Editado por: Mª Dolores Pinazo Durán - Cellular and Molecular Ophthalmo-biology Group. University of Valencia, Valencia, Spain
Última actualización: Agosto 2026
Más datosLa retinopatía diabética (RD) ha sido tradicionalmente considerada una complicación microvascular; sin embargo, cada vez hay más evidencia que respalda su clasificación como una enfermedad neurovascular. La unidad neurovascular (UNV) de la retina, compuesta por neuronas, células gliales y elementos vasculares, es esencial para la homeostasis retiniana y se altera en fases tempranas de la RD. La presente revisión narrativa tiene como objetivo resumir la evidencia clínica actual sobre el papel de la disfunción de la UNV en la RD y evaluar los beneficios clínicos de las estrategias terapéuticas dirigidas a la UNV.
Los datos clínicos indican que la neurodegeneración y la activación glial preceden al daño evidente de la barrera hematorretiniana y a la alteración microvascular observable en la RD. Los tratamientos emergentes orientados a la UNV, incluidos los agentes neuroprotectores tópicos, las terapias antiinflamatorias y determinados fármacos metabólicos sistémicos, han mostrado efectos beneficiosos sobre los resultados funcionales y estructurales de la retina.
El abordaje terapéutico dirigido a la UNV puede representar una estrategia modificadora de la enfermedad, permitiendo una intervención más temprana y potencialmente previniendo la pérdida visual irreversible en la RD. Se requieren más estudios prospectivos y aleatorizados, bien diseñados, para fortalecer el nivel de evidencia y validar este enfoque terapéutico.
Diabetic retinopathy (DR) has traditionally been regarded as a microvascular complication, but increasing evidence supports its classification as a neurovascular disease. The retinal neurovascular unit (NVU), comprising neurons, glial, and vascular, elements, is crucial for retinal homeostasis and is disrupted early in DR. The present narrative review aims to summarize current clinical evidence on the role of NVU dysfunction in DR and to evaluate the clinical benefits of NVU-oriented therapeutic strategies. Clinical data indicate that neurodegeneration and glial activation, precede overt blood-retinal barrier damage and microvascular breakdown observable in DR. Emerging NVU-oriented treatments, including topical neuroprotective agents, anti-inflammatory therapies, and selected systemic metabolic drugs, show beneficial effects on functional and structural retinal outcomes.
Targeting NVU may represent a disease-modifying strategy, enabling earlier intervention and potentially preventing irreversible vision loss in DR. Further well-designed prospective and randomized studies are warranted to strengthen the level of evidence and validate this therapeutic approach.
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La retinopatía diabética (RD) se ha considerado tradicionalmente una complicación microvascular, pero en la actualidad existe un amplio consenso en que constituye una enfermedad neurovascular específica del tejido retiniano, en la que participan neuronas, células gliales, células inmunitarias y vasos sanguíneos estrechamente interdependientes1–3. Este conjunto integrado se denomina unidad neurovascular (UNV) retiniana.
El concepto de UNV, definido inicialmente en el cerebro y aplicado posteriormente a la retina, hace referencia al acoplamiento funcional y a la interdependencia entre las neuronas retinianas —células ganglionares, amacrinas, bipolares y horizontales, y fotorreceptores—, las células gliales —células de Müller, astrocitos y microglía— y las células vasculares —células endoteliales, pericitos y células musculares lisas—1–4. Estas células interactúan en diversas vías fisiológicas, mantienen la integridad de la barrera hematorretiniana interna, regulan el flujo sanguíneo retiniano para adaptarlo a la demanda metabólica local —«acoplamiento neurovascular»— y proporcionan soporte trófico, amortiguación metabólica y vigilancia inmunitaria. Por consiguiente, cualquier alteración de la comunicación dentro de la UNV puede afectar tanto a la microvasculatura como al tejido neural.
Uno de los primeros acontecimientos que preceden a la RD clínicamente detectable es la apoptosis neuronal, que comienza poco después del inicio de la diabetes y conduce a una pérdida celular progresiva que afecta a las fibras nerviosas, las células ganglionares y otras neuronas retinianas5–8. La presencia de neurodegeneración temprana se ha observado mediante evaluaciones funcionales y estructurales. Las pruebas de visión cromática y el electrorretinograma multifocal (ERGmf) mostraron alteraciones en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que presentaban un fondo de ojo y una angiografía fluoresceínica normales. Estos hallazgos respaldan el concepto de que la disfunción retiniana se origina en una alteración neural y glial temprana, y no constituye únicamente una consecuencia secundaria del daño vascular9. Estudios posteriores que describieron alteraciones similares reforzaron aún más el concepto de disfunción neural precoz y el respaldo a la hipótesis de la UNV10–16.
