El tratamiento de la endocarditis infecciosa (EI) requiere el empleo de antimicrobianos de forma prolongada, frecuentemente bactericidas, con cirugía de desbridamiento/reemplazo valvular en un elevado porcentaje de caso. La distinción entre terapia empírica (inicial) y dirigida (basada en los hemocultivos) es clave. En los últimos años están aumentando los casos de EI sobre material protésico. Estrategias recientes buscan reducir la hospitalización: la terapia antibiótica parenteral ambulatoria mediante bombas de infusión, el cambio a antibióticos orales en pacientes estables (validado por el ensayo POET), y el uso de antibióticos de larga duración como dalbavancina/oritavancina). La EI con hemocultivo negativo (EIHCN) es un desafío considerable y requiere una investigación adicional (serologías, reacción en cadena de la polimerasa [PCR]). Para pacientes inoperables con indicación quirúrgica, la terapia supresora crónica puede controlar síntomas y mejorar pronóstico, aunque la evidencia es limitada y basada en estudios observacionales/opinión de expertos, al igual que muchas pautas de tratamiento debido a la escasez de ensayos clínicos aleatorizados. El manejo debe ser individualizado y a menudo multidisciplinar.
Treatment of infective endocarditis (IE) requires prolonged use of antimicrobials, frequently bactericidal, with debridement/valvular replacement surgery in a high percentage of cases. The distinction between empirical (initial) and targeted therapy (based on blood cultures) is key. In recent years, cases of IE on prosthetic material are increasing. Recent strategies aim to reduce hospitalization: outpatient parenteral antibiotic therapy using infusion pumps, switching to oral antibiotics in stable patients (validated by the POET trial), and the use of long-acting antibiotics such as dalbavancin/oritavancin). Blood culture-negative IE is a considerable challenge and requires further investigation (serology, PCR). For inoperable patients with surgical indication, chronic suppressive therapy may control symptoms and improve prognosis, although evidence is limited and based on observational studies/expert opinion, as are many treatment guidelines due to the paucity of randomized clinical trials. Manage
ment should be individualized and often multidisciplinar.
En los siguientes párrafos se pretende realizar una revisión narrativa en las que se exponen, según el criterio de los autores, los aspectos más relevantes y las principales novedades del tratamiento antimicrobiano en pacientes con endocarditis infecciosa (EI). No se ha pretendido hacer una revisión sistemática de la literatura, sino desarrollar con mayor profundidad las modalidades de administración estos fármacos en los diversos momentos y circunstancias por las pueden encontrarse estos pacientes. En cuanto a las consideraciones éticas, debemos señalar que no existe ningún problema ético en relación con pacientes al tratarse de un documento teórico general que no incluye información sobre casos concretos.
Consideraciones generalesEl tratamiento de la EI, y de las infecciones cardiovasculares en general, se basa en dos pilares complementarios que son el tratamiento antimicrobiano y el desbridamiento quirúrgico con sustitución valvular o de otra estructura del aparato circulatorio. En esta entidad el tratamiento antimicrobiano debe ser prolongado, hasta seis a ocho semanas, preferentemente con actividad bactericida1. En los últimos años se están incrementando los casos de EI sobre el material artificial como dispositivos cardiacos implantables, prótesis vasculares y prótesis valvulares. En estos casos seleccionar un tratamiento antimicrobiano eficaz resulta especialmente importante. Para conseguir la erradicación microbiana puede ser necesaria la combinación de varios antimicrobianos con los que se pretende una acción sinérgica. Tanto la fecha de la cirugía, con el consiguiente cultivo del material obtenido, como la del primer hemocultivo negativo son muy relevantes a la hora de determinar la duración del tratamiento antimicrobiano1.
Durante los últimos años se han realizado avances muy significativos para conseguir que el paciente esté menos tiempo ingresado y más tiempo en su domicilio, con la consiguiente reducción de riesgos asociados al ingreso hospitalario. En este sentido, el empleo de la vía oral y el uso de antibióticos que mantienen niveles elevados en sangre de forma prolongada son protagonistas de este cambio en el paradigma terapéutico2.
En todo momento, debemos ser conscientes del tipo de tratamiento que estamos empleando en cada caso. Es decir, debemos tener presente si el paciente está recibiendo un tratamiento empírico (antes de conocer los resultados microbiológicos como los hemocultivos) o un tratamiento dirigido, que es el seleccionado directamente para el patógeno identificado como causante de la infección. El empleo de la biología molecular está permitiendo conocer en bastantes casos la etiología de la infección a pesar de la negatividad de los hemocultivos1.
En algunas ocasiones el paciente presenta indicación quirúrgica pero la intervención no puede llevarse a cabo por un riesgo inasumible, por las características del paciente, o por la complejidad técnica del caso. En estos pacientes se plantea un posible beneficio del tratamiento supresor crónico (TSC) que pretende que el paciente consiga no tener síntomas de la infección, aunque persistan dudas sobre su erradicación1.
Cabe destacar que, a pesar de la extensa literatura sobre el tratamiento antimicrobiano en la EI, la mayoría de los esquemas terapéuticos se basan en opiniones de expertos y estudios observacionales3. Debido al reducido número de ensayos clínicos aleatorizados en esta entidad los argumentos para aceptar o rechazar un régimen antibiótico concreto no suelen ser robustos.
