Artículo especial
La importancia del reloj biológico en el desarrollo de la obesidad y de la diabetes
The importance of the biological clock in the development of obesity and diabetes
Elaine Vieira
CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, Barcelona, España
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El heterodímero CLOCK/BMAL1 regula la expresión de los genes reloj Pers, Crys, Rev-erbs, Rors. Las proteínas PER y CRY interaccionan con el complejo CLOCK/BMAL1 disminuyendo su propia expresión. CLOCK/BMAL1 activa la transcripción de <span class="elsevierStyleItalic">Rev-Erbs</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rors</span> que activan o inhiben la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">Bmal1</span>, respectivamente.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 se ha convertido en uno de los más importantes problemas de salud de la sociedad moderna. La obesidad y el aumento excesivo de peso juegan un papel importante en la aparición de la diabetes, junto con otros factores de riesgo, incluyendo la genética y la falta de actividad física. En los últimos años, cambios en el reloj biológico también han sido identificados como contribuyentes a esta enfermedad metabólica. Así, alteraciones en el ritmo circadiano derivados de nuestro estilo de vida actual, incluyendo trabajo por turnos, o las comidas en horarios nocturnos, se han relacionado con diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2, obesidad y síndrome metabólico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1-4</span></a>. En el caso de la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2, su asociación con las alteraciones circadianas originalmente estaba relacionada con una alteración de la función del reloj central situado en el hipotálamo. Sin embargo, descubrimientos recientes demuestran que los relojes moleculares periféricos existentes en varios órganos, como el hígado, el músculo, el tejido adiposo, y concretamente en el páncreas, juegan un papel importante en la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">5-11</span></a>. Así, el estudio de la biología del reloj pancreático y de los otros relojes periféricos es importante no solo para entender los ritmos circadianos y su relación con el metabolismo, sino también con el objetivo de desarrollar herramientas para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas como la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Regulación del reloj biológico a nivel molecular</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reloj biológico central de los mamíferos está localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, y su mecanismo de control es a través de una retroalimentación transcripcional/traslacional que involucra a un conjunto de genes llamados genes reloj (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). A nivel molecular existen 2 factores de trascripción, conocidos como CLOCK <span class="elsevierStyleItalic">(circadian locomotor output cycles caput)</span> y BMAL1 <span class="elsevierStyleItalic">(brain and muscle ARNT-like protein</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span>, los cuales forman el heterodímero CLOCK/BMAL1 que regula la expresión de varios genes reloj.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los genes regulados en su promotor por el heterodímero CLOCK/BMAL1 son principalmente <span class="elsevierStyleItalic">Per1 (period</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Per2 (period</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">2)</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Per3 (period</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">3)</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Cry1 (cryptochrome</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Cry2 (cryptochrome</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">2), Rev-erb alpha (reverse erythroblastosis virus alpha), Ror alpha (retinoid-related orphan receptor-alpha)</span>. CLOCK/BMAL1 activan la transcripción de los PER y los CRY. Las proteínas PER y CRY forman heterodímeros que se transportan hasta el núcleo para interaccionar con el complejo CLOCK/BMAL1 disminuyendo su propia expresión a modo de retroalimentación negativa. Las proteínas PER y CRY también son reguladas mediante su degradación en el citoplasma bajo el control de la fosforilación de la proteína caseína kinasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y así terminando el ciclo de señalización circadiano. Por otro lado, el heterodímero CLOCK/BMAL1 también activa la transcripción de <span class="elsevierStyleItalic">Rev-Erb alpha</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Ror alpha</span>, que participan en la regulación de la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">Bmal1</span> inhibiendo o activando su transcripción, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Esta regulación tiene que ser muy efectiva para generar los ciclos de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de expresión génica y actividades del metabolismo celular.