Esta revisión tiene como objetivo sintetizar la evidencia actual sobre el papel de la melatonina en la fisiopatología del glaucoma, su relación con los trastornos del sueño y la desregulación circadiana, y su potencial como agente terapéutico más allá del control de la presión intraocular (PIO). El glaucoma es una neuropatía óptica neurodegenerativa crónica caracterizada por la pérdida progresiva de las células ganglionares de la retina. Aunque la PIO sigue siendo el principal factor de riesgo modificable, la progresión de la enfermedad a menudo persiste a pesar de un control adecuado de la presión, lo cual pone de manifiesto la necesidad de estrategias neuroprotectoras complementarias. Los trastornos del sueño son altamente prevalentes en el glaucoma y pueden reflejar una disfunción circadiana subyacente.
Esta revisión integra hallazgos de estudios clínicos, experimentales y traslacionales, incluyendo cohortes observacionales, metaanálisis e investigaciones mecanicistas sobre la señalización de la melatonina, la distribución de sus receptores y la modulación terapéutica.
La secreción de melatonina se encuentra significativamente reducida en el glaucoma, especialmente en estadios avanzados, como lo demuestran los niveles urinarios de 6-sulfatoximelatonina. Los receptores de melatonina 1 y 2 se expresan en múltiples tejidos oculares, incluyendo las células ganglionares de la retina, los fotorreceptores y el cuerpo ciliar, mediando la regulación circadiana, la defensa antioxidante y la modulación de la PIO. La deficiencia de melatonina contribuye a la disfunción de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles, a la alteración del acoplamiento circadiano y a la neurodegeneración. La melatonina exógena y sus análogos (por ejemplo, 5-MCA-NAT, agomelatina) muestran efectos prometedores tanto en la reducción de la PIO como en la neuroprotección en estudios preclínicos y clínicos tempranos. Los nuevos sistemas de administración mejoran la biodisponibilidad ocular y la eficacia terapéutica.
La melatonina desempeña un papel multifacético en el glaucoma, influyendo en los ritmos circadianos, la calidad del sueño, la regulación de la PIO y la neuroprotección retiniana. Su potencial terapéutico justifica una mayor investigación mediante ensayos controlados y estrategias de administración optimizadas. Abordar la desregulación circadiana puede ofrecer una vía novedosa para un manejo integral del glaucoma. Por ello, se realizó una búsqueda narrativa estructurada en PubMed utilizando las palabras clave «glaucoma» Y «melatonina», y los hallazgos se sintetizaron cualitativamente debido a la heterogeneidad metodológica entre estudios clínicos y preclínicos.
This review aims to synthesize current evidence on the role of melatonin in glaucoma pathophysiology, its relationship with sleep disturbances and circadian dysregulation, and its potential as a therapeutic agent beyond intraocular pressure (IOP) control. Glaucoma is a chronic neurodegenerative optic neuropathy characterized by progressive retinal ganglion cells loss. While IOP remains the primary modifiable risk factor, disease progression often persists despite adequate pressure control, highlighting the need for adjunctive neuroprotective strategies. Sleep disturbances are highly prevalent in glaucoma and may reflect underlying circadian dysfunction.
This review integrates findings from clinical, experimental, and translational studies, including observational cohorts, meta-analyses, and mechanistic investigations of melatonin signaling, receptor distribution, and therapeutic modulation.
Melatonin secretion is significantly reduced in glaucoma, particularly in advanced stages, as demonstrated by urinary 6-sulfatoxymelatonin levels. Melatonin receptors 1 and 2 are expressed in multiple ocular tissues, including retinal ganglion cells, photoreceptors, and the ciliary body, mediating circadian regulation, antioxidant defense, and IOP modulation. Melatonin deficiency contributes to impaired intrinsically photosensitive retinal ganglion cells function, disrupted circadian entrainment, and neurodegeneration. Exogenous melatonin and analogues (e.g., 5-MCA-NAT, agomelatine) show promising IOP-lowering and neuroprotective effects in preclinical and early clinical studies. Novel delivery systems enhance ocular bioavailability and therapeutic efficacy.
Melatonin plays a multifaceted role in glaucoma, influencing circadian rhythms, sleep quality, IOP regulation, and retinal neuroprotection. Its therapeutic potential warrants further investigation through controlled trials and optimized delivery strategies. Addressing circadian dysregulation may offer a novel avenue for comprehensive glaucoma management. Therefore, a structured narrative search was conducted in PubMed using the keywords “glaucoma” AND “melatonin”, and findings were synthesized qualitatively due to methodological heterogeneity across clinical and preclinical studies.
El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible en todo el mundo, con una prevalencia que aumenta sustancialmente con la edad. Las estimaciones actuales indican que aproximadamente entre el 3-5% de los individuos de≥40 años están afectados a nivel global, siendo el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) el subtipo clínico más común1,2. La variabilidad epidemiológica entre poblaciones demuestra que el glaucoma es una enfermedad multifactorial influida por mecanismos genéticos, vasculares y neurodegenerativos. La evidencia reciente subraya el papel de la disregulación vascular y la neurodegeneración en la configuración del fenotipo de la enfermedad y su progresión, lo cual complica el panorama epidemiológico global del glaucoma3,4.
Desde una perspectiva fisiopatológica, el glaucoma se reconoce cada vez más como un trastorno neurodegenerativo crónico y progresivo del nervio óptico, que con frecuencia permanece clínicamente silencioso hasta etapas avanzadas5. El rasgo característico de la enfermedad es la pérdida irreversible de células ganglionares retinianas (CGR) y de sus axones, lo cual provoca cambios característicos en la cabeza del nervio óptico y defectos en el campo visual (CV)2. Aunque la presión intraocular (PIO) alta sigue siendo el factor de riesgo más importante y modificable, la neurodegeneración glaucomatosa está mediada por una compleja interacción entre estrés mecánico, perfusión ocular alterada, disfunción metabólica y vías inflamatorias6,7. Cabe destacar que grandes ensayos multicéntricos han demostrado que aunque la reducción de la PIO disminuye el riesgo de aparición de la enfermedad y ralentiza su progresión, no previene de forma consistente la neurodegeneración continua en todos los pacientes8.