Tratamiento antimicrobiano empíricoEl manejo inicial de los pacientes con EI (sospechada o confirmada) incluye la prescripción de un tratamiento antimicrobiano antes de disponer de los resultados microbiológicos (tratamiento empírico). Un aspecto muy relevante es asegurar la obtención de hemocultivos en condiciones óptimas que aumenten la probabilidad de conocer el microorganismo responsable de la EI. En pacientes estables y con una instauración lenta de la infección se debe considerar la opción de retrasar el inicio del tratamiento antimicrobiano hasta la obtención de varias tandas de hemocultivos. En casos en los que se alberguen dudas sobre una posible administración de tratamiento antibiótico antes de ingreso hospitalario, se debe plantear esperar 24-48 horas antes de su obtención para incrementar su rentabilidad. En la mayoría de los pacientes, no obstante, se debe prescribir un tratamiento empírico de forma rápida tras la extracción de tres pares de hemocultivos a intervalos de 30 minutos (1 hora en total). El tratamiento empírico inmediato está especialmente justificado en caso de sepsis, insuficiencia cardiaca u otros signos de infección grave1,3.
La elección del tratamiento empírico inicial debe considerar diversos factores:
- 1.
Edad, uso de drogas por vía parenteral, función renal y alergias a medicamentos
- 2.
Tipo de válvula afectada, natural o protésica, y en este último caso, el tiempo transcurrido desde la implantación diferenciando entre EI sobre válvula protésica (EVP) precoz o tardía, según se desarrolle durante el primer año tras la implantación o posteriormente.
- 3.
El entorno en el que se adquirió la infección (comunitaria, nosocomial o relacionada con atención sanitaria) y el perfil epidemiológico local, especialmente en cuanto a patógenos difíciles de aislar y resistencia antimicrobiana.
- 4.
En relación con infecciones causadas por Staphylococcus aureus (S. aureus) sensible a meticilina (SAMS) se ha observado que el empleo de forma empírica de cloxacilina o cefazolina se asocia a una reducción de la mortalidad en comparación con otros betalactámicos, como amoxicilina/ácido clavulánico o ampicilina/sulbactam o glucopéptidos como la vancomicina. A pesar de ello, estas combinaciones de betalactámicos (amoxicilina/clavulánico o ampicilina/sulbactam) pueden constituir una opción válida para iniciar el tratamiento de bacteriemias por SAMS, siempre que se realice una desescalada a cloxacilina o cefazolina en las primeras 96 horas tras el hemocultivo inicial4,5.
Con relación al tratamiento empírico, se debe señalar que en pacientes con válvula natural o con EI EVP de aparición tardía, los patógenos más comunes son estafilococos, estreptococos y enterococos. Si el paciente ya ha recibido antibióticos previamente es aconsejable utilizar fármacos diferentes en el nuevo régimen empírico. En el caso de EVP, debe añadirse cobertura frente a estafilococos coagulasa negativos (CoNS), lo cual no es necesario en válvulas nativas. Cuando se trata de EVP de inicio precoz o de EI asociada a la atención sanitaria, es más importante aún que el tratamiento empírico incluya agentes activos contra S. aureus resistente a meticilina (SARM), enterococos, y en lo posible, contra bacilos gramnegativos no pertenecientes al grupo Haemophilus, Aggregatibacter, cardiobacterias, Eikenella y Kingella (HACEK) (tabla 1). Tras la identificación del microorganismo, que suele lograrse en un plazo de 24 horas, es fundamental adaptar el tratamiento antibiótico según su perfil de sensibilidad, idealmente entre las 24 y 48 horas posteriores al aislamiento.
Tratamiento empírico de la endocarditis infecciosa en adultos (antes de la identificación del patógeno)
| En pacientes con EVN adquirida en la comunidad o endocarditis de válvula protésica tardía (≥ 12 meses después de la cirugía): Ampicilina en combinación con ceftriaxona o con (flu) cloxacilina y gentamicina en las siguientes dosis: |
| Ampicilina 12 g/día IV en 4–6 dosis |
| Ceftriaxona 4 g/día IV o IM en 2 dosis o cloxacilina 12 g/día IV en 4–6 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis |
| En pacientes con EVP temprana (< 12 meses después de la cirugía) o endocarditis infecciosa asociada a la atención médica nosocomial o no nosocomial: |
| Vancomicina 30 mg/kg/día IV en 2 dosis o daptomicina 8-12 mg/kg/día (reduciendo a /48 h si aclaramiento de creatinina <30 mL/min |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis |
| Rifampicina 900–1.200mg IV o por vía oral en 2 o 3 dosis |
| Alergia a los betalactámicos. En pacientes con EVN adquirida en la comunidad o EVP tardía (≥ 12 meses después de la cirugía) que son alérgicos a la penicilina: vancomicina en combinación con gentamicina en las siguientes dosis. En las EVP no se usan betalactámicos |
| Vancomicina 30 mg/kg/día IV en 2 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM en 1 dosis |
EVN: endocarditis sobre válvula natural; EVP: endocarditis sobre válvula protésica; IV: vía intravenosa; IM: vía intramuscular.
La dosis máxima de gentamicina es 240mg/día. Deben vigilarse la función renal y las concentraciones séricas de gentamicina una vez por semana. Cuando se administra en una dosis diaria única, las concentraciones valle deben ser <1mg/L y las concentraciones séricas post-dosis (pico; 1h después de la inyección) deben ser ∼10–12mg/L. Las concentraciones séricas de vancomicina deben alcanzar niveles valle de 15–20mg/L.