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Relación entre genes reloj, metabolismo y enfermedades metabólicas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera evidencia genética entre ritmos circadianos y metabolismo fue descubierta en ratones portadores de la mutación de Clock<span class="elsevierStyleSup">Δ19/Δ19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7,13</span></a>. Estos ratones exhiben unos ritmos de alimentación atenuados, así como hiperfagia, hiperlipidemia, hiperleptinemia, esteatosis hepática, hiperglucemia e hipoinsulinemia. La alteración observada en la homeostasis glucídica de los ratones Clock<span class="elsevierStyleSup">Δ19/Δ19</span> se caracteriza por una alteración en la secreción de insulina y en la proliferación de los islotes pancreáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación entre los genes clock y el control del metabolismo también se ha encontrado al estudiar ratones mutantes en el gen <span class="elsevierStyleItalic">Bmal1</span>. Estos trabajos revelaron que en dichos ratones, además de presentar un comportamiento arrítmico, la pérdida de BMAL1 causaba alteraciones en la adipogénesis, la diferenciación del adipocito y metabolismo hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">14-16</span></a>. Nuestro grupo demostró que la falta de otro gen reloj, llamado <span class="elsevierStyleItalic">Rev-erb alpha</span>, lleva a una menor secreción de insulina y de glucagón, las principales hormonas involucradas el desarrollo de la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Además, hemos mostrado que las dietas ricas en grasas también pueden alterar la expresión de los genes reloj. De hecho, ratones alimentados con dieta rica en grasa durante 6 semanas mostraban una alteración de la expresión de los genes reloj en los islotes pancreáticos. Dichos cambios podrían estar involucrados en los defectos observados en la función de las células beta en modelos animales de obesidad y diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los seres humanos, los estudios genéticos también han mostrado un vínculo entre los genes reloj, la obesidad y la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2. Por ejemplo, las variantes genéticas de <span class="elsevierStyleItalic">CLOCK</span> se han asociado con mayor susceptibilidad a la ingesta energética total, obesidad y síndrome metabólico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>. Variantes genéticas de BMAL1 han sido correlacionadas con la susceptibilidad a la hipertensión y a la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, mientras que los polimorfismos del gen PER2 han sido asociados con altos niveles de glucosa en sangre en ayunas y obesidad abdominal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. Variantes de cry2 han sido relacionadas con diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y con la alteración de la glucemia en ayunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Del mismo modo, polimorfismos en los receptores de melatonina, que desempeñan un papel fundamental en la modulación de los ritmos circadianos, también han sido asociados con un deterioro de la secreción de insulina, resistencia a la insulina, diabetes gestacional y diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios sobre las variaciones genéticas del gen <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span> en personas obesas han demostrado que un polimorfismo en este gen modula la masa grasa corporal en personas tanto jóvenes como adultas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Otro polimorfismo en el gen <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span> fue asociado con la obesidad en 2 cohortes de población: una mediterránea y la otra de América del Norte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Más recientemente, nuestro grupo identificó el SNP rs939347 situado en la región promotora del gen <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span>; este polimorfismo se asoció con la obesidad en la población masculina española, lo que indica un papel específico del género en la variación genética de <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span> en el desarrollo de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En tejido adiposo visceral de sujetos obesos mórbidos hemos demostrado que el patrón circadiano de expresión de los genes reloj <span class="elsevierStyleItalic">CRY2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span> está alterado en comparación con sujetos delgados. Así mismo, identificamos el gen <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span> como uno de los genes reloj más importantes asociados con el síndrome metabólico. Estos resultados demuestran el papel desempeñado por <span class="elsevierStyleItalic">REV-ERB ALFA</span> en la obesidad humana. Así, varias observaciones genéticas en seres humanos indican la existencia de una estrecha relación entre disfunción de los genes reloj y condiciones patológicas tales como el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusiones</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia y el creciente aumento de la incidencia de la diabetes y sus complicaciones han generado gran interés en diseccionar los mecanismos que regulan el metabolismo de la glucosa y la secreción de insulina. La interacción entre el reloj biológico y los sistemas metabólicos es compleja e involucra el sistema nervioso y los tejidos periféricos para la correcta coordinación de los sistemas metabólicos y de comportamiento.