En la actualidad, reducir la PIO sigue siendo la piedra angular del manejo del glaucoma y la única estrategia terapéutica con eficacia clínica demostrada. No obstante, la persistencia del avance de la enfermedad en un subgrupo de pacientes a pesar de un control adecuado de la PIO pone de manifiesto la necesidad no cubierta de abordajes terapéuticos adyuvantes independientes de la presión. En este contexto, se ha prestado una atención creciente a estrategias neuroprotectoras, vasoprotectoras y antiinflamatorias como posibles objetivos para modificar el curso de la enfermedad más allá de una menor PIO9–14.
El glaucoma tiene un profundo impacto en la calidad de vida de los pacientes; No obstante, con frecuencia existe una discrepancia notable entre los hallazgos clínicos objetivos y las quejas visuales subjetivas de los pacientes12,15–22. La pérdida de visión periférica per se no termina de explicar la gama de dificultades visuales experimentadas por personas con glaucoma en actividades cotidianas, que abarcan tanto tareas simples como complejas. Esta discrepancia entre el deterioro funcional y la pérdida del CV medida puede reflejar, al menos en parte, alteraciones en los mecanismos de procesamiento visual central responsables de la integración e interpretación de la información visual. Los estudios de neuroimagen mediante resonancia magnética han demostrado que el daño glaucomatoso se extiende más allá del ojo e involucra toda la vía visual23, lo cual refuerza el concepto del glaucoma como un trastorno neurodegenerativo. En consonancia con esta visión, el glaucoma comparte varias características patogénicas con otras enfermedades neurodegenerativas, incluidas alteraciones en el transporte axonal, excitotoxicidad, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial24,25, así como acumulación anómala de proteínas y factores de susceptibilidad genética superpuestos26,27.
Cada vez tenemos más evidencia que indica que los trastornos del sueño son mucho más prevalentes en pacientes con glaucoma que en la población general, lo cual apunta a un posible vínculo entre la neurodegeneración glaucomatosa y la disfunción del sistema circadiano28,29. El objetivo de esta revisión es explorar las relaciones mecanísticas entre el glaucoma, las alteraciones del sueño y la señalización de la melatonina. Mediante la síntesis de estudios clínicos, experimentales y traslacionales, esta revisión pretende dilucidar cómo las alteraciones en la secreción de melatonina, la regulación del ritmo circadiano y las vías retino-hipotalámicas pueden contribuir a la fisiopatología del glaucoma. Asimismo, busca destacar el posible impacto de la disregulación circadiana en las fluctuaciones de la PIO, la neurodegeneración y la progresión de la enfermedad, así como sus implicaciones para las estrategias terapéuticas y la investigación futura.
Material y métodosSe realizó una búsqueda estructurada en la base de datos PubMed utilizando las palabras clave «glaucoma» Y «melatonina». La búsqueda incluyó artículos publicados en inglés hasta el momento de la preparación del manuscrito. Se consideraron elegibles tanto estudios preclínicos como clínicos, incluidos ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales, modelos experimentales en animales, investigaciones mecanísticas y revisiones sistemáticas relevantes.
Las listas de referencias de los artículos seleccionados se revisaron manualmente para identificar publicaciones adicionales pertinentes. Los estudios se incluyeron si investigaban específicamente el papel de la melatonina en la fisiopatología del glaucoma, la regulación de la PIO, las alteraciones del ritmo circadiano, los trastornos del sueño, la neuroprotección o las aplicaciones terapéuticas. Se excluyeron los artículos que no abordaban directamente el glaucoma o los mecanismos relacionados con la melatonina.
Para mitigar el posible sesgo de publicación, de existir este, se consideraron elegibles tanto los hallazgos positivos como los negativos. Los estudios clínicos, traslacionales y experimentales se incluyeron independientemente de la dirección de los resultados. Además, se revisaron las listas de referencias de los artículos seleccionados para identificar publicaciones relevantes adicionales no captadas en la búsqueda primaria.
Dada la heterogeneidad de la evidencia disponible y el número limitado de ensayos clínicos de gran escala, no se realizó un metaanálisis formal. En su lugar, los hallazgos se sintetizaron de forma narrativa para proporcionar una visión integrada del conocimiento actual en una revisión narrativa.
Trastornos del sueño en el glaucomaLos trastornos del sueño son altamente prevalentes entre los adultos y se asocian a resultados adversos significativos, incluidos accidentes de tráfico, deterioro de la calidad de vida y aumento de la mortalidad. Desde el punto de vista clínico, los trastornos del sueño pueden clasificarse en 3 categorías amplias: trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, alteraciones conductuales y del movimiento relacionadas con el sueño, y condiciones caracterizadas por somnolencia diurna excesiva. El insomnio, el trastorno del sueño más común, se caracteriza por dificultad para iniciar y/o mantener el sueño con deterioro diurno asociado30.
La coexistencia de trastornos del sueño y glaucoma parece multifactorial y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes aún no terminan de entenderse del todo. La evidencia observacional muestra asociaciones tanto entre las alteraciones del sueño en individuos con glaucoma establecido como entre el desarrollo de glaucoma en pacientes con determinados hábitos de sueño; no obstante, en la actualidad, faltan datos sólidos y definitivos31.