Tabla adaptada de1.
El tratamiento antimicrobiano dirigido se basa en el microorganismo causante de la infección identificado, generalmente, mediante los hemocultivos o cultivos de material obtenido durante la cirugía1,3. El tratamiento empírico debe, por tanto, ser ajustado a la nueva información. En las tablas 2, 3 y 4 se exponen los regímenes de antibióticos para estreptococos orales y Streptococcus gallolyticus, Staphylococcus spp, Enterococcus spp.
Recomendaciones para el tratamiento antibiótico de la endocarditis infecciosa en adultos debida a estreptococos orales y a Streptococcus gallolyticus
| Cepas sensibles a penicilina. Tratamiento estándar: duración de 4 semanas en EVN o 6 semanas en EVP |
| Penicilina G, amoxicilina o ceftriaxona durante 4 semanas (en EVN) o 6 semanas (en EVP), |
| Penicilina G 12-18 millones U/día IV, ya sea en 4-6 dosis o continuamente |
| Amoxicilina 100-200 mg/kg/día IV, en 4-6 dosis |
| Ceftriaxona 2 g/día IV, en 1 dosis |
| Alternativa de 2 semanas de duración, sólo para EVN |
| Penicilina G, amoxicilina o ceftriaxona combinado con gentamicina |
| Penicilina G 12-18 millones U/día IV, ya sea en 4-6 dosis o continuamente |
| Amoxicilina 100-200 mg/kg/día IV, en 4-6 dosis |
| Ceftriaxona 2 g/día IV, en 1 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 dosis (emplear sólo si función renal normal) |
| Alergia a los betalactámicos: Vancomicina 30 mg/kg/día IV, en 2 dosis, 4 semanas en EVN o durante 6 semanas en EVP |
| Cepas sensibles a penicilina, pero a dosis incrementadas o resistentes: Penicilina G, amoxicilina o ceftriaxona durante 4 semanas (en EVN) o 6 semanas (en EVP), en combinación con gentamicina durante 2 semanas |
| Penicilina G 24 millones U/día IV, ya sea en 4-6 dosis o continuamente |
| Amoxicilina 12 g/día IV, en 6 dosis |
| Ceftriaxona 2 g/día IV, en 1 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 dosis |
| Alergia a los betalactámicos; consultar guías |
EVN: endocarditis sobre válvula natural; EVP: endocarditis sobre válvula protésica; IV: vía intravenosa; IM: vía intramuscular.
La dosis máxima de gentamicina es 240mg/día. Deben vigilarse la función renal y las concentraciones séricas de gentamicina una vez por semana. Cuando se administra en una dosis diaria única, las concentraciones valle deben ser <1mg/L y las concentraciones séricas post-dosis (pico; 1h después de la inyección) deben ser ∼10–12mg/L. Las concentraciones séricas de vancomicina deben alcanzar niveles valle de 15–20mg/L.
Tabla adaptada de1.
Recomendaciones para el tratamiento antibiótico de la endocarditis infecciosa debida a Staphylococcus spp
| Estafilococos sensibles a la meticilina |
| EVN: Cloxacilina o cefazolina durante 4-6 semanas utilizando las siguientes dosis |
| Cloxacilina 12 g/día IV, en 4-6 dosis cefazolina 6 g/día IV, en 3 dosis |
| EVP: cloxacilina o cefazolina con rifampicina durante al menos 6 semanas y gentamicina durante 2 semanas utilizando las siguientes dosis |
| Cloxacilina 12 g/día IV, en 4-6 dosis |
| Cefazolina 6 g/día IV, en 3 dosis |
| Rifampicina 900 mg/día IV u oralmente en 3 dosis igualmente divididas |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 (preferiblemente) o 2 dosis |
| Alergia a los betalactámicos (pero no alérgicos a cefalosporinas) |
| EVN: cefazolina 6 g/día IV, en 3 dosis durante 4-6 semanas cefazolina durante 4-6 semanas |
| EVP: cefazolina combinada con rifampicina durante al menos 6 semanas y gentamicina durante 2 semanas utilizando las siguientes dosis |
| Cefazolina 6 g/día IV, en 3 dosis |
| Rifampicina 900 mg/día IV o vía oral en 3 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 (preferiblemente) o 2 dosis |
| Estafilococos resistentes a la meticilina |
| EVN: Vancomicina 30-60 mg/kg/día IV, en 2-3 dosis durante 4-6 semanas |
| EVN (pauta alternativa): daptomicina combinada con cloxacilina, ceftarolina o fosfomicina a las siguientes dosis: |
| Daptomicina 10 mg/kg/día IV, en 1 dosis |
| Cloxacilina 12 g/día IV, en 6 dosis |
| Ceftarolina 1.800 mg/día IV, en 3 dosis |
| Fosfomicina 8-12 g/día IV, en 4 dosis |
| EVP: vancomicina con rifampicina durante al menos 6 semanas y gentamicina durante 2 semanas utilizando las siguientes dosis: |
| Vancomicina 30-60 mg/kg/día IV, en 2-3 dosis |
| Rifampicina 900-1.200 mg/día IV u oralmente en 2 o 3 dosis divididas |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 (preferiblemente) o 2 dosis |
EVN: endocarditis sobre válvula natural; EVP: endocarditis sobre válvula protésica; IV: vía intravenosa; IM: vía intramuscular.