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así, las conclusiones obtenidas de los distintos estudios científicos realizados hasta la actualidad indican que el funcionamiento correcto de relojes centrales y periféricos es crucial para el bienestar del organismo. La interrupción de los ritmos circadianos se ha implicado en la patogenia de varias enfermedades, incluyendo las enfermedades metabólicas. Por lo tanto, un mejor entendimiento de la función del reloj molecular en la regulación de los procesos fisiológicos diarios permitiría el desarrollo de tratamientos terapéuticos más eficientes y mejores estrategias preventivas para el manejo de la diabetes, la obesidad y otros trastornos metabólicos.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Protección de personas y animales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara que ha seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres477774" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec499892" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres477775" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec499891" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Regulación del reloj biológico a nivel molecular" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Relación entre genes reloj, metabolismo y enfermedades metabólicas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack146358" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-11-21" "fechaAceptado" => "2014-12-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec499892" "palabras" => array:4 [ 0 => "Obesidad" 1 => "Diabetes" 2 => "Genes reloj" 3 => "Ritmos circadianos" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec499891" "palabras" => array:4 [ 0 => "Obesity" 1 => "Diabetes" 2 => "Clock genes" 3 => "Circadian rhythms" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El reloj circadiano controla los ciclos de sueño/vigilia y también una serie de procesos metabólicos que incluyen la ingesta, el almacenamiento y la utilización de energía. El aumento de la prevalencia de diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 se ha convertido en uno de los principales problemas de salud pública a nivel internacional. En vista de la pesada carga social causada por la diabetes, es esencial comprender las causas de esta enfermedad y elaborar estrategias más eficaces para su tratamiento. La correlación entre el aumento de diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 y el estilo de vida de la sociedad moderna, caracterizado por la modificación de los patrones de sueño, trabajos por turnos, como también por la exposición a la luz artificial durante las horas de noche, ha llevado a la hipótesis de que la alteración del reloj circadiano puede estar implicada en la etiología de la diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2. En este sentido, estudios recientes han propuesto que la corrección de las alteraciones del reloj podría tener un efecto beneficioso en la homeostasis de la glucosa, y de aquí que la cronoterapia, sin intervención farmacéutica, se presente como una opción para tratar pacientes con diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The circadian clock controls the sleep-awake cycles, as well as a series of metabolic processes that include the ingestion, storage and use of energy. The increase in the prevalence of type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetes has become one of the major public health problems at international level. Due to the heavy social burden caused by diabetes, it essential to understand the causes of this disease and develop more effective strategies for its treatment. The correlation between type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetes and the lifestyle of modern society, characterised by the changes in sleep patterns, shift work, as well as due to the exposure to artificial light during night time hours, has led to the hypothesis that changes in the circadian clock may be involved in the aetiology of type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetes. In this sense, recent studies have proposed that the correction of clock changes could have a beneficial effect on glucose homeostasis and, from this that chronotherapy, without pharmaceutical intervention, presents as an option for treating patients with type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetes.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Este artículo fue escrito debido a la concesión del premio José Antonio Hedo de 2014 en el área de Investigación Básica Júnior en Diabetes.