Más recientemente, los resultados del consorcio EUROCONDOR demostraron que el aumento de la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) se relaciona con la neurodisfunción retiniana y predice la progresión de la RD, lo que respalda todavía más la participación neuroglial temprana en la patogenia de la enfermedad17.
Asimismo, el estrés oxidativo y la inflamación desempeñan una función relevante18. El daño oxidativo mediado por radicales se origina mediante un mecanismo doble que comprende una producción excesiva de especies reactivas del oxígeno (ERO) y una alteración del sistema de defensa antioxidante, que conjuntamente perturban la homeostasis redox y provocan daño celular18. La respuesta inflamatoria de la diabetes está mediada en parte por el aumento de la inflamación sistémica derivada de la sobrenutrición, la obesidad y la propia diabetes. Además, la liberación local de mediadores inflamatorios dentro de la retina, junto con la activación temprana de la microglía, contribuye al desarrollo de la RD. En la RD se ha observado un aumento de la expresión de diversos mediadores proinflamatorios, entre ellos prostaglandinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), angiotensina II, interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 8 (IL-8), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), factor nuclear kappa B (NF-κB), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1)18,19.
La presente revisión narrativa analiza la RD desde la perspectiva de la disfunción de la UNV y destaca las alteraciones neurales, gliales y neurovasculares tempranas que cuestionan la concepción tradicional de la enfermedad como un trastorno de origen exclusivamente microvascular. El objetivo de esta revisión es resumir la evidencia clínica actual sobre la función de la UNV en la RD y evaluar los beneficios clínicos de las estrategias terapéuticas basadas en un enfoque orientado a la UNV.
Búsqueda bibliográficaLa literatura relevante se identificó mediante búsquedas en las bases de datos PubMed y Scopus utilizando combinaciones con los operadores AND/OR de los siguientes términos: RD, UNV, diabetes, neurodegeneración, neuroprotección, inflamación, citicolina, somatostatina, brimonidina, fenofibrato, corticoides tópicos y agentes antiinflamatorios tópicos o antiinflamatorios no esteroideos. La búsqueda se actualizó hasta febrero de 2026 y se realizó con el objetivo de sustentar una síntesis narrativa de la literatura disponible sobre el tema.
Alteración de la unidad neurovascular en la retinopatía diabéticaEn la actualidad, la RD se considera una enfermedad neurovascular y no exclusivamente microvascular, caracterizada por una disfunción temprana de la UNV retiniana, constituida por neuronas, células gliales y elementos vasculares20–22. La hiperglucemia crónica desencadena estrés oxidativo, acumulación de productos finales de glicación avanzada, inflamación de bajo grado y desregulación metabólica, procesos que convergen sobre los componentes de la UNV (figs. 1 y 2)23–25. La evidencia procedente de modelos experimentales, tejidos obtenidos post mortem y técnicas de imagen multimodal ha confirmado que la neurodegeneración retiniana y la activación glial aparecen de forma temprana y preceden a las lesiones microvasculares clínicamente visibles26,27.
Cascada patogénica conducente a la retinopatía diabética clínicamente detectable. La hiperglucemia crónica inicia un estrés metabólico caracterizado por un aumento del estrés oxidativo, la acumulación de productos finales de glicación avanzada, la activación de la proteína cinasa C y una inflamación de bajo grado. Estos mecanismos alteran la unidad neurovascular retiniana y provocan disfunción neuronal temprana, gliosis de las células de Müller y activación microglial, junto con deterioro del acoplamiento neurovascular. La pérdida progresiva de pericitos y el daño endotelial causan una alteración de la barrera hematorretiniana y disfunción capilar. Posteriormente, la hipoxia retiniana favorece el aumento de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que finalmente da lugar a los signos clínicos de la RD, incluidas las fases no proliferativa y proliferativa.
Integridad de la unidad neurovascular en condiciones fisiológicas y su alteración. Representación esquemática de la unidad neurovascular retiniana (UNV) en condiciones normales —izquierda— y en situación patológica —derecha—. En una UNV sana, las neuronas, las células gliales de Müller, la microglía, las células endoteliales, los pericitos y la membrana basal vascular —incluida la membrana de Bruch— se encuentran estrechamente coordinados para mantener la función neuronal, la estabilidad vascular y la integridad de la barrera hematorretiniana. Las células de Müller mantienen la homeostasis metabólica e iónica, la microglía permanece en un estado de vigilancia y los pericitos contribuyen al tono capilar y a la salud endotelial.