La dosis máxima de gentamicina es 240mg/día. Deben vigilarse la función renal y las concentraciones séricas de gentamicina una vez por semana. Cuando se administra en una dosis diaria única, las concentraciones valle deben ser <1mg/L y las concentraciones séricas post-dosis (pico; 1h después de la inyección) deben ser ∼10–12mg/L. Las concentraciones séricas de vancomicina deben alcanzar niveles valle de 15–20mg/L. La ceftarolina puede reemplazar a la cloxacilina solo en pacientes con reacciones de hipersensibilidad no inmediata a la penicilina. Las dosis altas de ceftarolina pueden estar asociadas con riesgo de leucopenia después de 2 semanas. La ceftarolina puede reemplazar a la cloxacilina solo en pacientes con reacciones de hipersensibilidad no inmediata a la penicilina. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la alta carga de sodio asociada con el uso de fosfomicina puede provocar una insuficiencia cardiaca aguda.
Tabla adaptada de1.
Recomendaciones para el tratamiento antibiótico de la endocarditis infecciosa debida a Enterococcus spp
| Cepas susceptibles a betalactámicos y gentamicina |
| EVN debida a Enterococcus spp. no HLAR, se recomienda la combinación de ampicilina con ceftriaxona durante 6 semanas o con gentamicina durante 2 semanas utilizando las siguientes dosis: |
| Ampicilina 12 g/día IV, en 4-6 dosis |
| Ceftriaxona 4 g/día IV, en 2 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 dosis |
| Resistencia a aminoglucósidos de alto nivel |
| EVN o EVP debida a Enterococcus spp. HLAR, se recomienda la combinación de ampicilina y ceftriaxona durante 6 semanas utilizando las siguientes dosis |
| Ampicilina 12 g/día IV, en 4-6 dosis |
| Ceftriaxona 4 g/día IV o IM, en 2 dosis |
| Enterococcusspp. resistente a betalactámicos (E. faecium) |
| Vancomicina durante 6 semanas combinada con gentamicina durante 2 semanas |
| Vancomicina 30 mg/kg/día IV, en 2 dosis |
| Gentamicina 3 mg/kg/día IV o IM, en 1 dosis |
| Enterococcusspp. resistente a vancomicina |
| Daptomicina combinada con betalactámicos (ampicilina, ertapenem o ceftarolina) o fosfomicina |
| Daptomicina 10-12 mg/kg/día IV, en 1 dosis |
| Ampicilina 300 mg/kg/día IV, en 4-6 dosis |
| Fosfomicina 12 g/día IV, en 4 dosis |
| Ceftarolina 1.800 mg/día IV, en 3 dosis |
| Ertapenem 2 g/día IV o IM, en 1 dosis |
HLAR: resistencia a aminoglucósidos de alto nivel; EI: endocarditis infecciosa; IM: intramuscular; IV: vía intravenosa; EVN: endocarditis de válvula nativa; PBP: proteína de unión a la penicilina; EVP: endocarditis de válvula protésica. Dosis máxima de 240mg/día. Las dosis altas se asocian con un mayor riesgo de nefrotoxicidad. La función renal y las concentraciones séricas de gentamicina deben controlarse una vez a la semana. Cuando se administra en una sola dosis diaria, las concentraciones pre-dosis (valle) deben ser <1mg/L y las concentraciones post-dosis (pico; 1h después de la inyección) deben ser ∼10-12mg/L. Resistencia de alto nivel a la gentamicina o multirresistencia a aminoglucósidos, betalactámicos y vancomicina consultar las guías o a infectología.
Tabla adaptada de1.
En relación con otras etiologías menos frecuentes, se debe señalar que para especies del grupo HACEK el tratamiento de elección es ceftriaxona u otra cefalosporina de tercera generación. En el caso de EI fúngica el tratamiento suele requerir una equinocandina o anfotericina B liposomal ± un azol, aunque la cirugía está indicada en todos los casos6.
Una mención especial merece los casos de hemocultivos negativos. El tratamiento empírico inicial debe cubrir los patógenos más probables, como en el caso del tratamiento empírico. Si la cirugía cardiaca está indicada, se puede dirigir el tratamiento en función del cultivo convencional o de las técnicas de biología molecular. En la tabla 5 se exponen algunas recomendaciones sobre los patógenos que con más frecuencia causan estas infecciones como Brucella spp. y C. burnetii1.