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 957 "Ancho" => 1597 "Tamanyo" => 110692 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Regulación del reloj biológico a nivel molecular. El heterodímero CLOCK/BMAL1 regula la expresión de los genes reloj Pers, Crys, Rev-erbs, Rors. Las proteínas PER y CRY interaccionan con el complejo CLOCK/BMAL1 disminuyendo su propia expresión. CLOCK/BMAL1 activa la transcripción de <span class="elsevierStyleItalic">Rev-Erbs</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rors</span> que activan o inhiben la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">Bmal1</span>, respectivamente.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:28 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Rotating shift-work as an independent risk factor for overweight Italian workers: A cross-sectional study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Barbadoro" 1 => "L. Santarelli" 2 => "N. 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También quiero agradecer a mi familia, que aun estando lejos, siempre me apoyaron en todas las etapas de mi vida.</p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/11343230/0000003100000002/v2_201504180214/S1134323014001537/v2_201504180214/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "7316" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo especial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/11343230/0000003100000002/v2_201504180214/S1134323014001537/v2_201504180214/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1134323014001537?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 329 | 16 | 345 |
| 2024 Septiembre | 712 | 45 | 757 |
| 2024 Agosto | 510 | 41 | 551 |
| 2024 Julio | 444 | 26 | 470 |
| 2024 Junio | 580 | 20 | 600 |
| 2024 Mayo | 864 | 53 | 917 |
| 2024 Abril | 805 | 48 | 853 |
| 2024 Marzo | 873 | 30 | 903 |
| 2024 Febrero | 882 | 37 | 919 |
| 2024 Enero | 732 | 16 | 748 |
| 2023 Diciembre | 556 | 20 | 576 |
| 2023 Noviembre | 777 | 31 | 808 |
| 2023 Octubre | 1090 | 61 | 1151 |
| 2023 Septiembre | 725 | 43 | 768 |
| 2023 Agosto | 469 | 26 | 495 |
| 2023 Julio | 1024 | 29 | 1053 |
| 2023 Junio | 1291 | 49 | 1340 |
| 2023 Mayo | 1520 | 53 | 1573 |
| 2023 Abril | 1170 | 57 | 1227 |
| 2023 Marzo | 1313 | 66 | 1379 |
| 2023 Febrero | 1043 | 38 | 1081 |
| 2023 Enero | 628 | 27 | 655 |
| 2022 Diciembre | 453 | 25 | 478 |
| 2022 Noviembre | 1463 | 73 | 1536 |
| 2022 Octubre | 1400 | 94 | 1494 |
| 2022 Septiembre | 1649 | 125 | 1774 |
| 2022 Agosto | 1347 | 42 | 1389 |
| 2022 Julio | 958 | 48 | 1006 |
| 2022 Junio | 543 | 70 | 613 |
| 2022 Mayo | 620 | 82 | 702 |
| 2022 Abril | 529 | 60 | 589 |
| 2022 Marzo | 568 | 75 | 643 |
| 2022 Febrero | 490 | 39 | 529 |
| 2022 Enero | 474 | 56 | 530 |
| 2021 Diciembre | 557 | 42 | 599 |
| 2021 Noviembre | 756 | 75 | 831 |
| 2021 Octubre | 733 | 85 | 818 |
| 2021 Septiembre | 670 | 50 | 720 |
| 2021 Agosto | 560 | 76 | 636 |
| 2021 Julio | 607 | 50 | 657 |
| 2021 Junio | 1104 | 73 | 1177 |
| 2021 Mayo | 688 | 81 | 769 |
| 2021 Abril | 1425 | 146 | 1571 |
| 2021 Marzo | 693 | 89 | 782 |
| 2021 Febrero | 442 | 64 | 506 |
| 2021 Enero | 493 | 66 | 559 |
| 2020 Diciembre | 427 | 50 | 477 |
| 2020 Noviembre | 533 | 54 | 587 |
| 2020 Octubre | 394 | 45 | 439 |
| 2020 Septiembre | 492 | 79 | 571 |
| 2020 Agosto | 456 | 50 | 506 |
| 2020 Julio | 425 | 40 | 465 |
| 2020 Junio | 470 | 43 | 513 |
| 2020 Mayo | 596 | 56 | 652 |
| 2020 Abril | 435 | 30 | 465 |
| 2020 Marzo | 369 | 68 | 437 |
| 2020 Febrero | 335 | 38 | 373 |
| 2020 Enero | 276 | 15 | 291 |
| 2019 Diciembre | 244 | 28 | 272 |
| 2019 Noviembre | 455 | 56 | 511 |
| 2019 Octubre | 554 | 52 | 606 |
| 2019 Septiembre | 565 | 38 | 603 |
| 2019 Agosto | 335 | 31 | 366 |
| 2019 Julio | 353 | 38 | 391 |
| 2019 Junio | 297 | 59 | 356 |
| 2019 Mayo | 410 | 96 | 506 |
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| 2019 Marzo | 115 | 31 | 146 |
| 2019 Febrero | 169 | 43 | 212 |
| 2019 Enero | 113 | 36 | 149 |
| 2018 Diciembre | 104 | 26 | 130 |
| 2018 Noviembre | 106 | 36 | 142 |
| 2018 Octubre | 206 | 26 | 232 |
| 2018 Septiembre | 149 | 31 | 180 |
| 2018 Agosto | 68 | 3 | 71 |
| 2018 Julio | 62 | 9 | 71 |
| 2018 Junio | 89 | 2 | 91 |
| 2018 Mayo | 101 | 8 | 109 |
| 2018 Abril | 98 | 4 | 102 |
| 2018 Marzo | 88 | 3 | 91 |
| 2018 Febrero | 66 | 2 | 68 |
| 2018 Enero | 50 | 2 | 52 |
| 2017 Diciembre | 34 | 3 | 37 |
| 2017 Noviembre | 95 | 2 | 97 |
| 2017 Octubre | 90 | 5 | 95 |
| 2017 Septiembre | 68 | 5 | 73 |
| 2017 Agosto | 53 | 0 | 53 |
| 2017 Julio | 51 | 8 | 59 |
| 2017 Junio | 89 | 10 | 99 |
| 2017 Mayo | 120 | 11 | 131 |
| 2017 Abril | 106 | 14 | 120 |
| 2017 Marzo | 104 | 22 | 126 |
| 2017 Febrero | 68 | 9 | 77 |
| 2017 Enero | 43 | 7 | 50 |
| 2016 Diciembre | 54 | 9 | 63 |
| 2016 Noviembre | 105 | 16 | 121 |
| 2016 Octubre | 95 | 23 | 118 |
| 2016 Septiembre | 95 | 21 | 116 |
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| 2016 Julio | 87 | 6 | 93 |
| 2016 Junio | 57 | 21 | 78 |
| 2016 Mayo | 78 | 30 | 108 |
| 2016 Abril | 66 | 20 | 86 |
| 2016 Marzo | 43 | 16 | 59 |
| 2015 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Septiembre | 2 | 1 | 3 |
| 2015 Junio | 3 | 2 | 5 |
| 2015 Mayo | 7 | 5 | 12 |
| 2015 Abril | 1 | 1 | 2 |
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