Un metaanálisis informó una prevalencia de apnea obstructiva del sueño (AOS) de aproximadamente el 17% entre los pacientes con glaucoma, lo cual es indicativo de que la AOS puede ser más frecuente en esta población y debe considerarse una comorbilidad relevante en el manejo del glaucoma32. De manera consistente, un estudio transversal realizado en Etiopía halló que el 82,5% de los pacientes con glaucoma presentaban mala calidad del sueño frente al 55,7% de los controles sin glaucoma, lo cual subraya la importancia de evaluar la calidad del sueño y sus determinantes asociados, incluidos la edad, los síntomas depresivos y la gravedad de la enfermedad, en individuos con glaucoma33. Además, una revisión sistemática y metaanálisis estimó que casi el 47% de los pacientes con glaucoma experimentan trastornos del sueño, a menudo acompañados de comorbilidades psicológicas como ansiedad y depresión34.
En un gran estudio prospectivo que incluyó a 409.053 personas del UK Biobank, factores como el ronquido, la somnolencia diurna, el insomnio y duraciones anómalas del sueño –ya sean cortas o largas– se asociaron a un aumento pequeño pero significativo del riesgo de glaucoma35. Un estudio transversal independiente en Corea también encontró que entre los individuos con alto riesgo de AOS, aquellos que dormían menos de 9h presentaban una mayor tasa de glaucoma y una PIO más elevada que aquellos que dormían más de 9h; esto evidencia que la duración del sueño podría influir en la relación entre AOS y glaucoma36. Un análisis de aleatorización mendeliana bidireccional confirmó que los factores genéticos que favorecen un despertar más fácil o una duración deficiente del sueño se asociaron con un mayor riesgo de GPAA; por otro lado, la predisposición genética al glaucoma no pareció afectar las características del sueño en la dirección opuesta37. Estos hallazgos muestran una relación compleja: los problemas del sueño podrían aumentar el riesgo de glaucoma, pero el glaucoma en sí mismo puede no causar de forma significativa trastornos del sueño a través de mecanismos genéticos.
En líneas generales, estos hallazgos indican que las alteraciones del sueño y los factores psicológicos relacionados contribuyen de manera sustancial a la carga global de la enfermedad en el glaucoma, extendiéndose más allá del deterioro visual por sí solo. Esto subraya la necesidad de un abordaje integral y multidisciplinario en el manejo del glaucoma que aborde tanto la función visual como las comorbilidades no oculares. En la literatura se han descrito varios mecanismos biológicos que potencialmente vinculan la AOS con la neurodegeneración glaucomatosa, incluidos los ciclos recurrentes de hipoxia-reoxigenación nocturna que conducen a estrés oxidativo, disfunción endotelial y deterioro del flujo sanguíneo ocular, aumentando así la vulnerabilidad de la cabeza del nervio óptico38.
La deficiencia de melatonina se ha propuesto como un posible vínculo mecanístico entre las alteraciones del ciclo sueño-vigilia y la disfunción visual en el glaucoma. En este contexto, el estudio LIGHT, una investigación clínica observacional transversal, fue diseñado para cuantificar la secreción endógena de melatonina en pacientes con glaucoma39. El estudio incluyó a un total de 118 individuos con GPAA en diferentes estadios de la enfermedad y a 395 controles sin glaucoma emparejados por edad. En lugar de administrar melatonina exógena, la producción endógena se evaluó de forma no invasiva mediante la medición urinaria de 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), el principal metabolito y un marcador sustituto fiable de la secreción nocturna de melatonina, normalizado con respecto a la excreción de creatinina. Los objetivos principales del estudio LIGHT fueron determinar si la secreción de melatonina está alterada en el glaucoma y examinar su relación con la gravedad de la enfermedad. Los hallazgos demostraron una reducción significativa de la producción de melatonina en pacientes con glaucoma, con niveles más bajos de aMT6s asociados de forma consistente con indicadores funcionales y estructurales más avanzados de gravedad de la enfermedad39. Dado el papel neuroprotector establecido de la melatonina en la retina, una señalización reducida de melatonina puede contribuir a la vulnerabilidad de las CGR, exacerbando así la disfunción visual y acelerando la progresión de la enfermedad40.
Un estudio clínico realizado por Ma et al. aporta evidencia adicional. Este estudio investigó la regulación sistémica de la melatonina en pacientes con glaucoma primario y su asociación con trastornos del sueño y alteraciones neuropsiquiátricas41. En este estudio se midieron los niveles séricos matutinos de melatonina en pacientes con GPAA y glaucoma primario de ángulo cerrado, y se compararon con los de sujetos control sanos, junto con evaluaciones estandarizadas de la calidad del sueño, la ansiedad y los síntomas depresivos. Comparado con la menor secreción nocturna de melatonina observada en el estudio LIGHT, las concentraciones séricas de melatonina fueron mucho más altas en pacientes con glaucoma que en los controles, independientemente del subtipo de glaucoma. Se debe mencionar que los niveles elevados de melatonina sérica fueron más pronunciados en pacientes que reportaban trastornos del sueño y trastornos del estado de ánimo, lo cual indica que estos hallazgos podrían reflejar una disregulación del ritmo circadiano y una alteración en el momento de la secreción de melatonina más que un aumento de la producción fisiológica. A primera vista, los hallazgos contrastantes entre los estudios basados en suero y en orina podrían parecer contradictorios. No obstante, estas diferencias reflejan principalmente los distintos fenómenos biológicos captados por cada método. Las mediciones séricas proporcionan una instantánea en un único momento temporal, a menudo durante el día, y pueden revelar elevaciones transitorias en los niveles de melatonina debidas a alteraciones en la sincronización circadiana. En cambio, el estudio LIGHT midió la aMT6s urinaria, un marcador de la secreción total nocturna de melatonina, que refleja la producción circadiana global. Por lo tanto, la elevación de la melatonina sérica diurna y la reducción de la melatonina urinaria nocturna no representan resultados opuestos, sino indicadores complementarios de una profunda disregulación circadiana en el glaucoma (tabla 1).