Tratamiento antibiótico de algunos patógenos que causan EI con hemocultivo negativo
| Patógenos | Tratamiento | Resultado del tratamiento |
|---|---|---|
| Brucella spp. | Doxiciclina (200 mg/24 h) más cotrimoxazol (960 mg/12 h) más rifampicina (300–600 mg/24 h) durante ≥ 3–6 meses por vía oral | Éxito del tratamiento definido como título de anticuerpos <1:60. Algunos autores recomiendan añadir gentamicina las primeras 3 semanas. |
| C. burnetii (fiebre Q) | Doxiciclina (200 mg/24 h) más hidroxicloroquina (200–600 mg/24 h) por vía oral (> 18 meses de tratamiento) | Éxito del tratamiento definido como título de IgG anti-fase I <1:400, y títulos de IgA e IgM <1:50 |
| Bartonella spp. | Doxiciclina 100 mg/12 h por vía oral durante 4 semanas más gentamicina (3 mg/24 h) IV durante 2 semanas | Éxito del tratamiento esperado en ≥90% |
| Legionella spp. | Levofloxacino (500 mg/12 h) IV o por vía oral durante ≥6 semanas o claritromicina (500 mg/12 h) IV durante 2 semanas, luego por vía oral durante 4 semanas más rifampicina (300–1200 mg/24h) | Tratamiento óptimo desconocido |
| Mycoplasma spp. | Levofloxacino (500 mg/12 h) IV o por vía oral durante ≥6 meses | Tratamiento óptimo desconocido |
| T. whipplei (enf. de Whipple) | Doxiciclina (200 mg/24 h) más hidroxicloroquina (200–600 mg/24 h) por vía oral durante ≥18 meses | Tratamiento a largo plazo, duración óptima desconocida |
Debido a la falta de series grandes, se desconoce la duración óptima del tratamiento de la EI debida a estos patógenos. En la endocarditis brucelósica la adición de estreptomicina durante las primeras semanas es opcional. En la EI por Coxiella se debe intentar la monitorización de los niveles séricos de hidroxicloroquina. En la EI por Bartonella se han reportado varios regímenes terapéuticos, incluyendo ampicilina o amoxicilina o cefalosporinas de tercera generación con aminoglucósidos. En caso de afectación del sistema nervioso central, se debe añadir sulfadiazina 1,5g/6h por vía oral a la doxiciclina.
Tabla adaptada de1.
La duración del tratamiento antibiótico depende del patógeno, la localización de la infección (válvula nativa vs. protésica, lado derecho vs. izquierdo) y la respuesta del paciente. En pacientes con lesiones osteoarticulares relacionadas con la EI causadas por microorganismos difíciles de tratar como S. aureus o Candida spp., y/o complicadas con destrucción vertebral grave o abscesos, se debe considerar una terapia antibiótica de más de seis semanas1,3.
Tratamiento de la EI con hemocultivos negativosLa EI con hemocultivo negativo (EIHCN) constituye entre 2,5% a 31% de los casos según las diferentes series7. Las razones principales de los cultivos negativos son el tratamiento antibiótico administrado antes de tomar las muestras, lo que puede reducir la capacidad de recuperar la bacteria en un 35% a 40% y hacer que los cultivos permanezcan negativos por semanas, y la infección por microorganismos de difícil identificación1. Estos incluyen bacterias de crecimiento lento o intracelulares como las del grupo HACEK, Brucella spp., Coxiella burnetii, Bartonella spp., Tropheryma whipplei, Mycoplasma spp., Legionella spp. y Chlamydia spp., así como hongos como Candida spp. y Aspergillus spp.8-10. Cuando la sospecha clínica de EI es alta pero los hemocultivos iniciales son negativos tras 48-72 horas, se deben realizar investigaciones para agentes etiológicos menos comunes mediante incubación prolongada de los cultivos y la realización sistemática de pruebas serológicas y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre para algunos de los microorganismos potencialmente causantes de la infección. Cualquier material obtenido durante la cirugía cardiaca, como tejido valvular o vegetaciones, debe cultivarse y someterse a examen histopatológico y técnicas moleculares, como la PCR, para identificar el agente causal. De hecho, se considera mala práctica clínica no proceder a ambos tipos de procedimientos de laboratorio. El tratamiento dirigido para algunos de los patógenos que producen EIHCN se expone en la tabla 5.
Cuando a pesar de todas estas pruebas microbiológicas, incluyendo serologías y otras determinaciones, no se logra identificar un microorganismo específico, el manejo se convierte en un desafío considerable. En esta situación, el tratamiento antibiótico debe ser empírico, es decir, basado en la probabilidad de los agentes causales no identificados, el tipo de válvula afectada (nativa o protésica), la gravedad del cuadro clínico y la epidemiología local. Aunque las fuentes no detallan un régimen único estándar para la EIHCN sin identificación específica del patógeno después de la investigación, sí sugieren considerar la ampliación del espectro antibiótico empírico si los hemocultivos iniciales son negativos y no hay respuesta clínica, para cubrir posibles patógenos típicos de EIHCN1.
El tratamiento antibiótico debe ser prolongado, generalmente de cuatro semanas para la afectación de válvulas nativas y seis semanas para válvulas protésicas, para asegurar la erradicación microbiana. Dada la alta morbimortalidad asociada y la complejidad de la EIHCN, especialmente cuando el agente permanece desconocido, es fundamental que estos casos sean manejados por un equipo multidisciplinar especializado en endocarditis, que idealmente incluya a especialistas en enfermedades infecciosas. Además, cuando todas las pruebas microbiológicas son negativas, se debe considerar el diagnóstico de endocarditis no infecciosa y realizar pruebas para causas autoinmunes, entre otras1.
Administración ambulatoria de antibióticos por vía parenteralBombas electrónicas de infusión continuaLa administración ambulatoria de antibióticos por vía parenteral utilizando dispositivos de infusión continua ha demostrado ser una alternativa segura y eficaz. Este método permite que los pacientes continúen su terapia en su domicilio, lo que disminuye la duración de la hospitalización y mejora su calidad de vida. La administración prolongada o continua maximiza la eficacia y puede reducir la aparición de resistencias bacterianas. Además, facilita el tratamiento de infecciones graves como endocarditis, osteomielitis o infecciones por microorganismos multirresistentes fuera del entorno hospitalario.