En cambio, la alteración de la UNV se caracteriza por apoptosis neuronal, engrosamiento y disfunción de las células de Müller, activación microglial y pérdida de pericitos. Estos cambios se acompañan de un aumento de la liberación de citocinas inflamatorias, de las sustancias vasoactivas y de alteraciones estructurales como el engrosamiento de la membrana de Bruch. En conjunto, estas alteraciones deterioran el acoplamiento neurovascular, comprometen la función de barrera y favorecen la neurodegeneración retiniana progresiva y la enfermedad microvascular.
En la retina interna, la microglía perivascular experimenta una expansión numérica y una activación hipertrófica, proceso asociado con un aumento de la expresión de GFAP y una pérdida relativa de astrocitos4. El aumento de la expresión de GFAP se ha confirmado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y neurodisfunción, lo que establece un vínculo traslacional entre los datos experimentales y la evidencia clínica17.
Activación microglial y alteración de la unidad neurovascularUna vez activadas, las células microgliales adoptan un estado proinflamatorio que se caracteriza por la producción de mediadores inflamatorios, entre ellos interleucina (IL)-6, IL-1β, TNF-α y MCP-1. Este entorno neuroinflamatorio favorece la apoptosis neuronal y el deterioro microvascular. Estos procesos se exacerban por la disminución de factores neuroprotectores —como el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF), la somatostatina y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)—, así como por la disfunción de las células de Müller, que amplifica la neurotoxicidad5,6,22,27–29.
En este sentido, la transición de las células microgliales desde un fenotipo homeostático de vigilancia hacia un estado de activación proinflamatorio similar a M1 constituye un acontecimiento central en las alteraciones neurovasculares tempranas. Además de liberar citocinas, la microglía activada ejerce efectos directos sobre la microcirculación retiniana al inducir una constricción capilar anómala mediante la señalización fractalquina-CX3CR1 y la activación del sistema renina-angiotensina, lo que provoca deterioro del acoplamiento neurovascular y desregulación del flujo sanguíneo30–32.
Asimismo, la microglía puede experimentar necroptosis dependiente de la proteína cinasa 3 que interacciona con receptores (RIP3), proceso que propaga aún más la señalización inflamatoria, exacerba el daño neuronal y acelera la disfunción de la UNV33. Se debe mencionar que se ha evaluado experimentalmente la modulación de la actividad microglial mediante el silenciamiento de las vías del inflamasoma o la necroptosis, o mediante la potenciación de mecanismos reguladores endógenos como el miR-124 derivado de la microglía o la retroalimentación mediada por óxido nítrico. Estas estrategias han demostrado atenuar la activación glial, reducir la fuga vascular y, con ello, disminuir la neurodegeneración33–35.
Disfunción mediada por las células de MüllerEl estrés diabético, provocado principalmente por la hiperglucemia crónica y el desequilibrio oxidativo, transforma rápidamente las células gliales de Müller desde un fenotipo homeostático y neuroprotector hacia un estado reactivo o gliótico. Esta transición se caracteriza por un aumento marcado de la expresión de GFAP, acompañado de reorganización del citoesqueleto y remodelado estructural de las prolongaciones de las células de Müller. Esta conversión gliótica constituye una de las primeras respuestas celulares de la retina al entorno diabético y prepara el terreno para la posterior disfunción neurovascular4,17,22,36.
Una de las primeras consecuencias funcionales de la reactividad de las células de Müller es la pérdida de la homeostasis iónica e hídrica normal. En este sentido, el estrés diabético altera la expresión polarizada y la función de los canales de potasio Kir4.1 en los pies terminales de las células de Müller, lo que deteriora el transporte de potasio y agua28,36–39. Esta disfunción compromete el equilibrio osmótico del tejido retiniano y contribuye a la tumefacción intracelular, el edema extracelular y el debilitamiento de la barrera hematorretiniana interna. Como consecuencia, aumenta la permeabilidad vascular, lo que facilita la acumulación de líquido y exacerba el engrosamiento retiniano28,36–39.
Concomitantemente, las células de Müller reactivas experimentan un cambio proinflamatorio y proangiogénico marcado. En condiciones de hiperglucemia, estas células aumentan la expresión de VEGF, TNF-α, ICAM-1 y de vías de señalización relacionadas con la activación de NF-κB28,39–41. Esta reprogramación molecular amplifica la señalización inflamatoria dentro de la retina, favorece la adhesión leucocitaria al endotelio vascular y acelera la alteración de la barrera hematorretiniana. Paralelamente, el aumento de la producción de VEGF por las células de Müller refuerza la señalización angiogénica y vincula directamente la activación glial con los procesos neovasculares patológicos22,36,41.