Estudios clínicos que evalúan los efectos de la melatonina
| Estudio | Modelo/población | Intervención | Hallazgos principales |
|---|---|---|---|
| Reducción de la PIO | |||
| Alcantara-Contreras et al.68, 2011 | Ratones knockout MT1 | Eliminación del receptor MT1 | Aumento de la PIO y muerte acelerada de CGR → papel clave de MT1 en la regulación de la PIO |
| Crooke et al.78, 2013 | Conejos | Administración de 5-MCA-NAT+fármacos adrenérgicos | Potenciación de los efectos hipotensores de timolol y brimonidina |
| Martínez-Águila et al.79, 2013 | Conejos | Administración de agomelatina | Reducción de la PIO del 21% (normotensos) y 69% (hipertensos) |
| Pescosolido et al.96, 2015 | Pacientes con glaucoma | Administración de agomelatina oral (tratamiento añadido) | Reducción adicional significativa de la PIO |
| Martínez-Águila et al.77, 2016 | Ratones normales y glaucomatosos | Administración de melatonina, 5-MCA-NAT | Reducción de la PIO dependiente de la dosis, más pronunciada en ojos glaucomatosos |
| Dal Monte et al.97, 2020 | Modelo de rata con glaucoma hipertensivo | Administración de formulación tópica melatoninérgica | Reducción de la PIO más intensa y duradera frente a la terapia estándar |
| Gubin et al.75, 2021 | Pacientes con glaucoma | Administración de melatonina oral (90 días) | Reducción de la PIO media de 24 h y de la variabilidad circadiana de la PIO |
| Neuroprotección, efectos antiinflamatorios, antioxidantes y homeostasis mitocondrial | |||
| Dal Monte et al.85, 2020 | Rata glaucomatosa | Instilación de colirio con formulación nanomicelar con melatonina/agomelatina | Beneficios neuroprotectores para CGR al mejorar la biodisponibilidad del fármaco y la penetración en tejidos oculares; reducción de la PIO y atenuación de la inflamación retiniana |
| Ye et al.64, 2022 | Modelo murino de hipertensión ocular aguda | Administración sistémica de melatonina | Reducción significativa de la muerte de CGR y supresión de vías inflamatorias |
| Wang et al.62, 2022 | Cultivos celulares+ratón | Administración intravítrea de melatonina | Protección de neuronas retinianas mediante mecanismos antiapoptóticos, antioxidantes y estabilizadores mitocondriales |
| Zou et al.65, 2023 | Modelo de lesión retiniana inducida por NMDA | Administración sistémica de melatonina | Preservación de la viabilidad de CGR, reducción de apoptosis y supresión de respuestas inflamatorias mediadas por microglía |
| Regulador del reloj circadiano central | |||
| Ma et al.41, 2018 | Pacientes con glaucoma | Medición de concentraciones séricas de melatonina | Niveles diurnos elevados → desalineación circadiana |
| Yoshikawa et al.39, 2020 | Pacientes con GPAA vs. controles | Medición urinaria de niveles de aMT6s | Reducción de la secreción nocturna de melatonina correlacionada con la gravedad de la enfermedad |
| Østergaard Madsen et al.60, 2021 | Pacientes con GPAA moderado-avanzado | Medición de melatonina sérica en invierno y verano | Disregulación estacional específica de la función neuroendocrina en glaucoma |
| Gubin et al.75, 2021 | Pacientes con glaucoma | Administración de melatonina oral (90 días) | Normalización de los ritmos sueño-vigilia |
| Nogueira et al.98, 2025 | Pacientes con glaucoma avanzado | Administración diaria de melatonina oral o placebo durante 30 días | Sin mejora objetiva significativa frente a placebo |
aMT6s: 6-sulfatoximelatonina; MT1: receptor de melatonina 1; CGR: células ganglionares de la retina; GPAA: glaucoma primario de ángulo abierto; NMDA: N-metil-D-aspartato; PIO: presión intraocular; 5-MCA-NAT: 5-metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina.
En líneas generales, todos estos datos subrayan la importancia de los trastornos del sueño, posiblemente consecuencia de alteraciones en la secreción de melatonina, en el desarrollo o la progresión del glaucoma.
El papel de la melatonina en el glaucoma: aspectos fisiopatológicosTeniendo en cuenta el impacto del glaucoma sobre los ritmos circadianos y el sueño, comprender los mecanismos de la melatonina resulta fundamental para posibles aplicaciones terapéuticas. La melatonina se produce principalmente a partir del triptófano mediante la acción secuencial de la triptófano hidroxilasa, la arilalquilamina N-acetiltransferasa (AANAT) y la N-acetilserotonina-O-metiltransferasa, siendo AANAT el paso limitante de la velocidad en esta vía42. El reloj circadiano controla estrechamente la actividad de AANAT; en humanos, la fosforilación dependiente de AMPc de AANAT promueve su unión a proteínas 14-3-3, lo cual estabiliza la enzima y aumenta la producción de melatonina durante la noche42. Además, en mamíferos no roedores, mecanismos postraduccionales –como la formación de complejos entre AANAT fosforilada y N-acetilserotonina-O-metiltransferasa– ayudan a mantener niveles elevados de síntesis nocturna de melatonina43. Esta combinación de regulación transcripcional y postraduccional garantiza que los niveles de melatonina aumenten bruscamente después del anochecer y disminuyan rápidamente por la mañana, traduciendo los ciclos ambientales de luz-oscuridad en una señal hormonal42,44. La melatonina ejerce su señalización a través de 2 receptores principales acoplados a proteínas G, el receptor de melatonina tipo 1 (MT1) y el receptor de melatonina tipo 2 (MT2), los cuales se expresan en diversos tejidos oculares. En la retina humana, la inmunorreactividad de MT1 se ha localizado en las CGR, los fotorreceptores y las capas neuronales internas, lo cual indica que la melatonina podría modular tanto funciones neuronales como vasculares en el ojo45. Los receptores MT2 también se han identificado en la retina en células ganglionares y bipolares, lo cual evidencia que ambos subtipos de receptores pueden contribuir de forma diferenciada a los efectos de la melatonina en distintas poblaciones celulares retinianas46 (fig. 1).