Las bombas electrónicas permiten administrar el fármaco a una velocidad constante y ajustable, asegurando niveles sanguíneos estables, lo que es especialmente relevante para los betalactámicos dada su condición de antibióticos de farmacodinámica tiempo-dependiente. Al incorporar alarmas y sistemas de detección de oclusiones o errores se incrementa la seguridad del tratamiento. Estas bombas se pueden utilizar para infusión continua o intermitente, adaptándose a las peculiaridades de cada caso11.
En una investigación llevada a cabo en Nueva Zelanda, se evaluó el uso de bencilpenicilina en infusión continua junto con gentamicina o ceftriaxona para tratar la EI causada por enterococos. El estudio evidenció una tasa de curación del 76%, con una mayor frecuencia de efectos adversos en el grupo tratado con gentamicina, lo cual posicionó a la ceftriaxona como la opción más favorable para su uso combinado inicial.
Asimismo, otro estudio confirmó que la terapia antimicrobiana parenteral ambulatoria (OPAT) es efectiva y bien tolerada en personas con EI. En esta investigación, el 67% de los pacientes recibieron tratamiento ambulatorio durante una mediana de 27 días. Las tasas de mortalidad observadas fueron del 6% a los seis meses y del 10% al año, cifras considerablemente más bajas que las observadas en aquellos pacientes tratados únicamente en el ámbito hospitalario. La cloxacilina también ha sido administrada de forma continua con bombas de infusión en casos de EI estafilocócica. Un estudio desarrolló un nomograma ajustado a la función renal del paciente, lo que permitió personalizar la dosificación y lograr concentraciones plasmáticas efectivas del antibiótico12.
Bombas elastoméricasLas bombas elastoméricas son equipos portátiles que suministran fármacos de forma constante a través de un catéter intravenoso. Están programadas para liberar dosis estables del medicamento a lo largo de un periodo determinado, comúnmente 24 horas. El mecanismo consiste en un reservorio de material elastomérico (generalmente látex o material similar) que, al ser llenado con la solución medicamentosa, se expande y, por su elasticidad, libera el contenido de forma constante a través de un sistema de regulación de flujo, permitiendo una infusión constante del fármaco durante un periodo programado13. La utilización de estos dispositivos en el manejo de la EI se ha consolidado como una alternativa eficaz a las bombas de infusión convencionales en casos tratados con OPAT. Un estudio realizado en el Hospital Universitario de Lausana analizó la efectividad y seguridad de estas infusiones continuas en pacientes ambulatorios. En la investigación, se trató a 150 personas con antibióticos como flucloxacilina, cefepima y piperacilina/tazobactam. Los resultados revelaron que el 95% de los pacientes se curaron tres meses después de finalizar el tratamiento, y solo el 11% presentó efectos adversos, ninguno de ellos graves. Estos datos respaldan la seguridad y eficacia del uso de bombas elastoméricas en pacientes con EI14.
Otro ejemplo de utilización de estos dispositivos son la administración conjunta de ampicilina y ceftriaxona para la EI enterocócica, que ha demostrado ser eficaz y segura. La estabilidad de la mezcla permite su uso domiciliario15. La vancomicina suele administrarse mediante estas bombas en pacientes con EI causada por SARM, ya que su efectividad depende de niveles plasmáticos sostenidos14.
Pueden ser seleccionados para esta técnica pacientes estables con soporte familiar y la ausencia de comorbilidades graves. El paciente y su familia deben recibir formación adecuada para el manejo del dispositivo. Finalmente, cabe señalar que la temperatura, la viscosidad, la posición del dispositivo y la concentración del antibiótico pueden influir en la velocidad de infusión y la estabilidad del fármaco15.
Tratamiento por vía oralEl tratamiento antibiótico por vía oral en pacientes que han alcanzado la estabilidad clínica se ha constituido como una opción adecuada para acortar el ingreso hospitalario y evitar las complicaciones derivadas del acceso venoso. La tolerancia por vía oral, el compromiso del paciente y, sobre todo, la ausencia de complicaciones perivalvulares (como el absceso) evidenciada mediante la realización de ecocardiograma transesofágico de control son elementos esenciales para plantear el paso del antibiótico a vía oral16.
El ensayo Partial Oral Endocarditis Treatment (POET) demostró que el tratamiento secuencial por vía oral no era inferior al tratamiento antibiótico IV continuado en pacientes con EI izquierda causada por Streptococcus spp, Enterococcus faecalis, S. aureus o estafilococos CoNS2. En este estudio, los pacientes recibieron al menos 10 días de antibióticos por vía IV antes de pasar al tratamiento oral. El resultado primario, una variable compuesta por la mortalidad de cualquier causa, cirugía cardiaca no planificada, eventos embólicos o recaída de la bacteriemia, no mostró diferencias significativas entre los grupos oral e IV, lo que respalda la utilización de la vía oral como tratamiento de continuación tras el tratamiento inicial por vía intravenosa2.