La diabetes también altera las funciones de soporte neurotrófico y metabólico de las células de Müller. La glía de Müller reactiva presenta una disminución de la expresión de componentes esenciales para el metabolismo del glutamato, entre ellos la glutamina sintetasa (GLUL) y el transportador de aminoácidos excitadores EAAT1 (SLC1A3). Esta deficiencia compromete la eliminación del glutamato del entorno sináptico y predispone a las neuronas retinianas a lesiones excitotóxicas. Además, la disminución de la producción de neurotrofinas reduce aún más la resistencia neuronal y favorece la neurodegeneración progresiva y la pérdida funcional de visión42,43.
Esta transición patológica está estrechamente regulada por moduladores moleculares específicos. La interleucina 33 (IL-33) desempeña una función protectora en el mantenimiento de la homeostasis de las células de Müller, y su pérdida intensifica la inflamación mediada por la glía y acelera el daño neuronal. Por el contrario, el aumento del fragmento derivado del ARN de transferencia tRF-3001a favorece activamente la activación de las células de Müller y refuerza las cascadas de señalización inflamatorias y proangiogénicas. En conjunto, estos reguladores ajustan el equilibrio entre las respuestas adaptativas y maladaptativas de las células de Müller durante el estrés diabético y condicionan de manera crítica la evolución de la degeneración neurovascular retiniana42,44.
¿Por qué es importante clínicamente el concepto de unidad neurovascular?El reconocimiento de la RD como un trastorno de la UNV tiene diversas implicaciones clínicas. En primer lugar, esta perspectiva redefine la disfunción y la pérdida neuronales como factores tempranos y potencialmente irreversibles que contribuyen al deterioro visual, en lugar de considerarlas consecuencias secundarias de una enfermedad microvascular avanzada1,3,21,22,27,45,46. En este sentido, la degeneración neural, la disfunción sináptica y el deterioro de la señalización neurovascular pueden preceder —y favorecer activamente— la inestabilidad vascular posterior y la pérdida de visión20,21,27. La tabla 1 resume los cambios tempranos de la UNV y su repercusión a largo plazo.
Cambios gliales tempranos que relacionan la diabetes con la alteración de la UNV
| Cambio glial temprano | Repercusión sobre la UNV | Efecto a largo plazo |
|---|---|---|
| Gliosis reactiva de las células de Müller, GFAP ↑ | Pérdida de la integridad de la BHR, edema | Daño capilar → edema macular |
| Alteración del transporte de glutamato e iones por las células de Müller | Excitotoxicidad y desregulación del acoplamiento neurovascular | Pérdida neuronal → disfunción visual |
| Polarización M1 / necroptosis de la microglía | Tormenta de citocinas y constricción capilar | Neuroinflamación crónica → vasorregresión |
BHR: barrera hematorretiniana; GFAP: proteína ácida fibrilar glial; UNV: unidad neurovascular.
En segundo lugar, el paradigma de la UNV aporta una base sólida para desarrollar estrategias terapéuticas tempranas que vayan más allá del control glucémico y de los enfoques dirigidos a la vasculatura. En particular, impulsa el desarrollo de tratamientos neuroprotectores, antiinflamatorios y vasoprotectores dirigidos contra la reactividad glial, la neuroinflamación crónica, el estrés oxidativo y la alteración de la integridad de la barrera hematorretiniana durante las fases clínicas de la enfermedad. Estas intervenciones pretenden preservar la función de la UNV antes de que el daño vascular se establezca y, de este modo, prevenir o limitar las manifestaciones clínicas de la RD3,36,47.
En tercer lugar, este marco pone de relieve la importancia de identificar y validar biomarcadores clínicos sensibles capaces de detectar una disfunción temprana de la UNV. Las técnicas avanzadas de imagen retiniana y las evaluaciones funcionales resultan fundamentales para identificar biomarcadores predictivos de dicha disfunción. Este enfoque integra modalidades estructurales y funcionales, como la tomografía de coherencia óptica (OCT), la angiografía por OCT (OCTA), el ERGmf y la óptica adaptativa48–57.
En conjunto, estas técnicas permiten detectar pérdida de células ganglionares y amacrinas, adelgazamiento de la retina interna, alteración de las respuestas electrorretinográficas, disminución de la sensibilidad al contraste y defectos de la visión cromática observados tempranamente en los pacientes con diabetes26,27,47. Asimismo, la disfunción del acoplamiento neurovascular puede detectarse en las fases iniciales de la diabetes mediante una reducción de la vasodilatación inducida por estímulos de parpadeo y un deterioro de la vasoconstricción mediada por oxígeno, que aparecen antes de que la RD sea clínicamente visible26,45,58.