Representación esquemática de la distribución de los receptores de melatonina en los tejidos oculares47. CGR: células ganglionares de la retina; CPE: capa plexiforme externa; CPI: capa plexiforme interna; EPR: epitelio pigmentario de la retina; MT1: receptor de melatonina 1; MT2: receptor de melatonina 2.
La melatonina es el principal indicador hormonal de la noche y señala el reloj circadiano central en el núcleo supraquiasmático a través de los receptores MT1 y MT248. La melatonina no solo desempeña un papel en la regulación temporal, sino que también actúa como un potente antioxidante (fig. 2). La investigación en animales demuestra de manera consistente que potencia las defensas endógenas del organismo al aumentar enzimas como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa, al tiempo que reduce la peroxidación lipídica49. Esto resulta particularmente relevante en el glaucoma, donde la pérdida progresiva de CGR altera los ritmos oculares, lo cual a su vez reduce los niveles de melatonina39, que se asocian a fragilidad metabólica, disregulación glial y alteraciones circadianas4,50,51. Estas funciones, regular el ritmo circadiano y reducir el estrés oxidativo, sumadas a su capacidad de actuar sobre la PIO (fig. 2), ayudan a explicar por qué la melatonina se estudia cada vez más como reguladora del equilibrio sistémico y como posible tratamiento adyuvante para enfermedades neurodegenerativas como el glaucoma48.
El ritmo circadiano es un proceso biológico fundamental regulado por el sistema nervioso central, principalmente en el hipotálamo anterior, y opera en un ciclo aproximado de 24h52. La señal luminosa es detectada por las células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles (CGRif), que modulan la actividad del sistema nervioso central mediante señalización mediada por ácido gamma-aminobutírico, suprimiendo así la secreción pineal de melatonina53–55. La alteración de la señalización circadiana retiniana puede provocar desincronización de los ritmos oculares, particularmente de aquellos que regulan la PIO y la perfusión ocular. Dado que la preservación de estos ritmos es esencial para la integridad del nervio óptico, su alteración puede contribuir a una progresión acelerada del glaucoma56.
Se ha demostrado que el glaucoma afecta a las CGRif57,58, disminuyendo así la capacidad de la retina para transmitir señales luminosas precisas esenciales para el sincronismo circadiano. Las CGRif constituyen un sistema fotorreceptor especializado dentro de la retina de los mamíferos responsable de detectar la intensidad de la luz ambiental y de regular funciones visuales no formadoras de imagen. Estas incluyen el fotoentrenamiento circadiano, el reflejo fotomotor pupilar, las respuestas de enmascaramiento, la modulación dependiente de la luz de la secreción de melatonina y el control del ciclo sueño-vigilia.
La evidencia acumulada indica que la disfunción del sistema de melanopsina ocurre en un amplio espectro de trastornos oculares y neurodegenerativos, incluidos el glaucoma, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la retinopatía diabética, las neuropatías ópticas mitocondriales y la retinosis pigmentaria, lo cual conduce a respuestas fisiológicas alteradas a la luz y a la disrupción de las vías visuales no formadoras de imagen. La disregulación de la señalización de melanopsina también se ha implicado en condiciones como la fotofobia asociada a migraña y el trastorno afectivo estacional. Los abordajes diagnósticos actuales buscan diferenciar la disfunción relacionada con la melanopsina de las anomalías mediadas por bastones y conos, así como localizar la enfermedad en la retina interna frente a la externa59.
En un estudio clínico, Østergaard Madsen et al. evaluaron las respuestas fisiológicas y conductuales a las variaciones estacionales naturales de la luz diurna, los perfiles hormonales diurnos, los reflejos pupilares a la luz y los parámetros del estado de ánimo y del sueño en 24 pacientes con glaucoma moderado a avanzado60. Los pacientes mostraron una pérdida marcada del CV y respuestas pupilares mediadas por CGRif significativamente reducidas. Los análisis entre grupos revelaron además niveles nocturnos reducidos de melatonina durante el verano y ritmos alterados de cortisol en invierno en los pacientes con glaucoma. Estos hallazgos destacan una disregulación estacional específica de la función neuroendocrina en el glaucoma, que puede contribuir a la mayor prevalencia de trastornos del estado de ánimo y del sueño observada en esta población60. En este contexto, se ha demostrado que el daño glaucomatoso de las CGR, particularmente de las CGRif, puede detectarse objetivamente mediante respuestas pupilares anómalas a la luz evaluadas por pupilometría computarizada. A medida que va avanzando el glaucoma así como la pérdida de CGR, la capacidad de la retina para transmitir señales fóticas disminuye, lo cual da lugar a alteraciones medibles del reflejo pupilar a la luz. Al comparar la dinámica pupilar –como los parámetros de constricción y dilatación– entre pacientes con glaucoma y controles sanos, los autores identificaron anomalías funcionales significativas en las respuestas pupilares evocadas por la luz, probablemente reflejando disfunción de las CGRif secundaria a la neurodegeneración glaucomatosa61.