Otro trabajo danés en vida real basado en las recomendaciones del estudio POET evidenció que casi la mitad de los pacientes que se consideraron candidatos posibles para la secuenciación recibieron terapia antibiótica oral. Se observó una diferencia numérica, aunque no estadísticamente significativa, hacia una menor incidencia del resultado primario compuesto en el grupo que recibió tratamiento por vía oral (13%) en comparación con el grupo IV (18%) (p=0,051). Este resultado primario compuesto incluyó eventos embólicos, cirugía cardiaca no planificada, recaída de bacteriemia y mortalidad por todas las causas. Se encontró una menor incidencia de mortalidad por todas las causas en el grupo de vía oral (8%) en comparación con el grupo IV (14%) (p=0,024). Sin embargo, los autores señalaron que esta menor mortalidad podría reflejar un sesgo de selección y factores de confusión no medidos debido al diseño observacional del estudio. Los pacientes tratados por vía oral tuvieron una estancia hospitalaria mediana significativamente más corta (24 días) en comparación con el grupo IV (43 días) (p<0,001)17.
Han sido varios los antibióticos que se han empleado exitosamente por vía oral como los betalactámicos, fluoroquinolonas (con frecuencia combinada con rifampicina para la EI derecha por S. aureus), linezolid (respaldado por series de casos), así como cotrimoxazol y clindamicina oral (empleados con menor frecuencia18,19. Conviene destacar que los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos de un subestudio POET indicaron que los antibióticos orales como la amoxicilina, el linezolid, el moxifloxacino y la rifampicina alcanzaron las concentraciones plasmáticas adecuadas en la mayoría de los pacientes, lo que respalda su uso en regímenes de tratamiento escalonado oral20.
Empleo de antibióticos de larga duraciónLa erradicación de las bacterias en las vegetaciones de pacientes con EI hace necesario un tratamiento antibiótico sistémico en dosis elevada y de forma prolongada. Para reducir las complicaciones derivadas de un ingreso hospitalario prolongado se plantea la posibilidad de disponer de antibióticos cuya vida media permita su administración en intervalos superiores a un día (habitualmente una semana o más). Los antibióticos de vida media prolongada mantienen concentraciones plasmáticas por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) durante intervalos prolongados, factor crucial para erradicar microorganismos en biopelículas y vegetaciones endocárdicas donde la penetración antibiótica es limitada21.
La reducción de la estancia hospitalaria no solo disminuye la carga para el paciente y el sistema de salud, sino que también puede reducir el riesgo de infecciones nosocomiales y otros problemas relacionados con el ingreso hospitalario. Entre los pacientes que más se pueden beneficiar de esta estrategia figuran los usuarios de drogas por vía parenteral por evitar tener un acceso venoso prolongado en el tiempo y en enfermos con problemas de adherencia, en los que esta estrategia mejora el cumplimiento terapéutico22. Los antibióticos de larga duración, como los lipoglicopéptidos de acción prolongada (LAP) son una alternativa prometedora, aunque el tratamiento de la EI no es una indicación aprobada en un primer momento. Los LAP como dalbavancina y oritavancina presentan una gran actividad contra cocos grampositivos, incluyendo cepas resistentes a otros antibióticos, lo que los convierte en opciones potencialmente valiosas en casos de EI causada por organismos multirresistentes23.
En la práctica diaria hay bastante experiencia con el uso de estos antimicrobianos en EI y se consideran componentes importantes del arsenal terapéutico en esta entidad24. Cabe destacar la publicación de series extensas de pacientes con EI que han sido exitosamente tratados con este tipo de antibióticos25. En este estudio se consiguió reducir la estancia media esperada en 14 días y la tasa de curación fue superior al 95%. Actualmente, no existen ensayos clínicos publicados que demuestren que la infusión intermitente de LAP (como dalbavancina y oritavancina) sea una alternativa de tratamiento establecida en la EI. Esta falta de evidencia de ensayos controlados aleatorios (ECA) puede ser una limitación. En cualquier caso, debemos recordar lo difícil que es realizar ensayos clínicos en pacientes con EI y el beneficio que supone esta estrategia. Algunos ejemplos de estos fármacos son:
DalbavancinaEste lipoglicopéptido semisintético presenta una vida media extraordinariamente prolongada (aproximadamente 14 días) que permite pautas de una dosis semanal o incluso una única dosis para el ciclo completo en algunos casos. Su actividad contra cocos grampositivos, incluidos SARM y enterococos, la convierte en una opción atractiva para EI por estos patógenos. Estudios recientes muestran resultados prometedores en EI por S. aureus y estreptococos, con tasas de curación comparables a regímenes estándar26.
OritavancinaAl igual que la dalbavancina, posee una vida media prolongada (aproximadamente 10 días) con actividad bactericida contra cocos grampositivos. Se ha documentado su efectividad en casos de EI por SARM, enterococos y estreptococos del grupo viridans. Su estructura química distinta a la vancomicina evita resistencias cruzadas con otros glucopéptidos27.
RezafunginaLa rezafungina es un nuevo antifúngico de la familia de las equinocandinas caracterizado por su larga semivida de eliminación, lo que permite administrarlo por vía intravenosa una vez a la semana. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la candidemia y la candidiasis invasiva en adultos28. Sin embargo, la rezafungina no se ha estudiado en pacientes con endocarditis. Los ensayos y estudios clínicos realizados hasta ahora se han centrado en su uso en la candidemia y la candidiasis invasiva, demostrando su no inferioridad frente a la caspofungina en estas29. Hay evidencia de su eficacia en EI en casos aislados publicados30,31. Debemos estar pendientes de nuevas publicaciones con ensayos clínicos o series de casos para poder incorporar este fármaco de larga duración en la asistencia clínica.