En líneas generales, el marco de la UNV proporciona un modelo fisiopatológico unificador de la RD que vincula el estrés metabólico y bioquímico inducido por la hiperglucemia con un daño coordinado neural, glial y vascular. Al integrar la enfermedad neuronal y vascular en un único modelo conceptual, la RD deja de considerarse una enfermedad puramente microvascular y pasa a entenderse como un trastorno neurovascular complejo, con importantes implicaciones para el diagnóstico temprano, la estratificación del riesgo y el tratamiento modificador de la enfermedad.
La unidad neurovascular como diana terapéuticaAunque los tratamientos dirigidos a la vasculatura predominan en el tratamiento clínico actual de la RD, los datos clínicos acumulados respaldan el concepto de que un tratamiento orientado a la UNV, que combine neuroprotección y vasoprotección, puede modificar el curso de la enfermedad3,36,45. Aunque la evidencia clínica global sigue siendo limitada y heterogénea, diversos programas de ensayos y estudios en seres humanos aportan pruebas de concepto de que las estrategias dirigidas a la UNV pueden influir en los resultados funcionales y estructurales de la RD. La tabla 2 resume distintas estrategias terapéuticas dirigidas a la UNV.
Estrategias terapéuticas dirigidas a la UNV
| Estrategia terapéutica | Agente | Estadio de la RD | Principales dianas de la UNV | Resultados principales |
|---|---|---|---|---|
| Tratamiento antiinflamatorio tópico: corticoides | Dexametasona al 1,5%; difluprednato al 0,05% | RD con EMD | Inflamación; estabilización de la BHR | Reducción del grosor retiniano central en la OCT; mejoría del EMD |
| AINE | Nepafenaco al 0,1%; bromfenaco al 0,09% | EMD con afectación central | Inflamación de la UNV mediada por prostaglandinas | Beneficio funcional y anatómico en el EMD con afectación central |
| Neuroprotección tópica | Somatostatina al 0,1%; tartrato de brimonidina al 0,2% | RD inicial (ETDRS>35) con neurodisfunción | Neurodegeneración | Conservación del tiempo implícito del ERGmf a los 24 meses |
| Neuroprotección tópica dirigida a la UNV | Citicolina al 2%+vitamina B12 (OMK2®) | RDNP leve | Vitamina B12: estrés oxidativo. Citicolina: efectos neuroestimulantes, neuroprotectores y neurorregeneradores | Estabilización de la función visual; conservación del grosor de la CNI y de la densidad vascular |
| Neuroprotección tópica dirigida a la UNV | Citicolina tópica | RDNP | No especificadas | Reducción o desaparición de los exudados duros maculares |
| Neuroprotección sistémica | Citicolina oral, 1.000mg/día | RDNP / RDP | No especificadas | Mejoría de las amplitudes N95 del ERG de patrón; aumento del grosor de la CCG |
| Tratamientos metabólicos sistémicos | Tiazolidinedionas; determinados inhibidores de la DPP-4 | Diabetes mellitus tipo 2 con o sin RD | Estabilidad glucémica; inflamación; función mitocondrial | Reducción de la incidencia y la progresión de la RD |
| Tratamientos metabólicos sistémicos | Agonistas del receptor del GLP-1, como semaglutida | Diabetes mellitus tipo 2 | Modulación rápida de la glucemia | Resultados heterogéneos; aumento del riesgo de RD en SUSTAIN-6 |
| Tratamientos metabólicos sistémicos | Fenofibrato | RDNP | Neuroinflamación; metabolismo lipídico; señalización de la UNV | Reducción marcada del avance de la RD |
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; BHR: barrera hematorretiniana; CCG: capa de células ganglionares; CNI: capa nuclear interna; EMD: edema macular diabético; ERGmf: electrorretinograma multifocal; RD: retinopatía diabética; RDNP: retinopatía diabética no proliferativa; RDP: retinopatía diabética proliferativa; UNV: unidad neurovascular.
Entre las diferentes vías de administración, se ha optado por la vía tópica para reducir la exposición sistémica y garantizar al mismo tiempo la llegada del tratamiento al ojo. Es poco probable que la administración sistémica alcance concentraciones terapéuticas en la retina y puede provocar efectos adversos, mientras que las inyecciones intravítreas son invasivas y no resultan viables en las fases iniciales de la enfermedad. La evidencia emergente indica que los tratamientos administrados por vía tópica en forma de colirio pueden alcanzar la retina en concentraciones farmacológicamente relevantes, lo que convierte a esta vía en una alternativa prometedora y más segura para las estrategias neuroprotectoras59.