Además, estudios experimentales muestran que la melatonina reduce la señalización apoptótica en neuronas retinianas expuestas a lesiones excitotóxicas u oxidativas; en modelos de daño de CGR inducido por glutamato, la melatonina redujo la actividad de caspasas, preservó factores de transcripción mitocondriales y apoyó la integridad neuronal global62 (fig. 2). Revisiones complementarias destacan que prevenir la muerte celular regulada y atenuar la neuroinflamación son fundamentales para ralentizar la progresión del glaucoma, y los efectos combinados antiapoptóticos y antiinflamatorios de la melatonina se alinean bien con estas prioridades terapéuticas63–65 (tabla 1) (fig. 2).
La melatonina también juega un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial al estabilizar el potencial de membrana, promover la mitofagia de orgánulos disfuncionales y mantener la producción de trifosfato de adenosina en condiciones de estrés66. Al modular el equilibrio entre fisión y fusión mitocondrial y potenciar las vías de control de calidad, la melatonina previene eficazmente el deterioro bioenergético que subyace a la vulnerabilidad de las CGR67. En este sentido, se ha demostrado que la melatonina reduce el daño del ADN mitocondrial y mejora la eficiencia de la fosforilación oxidativa, apoyando así el transporte axonal y la supervivencia neuronal63.
La melatonina también influye en la regulación de la PIO. En este contexto, Alcantara-Contreras et al. investigaron el papel del receptor MT1 en la fisiología ocular examinando los efectos de su eliminación genética en ratones68. Utilizando animales con eliminación genética de MT1, los autores evaluaron cambios en la PIO y en la supervivencia de las CGR. Sus experimentos demostraron que la ausencia del receptor MT1 conduce a un aumento significativo de la PIO y a una mayor tasa de muerte de CGR. Estos hallazgos proporcionan evidencia experimental directa de que la señalización MT1 contribuye al mantenimiento de una PIO normal y de la integridad retiniana, indicando una posible implicación de la melatonina en mecanismos relevantes para el glaucoma (tabla 1).
El papel de la melatonina en la PIO parece estar estrechamente ligado a la distribución y función de sus receptores en los tejidos del segmento anterior (fig. 1). Estudios moleculares iniciales han demostrado que los receptores MT1 y MT2 se expresan en el epitelio ciliar humano y en la malla trabecular, lo cual evidencia una modulación directa de la dinámica del humor acuoso69,70. Trabajos adicionales han demostrado que la melatonina puede modificar el transporte de cloro y potasio en el cuerpo ciliar, lo cual indica un efecto dependiente de receptor sobre la formación del humor acuoso71. Los análisis transcriptómicos en células humanas de la malla trabecular también han revelado que la activación de los receptores de melatonina modula la organización del citoesqueleto y la expresión de la matriz extracelular, ambos elementos esenciales para mantener la resistencia al flujo de salida72. Estos hallazgos muestran que los receptores de melatonina participan tanto en las vías de secreción como de drenaje, respaldando su potencial como dianas terapéuticas para nuevas terapias innovadoras de reducción de la PIO69–72.
En este sentido, se considera que, en el ojo, la melatonina juega un papel significativo en la regulación de múltiples funciones retinianas. Influye en las respuestas electrorretinográficas, y la administración de melatonina exógena se ha asociado a una mayor susceptibilidad a la degeneración de fotorreceptores inducida por la luz. Por el contrario, la melatonina podría ejercer efectos citoprotectores sobre las células del epitelio pigmentario de la retina, los fotorreceptores y las células ganglionares retinianas. La evidencia acumulada implica a la melatonina en la fisiopatología de la degeneración macular asociada a la edad, y su uso terapéutico se ha propuesto como una estrategia potencial para la prevención y el manejo del glaucoma. Más allá de la oftalmología, la melatonina se utiliza ampliamente para contrarrestar procesos de envejecimiento, mejorar la calidad del sueño, aliviar el jet lag y tratar trastornos del estado de ánimo. La suplementación nocturna con melatonina exógena también puede conferir beneficios oculares; no obstante, necesitamos más estudios experimentales y clínicos para aclarar su eficacia y seguridad en las enfermedades retinianas44.
El papel de la melatonina en el glaucoma: aspectos terapéuticosEl glaucoma sigue siendo una enfermedad difícil de tratar debido a su naturaleza compleja y a su considerable impacto en la vida de los pacientes. Los estudios de expresión en un modelo murino de glaucoma revelan que la densidad de los receptores de melatonina disminuye con el avance de la enfermedad, lo cual demuestra que un tratamiento melatoninérgico externo podría contrarrestar la pérdida de receptores y el avance del glaucoma73. La melatonina es una opción terapéutica prometedora que puede mejorar simultáneamente la regulación de la PIO, el sueño, el ritmo circadiano y la calidad de vida global74.
Gubin et al. demostraron que la administración oral de melatonina durante 90 días redujo significativamente tanto la PIO media de 24h como sus variaciones circadianas en pacientes con glaucoma75. Este estudio exploró el potencial de la melatonina como tratamiento para el glaucoma, destacando sus funciones en la restauración del ritmo circadiano, la reducción de la PIO y la protección de las CGR. Los autores pretendían demostrar si la melatonina, reconocida por sus efectos cronobióticos y antioxidantes, podría abordar las alteraciones circadianas comunes en los ojos glaucomatosos y producir mejoras funcionales tangibles. La investigación incluyó pruebas fisiológicas, mediciones de PIO y evaluaciones de la función retiniana para determinar sus efectos. De manera interesante, la melatonina logró normalizar los ciclos circadianos, reducir la PIO y mejorar las respuestas de las CGR, lo cual indica un efecto protector dual que va más allá de la simple reducción de la presión (tabla 1).