Tratamiento supresor crónicoEl TSC se plantea en pacientes con alto riesgo de recurrencia que no son candidatos a cirugía, con el objetivo de mantener concentraciones inhibitorias y prevenir complicaciones. La aplicación de las guías internacionales sobre EI determina que la intervención quirúrgica esté indicada en aproximadamente el 50% de los casos1. La edad avanzada, comorbilidades, fragilidad acusada, el rechazo del paciente o la complejidad técnica condiciona que entre el 25-40% de los pacientes con indicación quirúrgica formal por EI no son intervenidos finalmente lo cual se asocia con una mortalidad que supera el 60% durante el primer año32.Teniendo todo lo anterior en consideración resulta lógico que el TSC haya aparecido como una alternativa para los pacientes que han completado el tratamiento antimicrobiano pero presentan alto riesgo de recurrencia por no haber sido intervenidos. La evidencia científica que respalda esta estrategia es limitada, basándose principalmente en series de casos, estudios observacionales retrospectivos y opiniones de expertos33.
El objetivo del TSC es mantener concentraciones inhibitorias de antimicrobianos que prevengan la multiplicación bacteriana activa y sus manifestaciones clínicas, aunque no consigan erradicar completamente la infección30. También se persigue limitar el daño valvular progresivo asociado a la infección activa, manteniendo la función valvular34. El registro nacional GAMES sobre EI puso de manifiesto que el TSC se asoció con menor mortalidad a los dos años (HR 0,65; IC 95% 0,47-0,89) en pacientes con EI por S. aureus que no fueron intervenidos a pesar de su indicación35. Adicionalmente, un estudio multicéntrico europeo mostró que la supervivencia al año mejoró significativamente (58% vs. 42%) en EI protésica que fueron desestimados para cirugía, pero recibieron TSC en comparación con aquellos que solo completaron el tratamiento convencional16.
A continuación, se exponen diversos regímenes dirigidos a patógenos concretos:
Staphylococcus aureus sensible a meticilinaLas terapias orales de elección suelen ser cloxacilina (500mg a 1g cada 6–8 horas) o cefalexina (500mg cada 6 horas), debido a su buena absorción y tolerancia36. En caso de necesidad, pueden emplearse alternativas como doxiciclina (100mg/12h), cotrimoxazol (800/160mg/12h) o linezolid (600mg/12h), aunque este último puede presentar efectos adversos hematológicos y neurológicos con el uso prolongado.
Staphylococcus aureus resistente a meticilinaEl cotrimoxazol administrado a 800/160mg cada 12 horas ha demostrado una eficacia similar a la del linezolid, pero con menor riesgo de efectos secundarios a largo plazo37. También se han utilizado doxiciclina o combinaciones de rifampicina con ácido fusídico en función de la sensibilidad del patógeno.
EnterococosLa amoxicilina (1g cada 8 horas) es el tratamiento de primera línea en infecciones por enterococos sensibles. Si el microorganismo muestra resistencia o el paciente presenta alergia, se pueden emplear linezolid, doxiciclina o cotrimoxazol, aunque este último tiene una eficacia menos predecible2.
Estreptococos del grupo viridansPara el tratamiento supresor, amoxicilina (1g cada 8–12 horas) o doxiciclina (100mg cada 12 horas) son las alternativas preferidas, respaldadas por buenos resultados clínicos en estudios con número reducido de pacientes33.
Bacilos gramnegativosSe suelen emplear ciprofloxacino o cotrimoxazol, ajustando la dosis en función del perfil de sensibilidad antimicrobiana y del estado de la función renal38.
HongosAlgunos pacientes con EI fúngica no son intervenidos por comorbilidades, mal estado general o dificultades técnicas. Esto ha condicionado la comunicación de series extensas de pacientes tratados de forma indefinida con azoles y pronóstico relativamente favorable39. El TSC con fluconazol está especialmente indicado en pacientes con EI por Candida. Su objetivo es prevenir recaídas o recurrencias de la infección, ya que la erradicación completa del hongo es difícil sin realizar una intervención quirúrgica, debido a la persistencia de biopelículas y vegetaciones donde el hongo puede sobrevivir40. La elección de fluconazol se debe a su buena biodisponibilidad oral, tolerancia y capacidad para alcanzar concentraciones adecuadas en tejidos profundos y vegetaciones cardiacas.
La duración recomendada del tratamiento supresor suele ser prolongada (mínimo dos años) y, en algunos casos, de por vida, especialmente si persisten factores de riesgo de recurrencia6. Aunque algunos autores optan por mantenerla de forma indefinida, otros consideran su interrupción después de seis a 12 meses si no hay evidencia clínica, analítica o ecocardiográfica de infección activa. Para ajustar el tratamiento, es esencial realizar un seguimiento regular mediante marcadores inflamatorios (como VSG y PCR), hemocultivos, ecocardiografía y tomografía por emisión de positrones combinado con tomografía axial computarizada (PET/TC)30.
La reducción progresiva de la dosis en TSC debe considerarse en casos seleccionados para minimizar toxicidad. Sin embargo, requiere evaluación individualizada según el patógeno (evitando microorganismos virulentos como SARM u hongos), la respuesta clínica (estabilidad sintomática y biomarcadores) y los hallazgos en estudios de imagen (ecocardiograma/PET-TC)1,36.
FinanciaciónEste trabajo no ha recibido financiación.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
* Este documento puede contener errores en la dosificación de los distintos antimicrobianos por lo que en caso de duda se deben consultar otras fuentes bibliográficas.