Antiinflamatorios tópicosUna revisión sistemática evaluó los tratamientos antiinflamatorios tópicos para el manejo de la RD y el edema macular diabético (EMD)60. En diversos ensayos, los colirios de corticoides, incluidos dexametasona al 1,5% y difluprednato al 0,05%, consiguieron mejorar el EMD y reducir el grosor retiniano central evaluado mediante OCT. Estos efectos son compatibles con la supresión de la señalización inflamatoria local dentro de la UNV y la estabilización de la barrera hematorretiniana.
Asimismo, los antiinflamatorios no esteroideos tópicos, como nepafenaco al 0,1% y bromfenaco a 0,9mg/mL, mostraron beneficios en el EMD con afectación central, aunque su eficacia fue menos uniforme en el edema sin afectación central. Es importante señalar que estos efectos se observaron en ojos con enfermedad microvascular establecida y alteración de la barrera hematorretiniana; hasta la fecha, no existe evidencia clínica que respalde el uso de antiinflamatorios no esteroideos tópicos en las fases más tempranas de la RD, antes de que se haya desarrollado un daño vascular manifiesto.
Neuroprotección tópicaDiversos estudios han investigado agentes neuroprotectores tópicos destinados a preservar la función neuronal y glial de la retina59,61,62. Los factores neurotróficos se han evaluado en la RD inicial mediante ensayos clínicos aleatorizados en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y RD no proliferativa (RDNP) leve, según un nivel de gravedad >35 en la escala del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a placebo, somatostatina al 0,1% o tartrato de brimonidina al 0,2%.
En la evaluación basal, se detectó neurodisfunción retiniana, definida según las alteraciones del ERGmf, en el 34,7% de la población total del estudio. En los pacientes con neurodisfunción, la somatostatina o la brimonidina tópicas consiguieron una conservación relativa del tiempo implícito a los 24 meses en comparación con los controles, según la evaluación mediante ERGmf59.
En este sentido, el consorcio EUROCONDOR también investigó el efecto de estos agentes tópicos sobre la microvasculatura y demostró una relación directa in vivo entre el calibre microvascular y la neurodegeneración retiniana62,63. Cabe destacar que los efectos terapéuticos de estos agentes neuroprotectores se limitaron a los ojos con RD preexistente, en los que se detectó una respuesta vasodilatadora significativa en los grupos tratados, mientras que no se observó un efecto comparable en los controles62. Estos hallazgos concuerdan con la evidencia previa del estudio EUROCONDOR, que demostró un efecto significativo de los agentes neuroprotectores en ojos que ya presentaban neurodisfunción retiniana59.
La citicolina es un compuesto neuroprotector cada vez más estudiado como parte del tratamiento dirigido a la UNV en la RD inicial. La evidencia comprende modelos experimentales y pequeños ensayos en seres humanos, centrados en la conservación de las neuronas, la glía y la microvasculatura retinianas. En ratones diabéticos, la citicolina liposomal tópica evitó la activación glial y la apoptosis neuronal, principalmente mediante la conservación de la sinaptofisina y la reducción de la inflamación mediada por NF-κB y TNF-α, lo cual indica una protección de los componentes neuronales y gliales de la UNV64.
La citicolina tópica combinada con vitamina B12 —OMK2®, que contiene citicolina al 2%, ácido hialurónico al 0,2% y cianocobalamina al 0,05%; Omikron Italia srl, Roma, Italia— se ha establecido como una de las terapias neuroprotectoras dirigidas a la UNV. Esta formulación tópica se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado de 3 años realizado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y RDNP leve. En este contexto, el colirio OMK2 estabilizó la función de la retina interna evaluada mediante perimetría de tecnología de duplicación de frecuencia, conservó el grosor de la capa nuclear interna y mantuvo la densidad vascular foveal, en contraste con el deterioro funcional y estructural progresivo observado en el grupo placebo65.
En particular, el grupo placebo presentó una disminución significativa de la capa plexiforme externa en la OCT, mientras que la OCTA mostró una reducción de la densidad vascular tanto en el plexo capilar superficial como en el profundo. Estos hallazgos indican un efecto protector de la citicolina tópica combinada con vitamina B12 tanto sobre la degeneración neurorretiniana como sobre la microvasculatura retiniana. Asimismo, un estudio aleatorizado de 36 meses demostró que los ojos tratados presentaron una mejoría de las amplitudes de respuesta macular del ERGmf, mientras que los ojos tratados con placebo mostraron un deterioro progresivo66.
