hiperostosis endostalCondición caracterizada por engrosamiento de la cortical interna del hueso. Suele ser asintomática y de hallazgo radiológico incidental32 (OMIM #144750) (tabla 8).
Enfermedad de Van den Ende-GuptaSíndrome raro con displasia facial, articular y craneal. Se asocia a mutaciones en SCARF2, contracturas articulares y anomalías esqueléticas33 (OMIN #600920) (tabla 8).
Enfermedad de Van BuchemTrastorno autosómico recesivo con engrosamiento óseo progresivo y neuropatías craneales, debido a mutaciones en el gen que codifica para la proteína esclerostina (SOST) o su región reguladora34 (OMIM #239100) (tabla 8).
EsclerosteosisForma grave de displasia esclerosante asociada a mutaciones en el gen SOST. Se manifiesta por crecimiento óseo excesivo, estatura alta, estenosis del foramen magnum y sordera precoz35 (OMIM #269500 #614305) (tabla 8)
La agrupación estructurada de las entidades incluidas se representa de forma esquemática en la figura 1.
Financiación
La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Consideraciones finalesLas enfermedades óseas raras representan un desafío clínico relevante debido a su baja prevalencia, heterogeneidad fenotípica y el frecuente retraso diagnóstico. Este documento proporciona una síntesis homogénea y estructurada de las entidades más representativas dentro de este grupo, con un enfoque orientado al diagnóstico clínico, bioquímico, genético y radiológico, así como al abordaje terapéutico actual.
La identificación precoz y el tratamiento adecuado de estas patologías son esenciales para mejorar la calidad de vida de los pacientes, prevenir complicaciones y optimizar el seguimiento multidisciplinar. Este resumen ejecutivo pretende ser una herramienta útil y práctica tanto para clínicos especialistas como para profesionales no familiarizados con estas enfermedades, fomentando así la concienciación y el abordaje integral.
El trabajo colaborativo y el juicio experto que sustenta este consenso refuerza su valor como documento de referencia, facilitando el acceso a información clínica clave y promoviendo una mejora en la atención de estas condiciones poco frecuentes.
Declaración sobre el uso de la IA generativa y de las tecnologías asistidas por la IA en el proceso de redacciónLos autores responsables de la edición de este artículo (BGF, MDLR y CGF) han utilizado ChatGPT como herramienta de apoyo durante la fase de edición del manuscrito, con el fin de armonizar y unificar el formato del texto procedente de los distintos autores participantes, así como para recibir ayuda en el diseño y estructuración de las tablas.
El contenido científico, la interpretación de los datos y las conclusiones del manuscrito son responsabilidad exclusiva de los autores.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existen conflictos de interés.