El papel prometedor de la melatonina también se ve reforzado por diversos análogos de la melatonina, incluidos agomelatina, N-acetiltriptamina, 6-cloromelatonina, 2-yodomelatonina, 2-fenilmelatonina y 5-MCA-NAT, que han demostrado efectos hipotensores. Todos los compuestos evaluados fueron eficaces en conejos New Zealand White, siendo 5-MCA-NAT el que mostró mayor eficacia, con una reducción de la PIO del 42,5%76. El metabolito de melatonina 5-MCA-NAT también redujo significativamente la PIO en un modelo murino de glaucoma de manera dependiente de la concentración, con efectos más pronunciados en animales glaucomatosos frente a controles77. Asimismo, un estudio de evolución temporal confirmó el potencial prometedor de 5-MCA-NAT para reducir la PIO, mostrando que una única dosis podía disminuir la PIO durante hasta 96h78. Otro análogo, la agomelatina, redujo la PIO en un 21% en animales normotensos, mientras que en condiciones hipertensivas la reducción fue significativa, alcanzando el 69%79. Esto confirma el papel de la melatonina y sus análogos como posibles agentes hipotensores en casos de glaucoma hipertensivo (tabla 1).
Aunque aún no existen guías clínicas claras para la dosificación de melatonina en el glaucoma, la literatura disponible destaca la necesidad de más investigaciones para determinar estrategias de dosificación óptimas para uso ocular, ya que la evidencia actual muestra una variabilidad interindividual significativa y un amplio rango de dosis empleadas en diferentes contextos80. La literatura existente sobre los efectos farmacológicos de la melatonina señala que aunque las dosis bajas a moderadas (por ejemplo, 2-10mg diarios) son comunes en estudios en humanos81,82, la dosis ocular ideal aún no se ha establecido de forma concluyente y requiere ensayos clínicos específicos63. Una revisión sistemática83 destaca que los resultados del tratamiento dependen no solo de la dosis, sino también del momento de administración, siendo la vespertina o nocturna la que mejor se ajusta a las fluctuaciones circadianas de la PIO. La optimización de la cronoterapia con melatonina podría mejorar el control nocturno de la PIO y potenciar su potencial terapéutico en el glaucoma. La administración oral nocturna prolongada de melatonina en pacientes con glaucoma mejoró la estabilidad de la PIO durante 24h y redujo su variabilidad, especialmente en individuos con PIO basal elevada de 24h, lo cual pone de relieve una posible ventaja cronobiológica40,75.
Al igual que otros antioxidantes dirigidos a la mitocondria, como la coenzima Q10, para la cual se ha demostrado que una nueva formulación oral de liberación programada mejora significativamente la biodisponibilidad y mantiene niveles plasmáticos elevados a lo largo del tiempo84, la melatonina también podría beneficiarse de estrategias optimizadas de administración. En este contexto, la evaluación de formulaciones que mejoren la penetración del fármaco en los tejidos retinianos diana y permitan una liberación sostenida podría aumentar la exposición ocular y la eficacia terapéutica. Revisiones sistemáticas de formulaciones oculares de melatonina evidencian que los sistemas de liberación nano y micro son prometedores: una formulación nanomicelar que combina melatonina y agomelatina proporcionó una reducción de la PIO más prolongada que las soluciones simples85, mientras que las lentes de contacto liberadoras de melatonina aumentaron los niveles de melatonina en la superficie ocular durante varias horas, demostrando el potencial de los sistemas de liberación sostenida86. Estudios preclínicos recientes muestran que liposomas activados por infrarrojo cercano, que contienen melatonina e hidroxipropil-β-ciclodextrina, permiten una liberación sostenida dirigida a la retina; este abordaje reduce significativamente la PIO y ayuda a preservar las CGR en un modelo de glaucoma87 (tabla 1).
La melatonina suele ser segura cuando se utiliza de forma sistémica88; no obstante, se ha recomendado cautela porque puede interactuar con depresores del sistema nervioso central, anticoagulantes y fármacos metabolizados por enzimas CYP89–92. Además, se ha observado que dosis altas administradas por vía intravítrea causan daño retiniano e interfieren con la transmisión visual en ratones, lo cual indica que la toxicidad depende tanto de la vía de administración como de la dosis93.
Comparados con los fármacos establecidos para el glaucoma, los tratamientos basados en melatonina ofrecen un perfil terapéutico distinto pero complementario. En estudios preclínicos, la administración de melatonina produjo reducciones de la PIO comparables a las de los betabloqueantes tópicos, aunque a través de vías mediadas por receptores completamente diferentes94. Otra investigación encontró que la combinación de melatonina con inhibidores de la anhidrasa carbónica aumentaba el efecto hipotensor más allá del de cualquiera de los fármacos por separado, lo cual muestra una sinergia farmacológica más que una redundancia95. Pescosolido et al. evaluaron el efecto de la agomelatina oral, un agonista de los receptores de melatonina, en pacientes con glaucoma que ya estaban recibiendo tratamiento médico antiglaucomatoso96. La agomelatina se administró como tratamiento adyuvante y la PIO se monitorizó durante el seguimiento. El estudio mostró una reducción adicional significativa de la PIO tras la adición de agomelatina, lo cual indica un efecto aditivo beneficioso más allá de la terapia estándar. Estos hallazgos avalan la implicación de las vías melatoninérgicas en la regulación de la PIO y apuntan a que los agonistas de los receptores de melatonina pueden mejorar el control de la presión cuando se utilizan como tratamiento complementario en el glaucoma. En células epiteliales ciliares de conejo, los análogos de melatonina potencian los efectos hipotensores de timolol y brimonidina, lo cual indica beneficios adicionales cuando se emplean junto con los fármacos estándar para reducir la PIO78 (tabla 1).