Los autores propusieron un efecto sinérgico entre la vitamina B12 y la citicolina. La vitamina B12 puede ejercer sus efectos protectores mediante la reducción del estrés oxidativo, la disminución de la sobreexpresión de VEGF y la atenuación de la muerte celular mediada por el estrés del retículo endoplásmico. Por su parte, la citicolina presenta acciones pleiotrópicas, incluidos efectos neuroestimulantes, neuroprotectores y neurorregeneradores, además de favorecer la biosíntesis de fosfolípidos, promover la eliminación de ERO y preservar la función mitocondrial66–68.
Recientemente, series de casos de práctica clínica habitual en los pacientes con RDNP han indicado además un posible beneficio vascular, con reducción o desaparición de exudados duros maculares en una parte de los pacientes tratados, aunque estas observaciones no fueron controladas y están limitadas por el pequeño tamaño muestral69.
Otros estudios a corto plazo sobre citicolina oral refuerzan la señal neuroprotectora. Un ensayo de 4 semanas con citicolina oral a una dosis de 1.000mg/día en los pacientes con RDNP mejoró las amplitudes N95 de la electrorretinografía de patrón70, lo que refleja una mejor función de las células ganglionares. Otro pequeño estudio no controlado describió un aumento del grosor de la capa de células ganglionares maculares en los pacientes con RD proliferativa después de únicamente 2 semanas de tratamiento con citicolina oral71. Sin embargo, debido al tamaño muestral limitado, el seguimiento breve y la ausencia de un grupo de control, estos hallazgos deben interpretarse con cautela y considerarse preliminares.
En líneas generales, estos hallazgos clínicos concuerdan con la hipótesis de que la citicolina evita la pérdida sináptica y conserva tanto la función macular como la de las células ganglionares en la RD, lo que respalda su función como agente dirigido a la UNV con efectos combinados neuroprotectores y vasculotrópicos3,68,72.
Tratamientos metabólicos sistémicos con efectos relevantes sobre la unidad neurovascularUn metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron tratamientos antidiabéticos no insulínicos observó que las tiazolidinedionas y determinados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) pueden reducir el riesgo de RD y ayudar a prevenir su progresión, posiblemente mediante la atenuación de las fluctuaciones glucémicas rápidas. Por el contrario, los agonistas del receptor del GLP-1 mostraron efectos heterogéneos o incluso adversos73.
En particular, en el ensayo SUSTAIN-6, la semaglutida se asoció a un mayor riesgo de RD, efecto atribuido a una mejoría rápida y pronunciada del control glucémico74. Aunque SUSTAIN-6 notificó un aumento del riesgo de complicaciones de la RD con semaglutida, este hallazgo no se ha reproducido de manera uniforme en los ensayos con otros agonistas del receptor del GLP-1. En el estudio LEADER, los acontecimientos de retinopatía fueron numéricamente más frecuentes con liraglutida, pero no difirieron significativamente respecto al placebo75, mientras que los estudios FLOW76 y AMPLITUDE-O77 demostraron principalmente beneficios renales y cardiovasculares, y no se diseñaron para establecer un efecto protector directo sobre la RD. Por consiguiente, la relación entre los agonistas del receptor del GLP-1 y la RD sigue siendo compleja y puede depender de distintos factores, incluido el agente específico utilizado.
Aunque estos estudios no se diseñaron para evaluar directamente los mecanismos de la UNV, sus hallazgos indican que los agentes sistémicos que modulan la inflamación, el metabolismo lipídico y la función mitocondrial pueden influir indirectamente en la UNV. En un modelo murino de RD, la administración del inhibidor de la DPP-4 sitagliptina ejerció un efecto protector frente al adelgazamiento retiniano, las alteraciones microvasculares, el aumento de los mediadores inflamatorios y la activación glial asociados con el desarrollo de la enfermedad78.
El fenofibrato —agonista del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas con potentes efectos neuroprotectores y antiinflamatorios en modelos experimentales de RD79— produjo una reducción sin precedentes del avance de la enfermedad en 2 grandes ensayos clínicos, FIELD y ACCORD-Eye80. Es importante señalar que los efectos protectores del fenofibrato se interpretan ampliamente como mediados, al menos en parte, por mecanismos neurovasculares y no exclusivamente por vías vasculares.
Lagunas actuales y dificultades para la traslación clínicaLa mayoría de las estrategias terapéuticas dirigidas a la UNV continúan limitadas principalmente al desarrollo preclínico o a ensayos clínicos en fases iniciales, y persisten varias incertidumbres fundamentales que limitan su incorporación a la práctica clínica habitual8,59,63,81. Los perfiles de seguridad a largo plazo no están suficientemente definidos, en particular para intervenciones administradas durante periodos prolongados. Además, no se han establecido pautas posológicas óptimas, lo que plantea dudas sobre el riesgo de una exposición subterapéutica frente a una toxicidad fuera de la diana.