Dal Monte et al. evaluaron una formulación tópica de compuestos melatoninérgicos en un modelo de rata con glaucoma hipertensivo y compararon sus efectos con el tratamiento convencional reductor de la PIO97. En este contexto experimental, los colirios melatoninérgicos produjeron una reducción de la PIO más intensa y sostenida que el tratamiento estándar y proporcionaron una neuroprotección significativa a nivel de las CGR. A diferencia de los tratamientos tradicionales, que se dirigen principalmente a la dinámica del humor acuoso, la formulación basada en melatonina ejerció efectos duales hipotensores y neuroprotectores (tabla 1).
A pesar de estos resultados prometedores, un estudio reciente que evaluó el efecto de 5mg de melatonina oral en 64 pacientes con glaucoma avanzado sobre variables del ciclo sueño-vigilia registradas mediante actigrafía durante una sola noche, y sobre la calidad del sueño evaluada mediante cuestionarios específicos, no logró demostrar que la suplementación con melatonina mejore significativamente la calidad del sueño frente al placebo. Según los autores, las mejoras observadas en los cuestionarios de sueño durante las fases de tratamiento demuestran que la percepción del paciente puede desempeñar un papel significativo en los resultados relacionados con el sueño, lo cual subraya la importancia de considerar los efectos placebo en los ensayos clínicos98 (tabla 1).
Eventos adversos e interacciones farmacológicasAunque la melatonina se considera generalmente segura, los posibles efectos adversos en humanos pueden incluir somnolencia diurna, mareo, cefalea y, raramente, alteraciones del estado de ánimo. La seguridad parece depender de la dosis y de la vía de administración, ya que la administración intravítrea en modelos animales ha demostrado una posible toxicidad retiniana a concentraciones elevadas. En poblaciones de pacientes con glaucoma de edad avanzada, se justifica una evaluación cuidadosa de posibles interacciones farmacocinéticas, particularmente con anticoagulantes, antidepresivos, agentes antihipertensivos y fármacos metabolizados a través de las vías del citocromo P450. Los futuros ensayos clínicos deberían incorporar una monitorización sistemática de la seguridad y una notificación estandarizada de los eventos adversos99,100.
Limitaciones de la evidencia disponible y aplicabilidad clínicaA pesar del creciente interés en el papel de la melatonina en el glaucoma, deben reconocerse varias limitaciones de la evidencia actual.
En primer lugar, una proporción sustancial de los datos disponibles proviene de experimentos in vitro y de modelos animales. Aunque estos estudios proporcionan sólidos conocimientos mecanísticos sobre los efectos antioxidantes, antiapoptóticos, estabilizadores mitocondriales, antiinflamatorios y reductores de la PIO de la melatonina, su traducción directa al glaucoma humano sigue siendo incierta.
En segundo lugar, los estudios clínicos están limitados por tamaños de muestra relativamente pequeños, períodos de seguimiento cortos y heterogeneidad en el diseño de los estudios. La variabilidad en las formulaciones de melatonina, los regímenes de dosificación y el momento de la administración dificulta la definición de protocolos terapéuticos óptimos. Se debe mencionar que el momento circadiano parece ser un determinante crítico de los efectos fisiológicos y oculares de la melatonina; no obstante, no todos los estudios estandarizan adecuadamente los horarios de administración.
En tercer lugar, la mayoría de las investigaciones clínicas disponibles evalúan la melatonina como tratamiento adyuvante más que como intervención primaria. Aunque se han reportado reducciones en la PIO media de 24h y en la variabilidad circadiana de la PIO, faltan datos firmes a largo plazo sobre resultados estructurales, progresión del CV o efectos modificadores definitivos de la enfermedad.
Además, las discrepancias entre las mediciones séricas y urinarias de melatonina ponen de relieve la complejidad de la disregulación circadiana en el glaucoma y subrayan la necesidad de biomarcadores estandarizados de la actividad de la melatonina.
Por último, aunque la melatonina se considera generalmente segura, los datos de seguridad a largo plazo en poblaciones de pacientes con glaucoma de edad avanzada, frecuentemente expuestos a polifarmacia, siguen siendo limitados, y las posibles interacciones farmacológicas requieren una consideración cuidadosa.
En líneas generales, aunque la plausibilidad biológica de la melatonina como tratamiento adyuvante en el glaucoma es sólida, la evidencia clínica actual sigue siendo preliminar. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados a gran escala, bien diseñados, con una duración de seguimiento adecuada, protocolos cronobiológicos estandarizados y desenlaces estructurales y funcionales clínicamente relevantes antes de que pueda recomendarse su implementación rutinaria en la práctica clínica.
ConclusionesEn líneas generales, la investigación indica que la melatonina puede ser una opción adyuvante versátil para el tratamiento del glaucoma. Sus propiedades antioxidantes, su capacidad para estabilizar la función mitocondrial y su papel en la reducción de la muerte celular, la inflamación y la PIO proporcionan una sólida base biológica para proteger las CGR y ralentizar la progresión del glaucoma. Además, el papel de la melatonina en el mantenimiento del ritmo circadiano es especialmente relevante, dado que cada vez más evidencias vinculan el glaucoma con alteraciones de los ciclos biológicos, niveles más bajos de melatonina y trastornos del sueño.
No obstante, futuras investigaciones deberían centrarse en determinar la dosificación y el momento óptimos de administración, garantizar la seguridad y adaptar los tratamientos para maximizar los beneficios de la melatonina dentro de un abordaje de atención personalizada del glaucoma, con el fin de aprovechar plenamente su potencial.
AutoríaTodos los autores listados realizaron contribuciones sustanciales a la concepción y diseño del trabajo, así como a la redacción y revisión crítica del manuscrito.
Consentimiento informadoNo aplicable.
FinanciaciónNinguna.
Consideraciones éticasNo aplicable.
Declaración sobre el uso de la IA generativa y de las tecnologías asistidas por la IA en el proceso de redacciónNinguna.
Conflicto de interesesNinguno.
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