La elección de la vía de administración complica aún más la aplicación clínica. Los enfoques tópicos son preferibles por su seguridad y comodidad, pero en la actualidad se enfrentan a importantes limitaciones relacionadas con la biodisponibilidad del fármaco y la llegada eficaz a las capas retinianas8,59.
Otra dificultad es la heterogeneidad de los pacientes. No todas las personas con diabetes presentan una neurodegeneración retiniana prominente o temprana, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad59,82. Esta variabilidad pone de relieve la importancia de perfeccionar el fenotipado clínico para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de estrategias neuroprotectoras dirigidas a la UNV. Sin dicha estratificación, los efectos terapéuticos pueden diluirse en los ensayos clínicos, lo que contribuye a resultados equívocos y ralentiza los avances. Por consiguiente, se hace cada vez más hincapié en enfoques de precisión que integren características estructurales, funcionales y moleculares de la disfunción retiniana para orientar la selección de los pacientes y el diseño de los ensayos.
El desarrollo y la validación de biomarcadores sensibles para cuantificar el deterioro de la UNV continúan constituyendo una necesidad importante no satisfecha. Las modalidades avanzadas de imagen, como la OCT, proporcionan correlatos estructurales de las alteraciones neuronales y gliales, mientras que las evaluaciones funcionales, incluido el ERGmf, pueden detectar alteraciones sutiles que preceden a la enfermedad vascular manifiesta54,57,66.
Los biomarcadores de disfunción de la UNV también pueden constituir predictores importantes de la respuesta al tratamiento. Por tanto, resulta esencial identificar biomarcadores simplificados y robustos con una alta repetibilidad y reproducibilidad para facilitar su integración en la práctica clínica. Idealmente, estos biomarcadores deberían ser sensibles a los cambios patológicos tempranos, medibles de forma fiable en diferentes dispositivos y centros y capaces de monitorizar la eficacia terapéutica a lo largo del tiempo47,49,56.
ConclusionesEn esta revisión integramos evidencia experimental y clínica que demuestra que la hiperglucemia crónica altera la señalización coordinada dentro de la UNV e inicia una cascada de neurodegeneración temprana, reactividad glial, deterioro del acoplamiento neurovascular y disfunción de la barrera hematorretiniana. Estas alteraciones aparecen durante las fases subclínicas de la enfermedad, mucho antes de que se desarrollen lesiones microvasculares clínicamente visibles, lo que pone de relieve la importancia de disponer de biomarcadores funcionales y de imagen capaces de detectar el deterioro temprano de la UNV.
Al centrarse en mecanismos con una clara relevancia traslacional, esta revisión destaca que la disfunción temprana de la UNV ofrece una ventana crítica para la intervención. Las estrategias terapéuticas destinadas a preservar la viabilidad neuronal, modular la activación glial, reducir la neuroinflamación y el estrés oxidativo y mantener la señalización neurovascular pueden ofrecer un potencial modificador de la enfermedad más allá de los enfoques convencionales dirigidos a la vasculatura.
En líneas generales, la evidencia respalda un cambio de paradigma en la RD, desde una complicación predominantemente microvascular hacia un trastorno neurovascular complejo. Por consiguiente, la preservación de la integridad de la UNV representa una estrategia prometedora para el diagnóstico más temprano, la mejora de la estratificación del riesgo y la prevención de la pérdida visual irreversible, con importantes implicaciones para futuras investigaciones y para el diseño de ensayos clínicos. Los futuros estudios clínicos serán fundamentales para determinar si los tratamientos dirigidos a preservar la integridad de la UNV pueden modificar la evolución natural de la RD, retrasar su avance y prevenir complicaciones irreversibles que amenacen la visión.
FinanciaciónNinguna.
Contribución de los autoresSF: conceptualización; metodología y redacción del borrador original.
CC: metodología; recursos; revisión y edición del manuscrito y lectura crítica.
GS: conceptualización; supervisión; revisión y edición del manuscrito.
Consentimiento informadoNo aplicable. Este artículo no incluye estudios con participantes humanos ni datos personales identificables obtenidos por los autores.
Consideraciones éticasEste manuscrito es una revisión narrativa basada exclusivamente en literatura publicada previamente. Los autores no realizaron nuevos estudios con participantes humanos ni animales. Por consiguiente, no fue necesaria la aprobación de un comité de revisión institucional ni de un comité de ética.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificialNinguna.
Conflicto de interesesSerena Fragiotta declara haber recibido honorarios personales de Bayer. Los demás autores no tienen conflictos de intereses económicos ni no económicos que declarar.
